Zapobieganie owrzodzeniom spowodowanym przez niesteroidowe leki przeciwzapalne

ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­ny­mi. Po­nad­to sto­so­wa­nie kok­sy­bów gro­zi po­wi­kła­nia­mi ser­co­wo­-na­czy­nio­wy­mi. Do czyn­ni­ków ry­zy­ka owrzo­dze­nia prze­wo­du po­kar­mo­we­go spo­wo­do­wa­ne­go przez NLPZ na­le­żą: wcze­śniej­sza cho­ro­ba wrzo­do­wa lub krwa­wie­nie z prze­wo­du po­kar­mo­we­go, jed­no­cze­sne sto­so­wa­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów lub le­ków prze­ciw­za­krze­po­wych, sto­so­wa­nie NLPZ w du­żych daw­kach lub kom­bi­na­cji róż­nych NLPZ, w tym tak­że kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go w ma­łych daw­kach, po­de­szły wiek i nie­któ­re cho­ro­by prze­wle­kłe. Je­śli za­cho­dzi ko­niecz­ność sto­so­wa­nia NLPZ u cho­rych z grup zwięk­szo­ne­go ry­zy­ka po­wi­kłań ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­nych, za­le­ca się wy­bór bez­piecz­niej­szych le­ków tej gru­py jed­no­cze­śnie z le­ka­mi zmniej­sza­ją­cy­mi ry­zy­ko owrzo­dze­nia. Le­cze­nie kok­sy­ba­mi zna­czą­co czę­ściej po­wo­du­je po­wi­kła­nia ser­co­wo­-na­czy­nio­we w po­rów­na­niu z pla­ce­bo lub na­prok­se­nem. Być mo­że tra­dy­cyj­ne NLPZ rów­nież ma­ją ta­kie nie­ko­rzyst­ne dzia­ła­nie, a po­za tym ce­cha ta mo­że być zwią­za­na z le­kiem i za­le­żeć od daw­ki. Za wrzo­do­twór­cze dzia­ła­nie NLPZ od­po­wia­da głów­nie nie­do­bór pro­sta­glan­dyn, a do­star­cze­nie eg­zo­gen­nych pro­sta­glan­dyn, czy­li za­sto­so­wa­nie mi­zo­pro­sto­lu, zmniej­sza wpływ NLPZ na prze­wód po­kar­mo­wy. Z po­wo­du czę­stych dzia­łań nie­po­żą­da­nych mi­zo­pro­stol jest jed­nak rzad­ko sto­so­wa­ny. An­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów hi­sta­mi­no­wych H₂ w ty­po­wych daw­kach to le­ki nie­sku­tecz­ne w za­po­bie­ga­niu owrzo­dze­nia z po­wo­du sto­so­wa­nia NLPZ. W jed­nym ba­da­niu wy­ka­za­no, że an­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów H₂ w po­dwój­nej daw­ce mo­gą być le­ka­mi sku­tecz­ny­mi, ale nie prze­pro­wa­dzo­no ba­dań kon­tro­lo­wa­nych po­rów­nu­ją­cych ta­ki spo­sób pro­fi­lak­ty­ki prze­ciw­wrzo­do­wej ze sto­so­wa­niem mi­zo­pro­sto­lu lub in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej. Naj­lep­szym spo­so­bem za­po­bie­ga­nia owrzo­dze­niu i dys­pep­sji z po­wo­du sto­so­wa­nia NLPZ jest sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej w jed­nej daw­ce na do­bę; ta­kie po­stę­po­wa­nie za­po­bie­ga ta­chy­fi­lak­sji. Przy wy­bo­rze NLPZ i kok­sy­bów na­le­ży pa­mię­tać o łącz­nym osza­co­wa­niu kar­dio­lo­gicz­ne­go i ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­ne­go ry­zy­ka u każ­de­go cho­re­go. U osób z czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka cho­rób obu wy­mie­nio­nych ukła­dów z jed­nej stro­ny trze­ba uwzględ­nić ko­rzyst­niej­sze dzia­ła­nie kok­sy­bów niż tra­dy­cyj­nych NLPZ w od­nie­sie­niu do prze­wo­du po­kar­mo­we­go, a z dru­giej – bez­pie­czeń­stwo sto­so­wa­nia na­prok­se­nu w po­rów­na­niu z in­ny­mi NLPZ lub kok­sy­ba­mi w od­nie­sie­niu do ukła­du krą­że­nia. Wy­bie­ra­jąc te­ra­pię, trze­ba też uwzględ­nić jej kosz­ty, co w pew­nych sy­tu­acjach mo­że wpły­nąć na osta­tecz­ną de­cy­zję do­ty­czą­cą spo­so­bu le­cze­nia. Sto­so­wa­nie NLPZ i kok­sy­bów jest uza­sad­nio­ne eko­no­micz­nie u osób z grup ry­zy­ka. U osób naj­bar­dziej za­gro­żo­nych po­wi­kła­nia­mi ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go, u któ­rych nie ma zna­czą­cych ob­cią­żeń kar­dio­lo­gicz­nych, na­le­ży za­sto­so­wać kok­syb w ma­łej daw­ce z in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej. Na­to­miast u tych ze zna­czą­cym ry­zy­kiem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym, gdy le­cze­nie bez le­ków blo­ku­ją­cych COX jest nie­sku­tecz­ne, za­le­ca się sto­so­wa­nie na­prok­se­nu z inhibitorem pompy protonowej.

Wpro­wa­dze­nie

Przed wpro­wa­dze­niem do lecz­nic­twa w 1998 r. wy­biór­czych in­hi­bi­to­rów cy­klo­ok­sy­ge­na­zy­-2 (COX­-2), czy­li kok­sy­bów, ok. 13 mln Ame­ry­ka­nów z po­wo­du ostre­go lub prze­wle­kłe­go bó­lu sto­so­wa­ło tra­dy­cyj­ne nie­ste­ro­ido­we le­ki prze­ciw­za­pal­ne (NLPZ) o nie­wy­biór­czym dzia­ła­niu. To sku­tecz­na gru­pa le­ków prze­ciw­za­pal­nych i prze­ciw­bó­lo­wych, ale z ich sto­so­wa­niem wią­że się ry­zy­ko po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go, od dys­pep­sji po za­gra­ża­ją­ce ży­ciu po­wi­kła­nia owrzo­dzeń. Kok­sy­by mia­ły być rów­nie sku­tecz­ne w zwal­cza­niu bó­lu jak tra­dy­cyj­ne NLPZ, ale po­zba­wio­ne szko­dli­we­go wpły­wu na prze­wód po­kar­mo­wy. Wkrót­ce po do­pusz­cze­niu do ob­ro­tu kok­sy­bów co trze­cia re­cep­ta na le­ki prze­ciw­bó­lo­we w Sta­nach Zjed­no­czo­nych wy­sta­wia­na by­ła na le­ki tej gru­py, a kosz­ty zwią­za­ne z ich sto­so­wa­niem sta­no­wi­ły 60% cał­ko­wi­tych wy­dat­ków na anal­ge­ty­ki, któ­re wy­no­si­ły 5 mld dol. ¹ Nie­ste­ty nie do­ce­nio­no fi­zjo­lo­gicz­nej ro­li, ja­ką COX­-2 od­gry­wa w na­czy­niach krwio­no­śnych, jed­nak szyb­ko wy­ka­za­no, że wy­biór­cze blo­ko­wa­nie COX­-2 mo­że pro­wa­dzić do po­waż­nych po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych.

Po wy­co­fa­niu z ryn­ku ro­fe­kok­sy­bu i wal­de­kok­sy­bu w związ­ku z oba­wa­mi zwią­za­ny­mi z pro­za­krze­po­wym dzia­ła­niem wszyst­kich NLPZ i kok­sy­bów dą­żo­no do opra­co­wa­nia me­tod zmniej­sza­ją­cych ry­zy­ko zwią­za­ne ze sto­so­wa­niem le­ków prze­ciw­za­pal­nych z tych grup. Po­wi­kła­nia roz­wi­ja­ją­ce się z po­wo­du sto­so­wa­nia NLPZ i kok­sy­bów są przy­czy­ną znacz­nej cho­ro­bo­wo­ści i umie­ral­no­ści, a tak­że ge­ne­ru­ją zna­czą­ce wy­dat­ki. Oce­nia się, że kosz­ty in­ter­wen­cji pro­fi­lak­tycz­nych i le­cze­nia po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go w prze­bie­gu sto­so­wa­nia NLPZ sta­no­wią ok. 1/3 cał­ko­wi­tych wy­dat­ków na le­cze­nie za­pa­le­nia sta­wów. Są to kosz­ty bez­po­śred­nie i z ca­łą pew­no­ścią nie uwzględ­nia­ją wszyst­kich wy­dat­ków. Trze­ba bo­wiem uwzględ­nić jesz­cze kosz­ty po­śred­nie, któ­re wią­żą się z utra­tą zdol­no­ści do pra­cy i przed­wcze­sny­mi zgo­na­mi osób le­czo­nych NLPZ lub kok­sy­ba­mi.

Ob­ja­wo­we owrzo­dze­nia prze­wo­du po­kar­mo­we­go wy­stę­pu­ją tyl­ko u 1-4% prze­wle­kle le­czo­nych NLPZ, a za­gro­że­nie po­wi­kła­nia­mi jest zróż­ni­co­wa­ne, dla­te­go in­dy­wi­du­al­na oce­na ry­zy­ka od­gry­wa za­sad­ni­czą ro­lę. Wy­stę­po­wa­nie do­le­gli­wo­ści ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go nie jest wskaź­ni­kiem stop­nia za­gro­że­nia owrzo­dze­nia­mi z po­wo­du sto­so­wa­nia NLPZ. Przy­naj­mniej po­ło­wa osób przyj­mo­wa­nych do szpi­ta­la z po­wo­du po­wi­kłań wy­wo­ła­nych sto­so­wa­niem NLPZ ni­gdy wcze­śniej nie mia­ła ob­ja­wów dys­pep­tycz­nych, co mo­że być wy­ni­kiem prze­ciw­bó­lo­we­go dzia­ła­nia tych le­ków. Do­tych­czas nie opra­co­wa­no opty­mal­nej stra­te­gii, któ­ra po­zwa­la­ła­by na uzy­ska­nie do­brej sku­tecz­no­ści prze­ciw­za­pal­nej i prze­ciw­bó­lo­wej, a jed­no­cze­śnie na unik­nię­cie nie­ko­rzyst­nych zda­rzeń. ²

Ry­zy­ko po­wi­kłań z po­wo­du sto­so­wa­nia NLPZ za­le­ży od róż­nych czyn­ni­ków, m.in. od ro­dza­ju przyj­mo­wa­ne­go le­ku, wiel­ko­ści daw­ki, od sto­so­wa­nych jed­no­cze­śnie te­ra­pii i od łą­cze­nia róż­nych le­ków z tej gru­py. ³ Przy­kła­do­wo sto­so­wa­nie dłu­go­dzia­ła­ją­cych NLPZ pod­le­ga­ją­cych zna­czą­ce­mu krą­że­niu je­li­to­wo­-wą­tro­bo­we­mu, ta­kich jak in­do­me­ta­cy­na, wią­że się z więk­szym za­gro­że­niem owrzo­dze­nia­mi prze­wo­du po­kar­mo­we­go w po­rów­na­niu z krót­ko­dzia­ła­ją­cy­mi NLPZ, np. ibu­pro­fe­nem. Mo­że to wy­ni­kać z mniej­szej eks­po­zy­cji na lek. Po­dob­nie moż­na tłu­ma­czyć bez­pie­czeń­stwo sto­so­wa­nia względ­nie wy­biór­czych (pre­fe­ren­cyj­nych) in­hi­bi­to­rów COX­-2, ta­kich jak me­lok­sy­kam, któ­re u nie­któ­rych cho­rych, zwłasz­cza sto­so­wa­ne w ma­łych daw­kach, po­wo­du­ją mniej po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go. Ta­kie dzia­ła­nie ma­ją też na­bu­me­ton, eto­do­lak i di­klo­fe­nak. W przy­pad­ku tra­dy­cyj­nych NLPZ ich pro­fil bez­pie­czeń­stwa ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­ne­go za­le­ży od in­dy­wi­du­al­nych róż­nic far­ma­ko­dy­na­mi­ki i wielkości stoso­wa­nej daw­ki. ⁴

Le­ki prze­ciw­za­krze­po­we i gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy na­si­la­ją szko­dli­we dzia­ła­nie NLPZ na prze­wód po­kar­mo­wy. Ostat­nio stwier­dzo­no tak­że, że se­lek­tyw­ne in­hi­bi­to­ry wy­chwy­tu zwrot­ne­go se­ro­to­ni­ny na­si­la­ją ry­zy­ko krwa­wień zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem NLPZ. ⁵ Do uszko­dzeń prze­wo­du po­kar­mo­we­go przez NLPZ uspo­sa­bia star­szy wiek i cho­ro­ba wrzo­do­wa w wy­wia­dach. Dys­pep­sja, zwłasz­cza je­śli utrzy­mu­je się mi­mo sto­so­wa­nia le­ków ha­mu­ją­cych wy­dzie­la­nie kwa­su sol­ne­go w żo­łąd­ku, mo­że wska­zy­wać na owrzo­dze­nie prze­wo­du po­kar­mo­we­go. Na przy­kład ry­zy­ko względ­ne (RR – re­la­ti­ve risk) wy­stą­pie­nia kli­nicz­nie istot­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych wzra­sta do 4,4, je­śli NLPZ są sto­so­wa­ne łącz­nie z pred­ni­zo­nem w daw­ce >10 mg /24h lub in­ny­mi gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi w rów­no­waż­nych daw­kach, a przy po­łą­cze­niu z le­ka­mi prze­ciw­za­krze­po­wy­mi wy­no­si 12,7. ^{6, 7} Ry­zy­ko te­ra­pii znacz­nie zwięk­sza się rów­nież wte­dy, gdy NLPZ są sto­so­wa­ne u osób w wie­ku >75 lat (RR=10,6) lub u osób z cho­ro­bą wrzo­do­wą w wy­wia­dach (RR=12,5-15,4).

Czę­sto nie­roz­po­zna­ną przy­czy­ną po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go jest jed­no­cze­sne sto­so­wa­nie róż­nych NLPZ, po­nie­waż pre­pa­ra­ty za­wie­ra­ją­ce nie­któ­re le­ki z tej gru­py do­stęp­ne są bez re­cep­ty. Na przy­kład jed­no­cze­sne za­sto­so­wa­nie kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go w ma­łej daw­ce z ja­kim­kol­wiek NLPZ lub kok­sy­bem zwięk­sza ry­zy­ko wy­stą­pie­nia dzia­łań nie­po­żą­da­nych ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go. Na­le­ży mieć na uwa­dze tę czę­sto sto­so­wa­ną kom­bi­na­cję, zwa­żyw­szy na li­stę wska­zań do uży­cia kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go oraz licz­ne przy­pad­ki za­sto­so­wa­nia te­go le­ku bez kon­sul­ta­cji z le­ka­rzem.

U pod­ło­ża pa­to­ge­ne­zy owrzo­dzeń prze­wo­du po­kar­mo­we­go zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem NLPZ le­ży nie­do­bór pro­sta­glan­dyn po­trzeb­nych dla za­cho­wa­nia nor­mal­nej struk­tu­ry na­błon­ka prze­wo­du po­kar­mo­we­go. Więk­szość tych pro­sta­glan­dyn po­wsta­je w gór­nym od­cin­ku prze­wo­du po­kar­mo­we­go z udzia­łem COX­-1. We­dług kon­cep­cji zna­nej pod na­zwą „hi­po­te­za COX­-2” le­ki, któ­re nie wpły­wa­ją na COX­-1, nie po­win­ny mieć dzia­ła­nia wrzo­do­twór­cze­go. Kon­cep­cję tę pod­wa­żo­no jed­nak po prze­pro­wa­dze­niu ba­dań na zwie­rzę­tach, w któ­rych wy­ka­za­no, że aby wy­wo­łać owrzo­dze­nie żo­łąd­ka, ko­niecz­ne jest za­blo­ko­wa­nie COX­-1 i COX­-2. Za­tem do­bry pro­fil bez­pie­czeń­stwa ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­ne­go kok­sy­bów na­le­ży tłu­ma­czyć ra­czej bra­kiem jed­no­cze­snej po­dwój­nej blo­ka­dy obu ty­pów COX, a nie oszczę­dza­niem COX­-1. ⁸ Zgod­nie z tym wy­tłu­ma­cze­niem ro­li po­dwój­nej blo­ka­dy oczy­wi­ste sta­je się, dla­cze­go po­łą­cze­nie kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go w ma­łych daw­kach, któ­ry jest przede wszyst­kim in­hi­bi­to­rem COX­-1, i kok­sy­bu za­gra­ża owrzo­dze­nia­mi. Wy­ni­ki du­żych ba­dań nad kok­sy­ba­mi po­twier­dza­ją te przy­pusz­cze­nia.

Le­cze­nie

Die­ta i in­ne zmia­ny sty­lu ży­cia

Po­wszech­nie za­le­ca się sto­so­wa­nie NLPZ pod­czas po­sił­ków, aby zmniej­szyć na­si­le­nie ob­ja­wów dys­pep­tycz­nych. Ta­kie po­stę­po­wa­nie nie zmniej­sza jed­nak ry­zy­ka owrzo­dzeń prze­wo­du po­kar­mo­we­go zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem NLPZ. Nie wia­do­mo, czy umiar­ko­wa­ne pi­cie al­ko­ho­lu i pa­le­nie pa­pie­ro­sów istot­nie wpły­wa na ry­zy­ko po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go pod­czas le­cze­nia NLPZ.

Le­cze­nie far­ma­ko­lo­gicz­ne

Ce­lem le­cze­nia far­ma­ko­lo­gicz­ne­go jest uzy­ska­nie do­bre­go efek­tu prze­ciw­za­pal­ne­go i prze­ciw­bó­lo­we­go oraz jed­no­cze­sne zmniej­sze­nie ry­zy­ka po­wi­kłań, ja­kie wią­żą się ze sto­so­wa­niem NLPZ. Nie ma da­nych wska­zu­ją­cych, że wspo­ma­ga­ją­ca pro­fi­lak­ty­ka prze­ciw­wrzo­do­wa zmniej­sza sku­tecz­ność NLPZ. Mi­mo po­wszech­ne­go za­sto­so­wa­nia NLPZ i do­stęp­no­ści le­ków zmniej­sza­ją­cych ry­zy­ko po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go zwią­za­ne ze sto­so­wa­niem NLPZ, nie opra­co­wa­no wska­zó­wek do­ty­czą­cych po­stę­po­wa­nia z wy­bo­ru, dzię­ki któ­re­mu moż­na by zmniej­szyć za­gro­że­nie roz­wo­jem owrzo­dzeń.

Hi­po­te­zę o ko­rzyst­nym pro­fi­lu dzia­ła­nia wy­biór­czych in­hi­bi­to­rów COX­-2 na prze­wód po­kar­mo­wy pod­da­no na po­cząt­ku oce­nie w dwóch du­żych ba­da­niach kli­nicz­nych – CLASS (Ce­le­co­xib Long­-Term Ar­th­ri­tis Sa­fe­ty Stu­dy) i VI­GOR (VIOXX Ga­stro­in­te­sti­nal Out­co­mes Re­se­arch Stu­dy). Wy­ka­za­no w nich istot­ne sta­ty­stycz­nie zmniej­sze­nie ry­zy­ka ob­ja­wo­wych po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go pod­czas sto­so­wa­nia kok­sy­bów w po­rów­na­niu z tra­dy­cyj­ny­mi NLPZ. ^{9, 10} W ba­da­niu ob­ser­wa­cyj­nym pro­wa­dzo­nym w Ka­na­dzie wy­ka­za­no, że po wpro­wa­dze­niu do lecz­nic­twa wy­biór­czych in­hi­bi­to­rów COX­-2 cał­ko­wi­te za­sto­so­wa­nie NLPZ, czy­li za­rów­no le­ków tra­dy­cyj­nych, jak i kok­sy­bów, u osób w wie­ku ≥66 lat zwięk­szy­ło się z 14% do 19,8%. W tej gru­pie wie­ko­wej wzro­sła rów­nież licz­ba ho­spi­ta­li­za­cji z po­wo­du krwa­wie­nia z gór­ne­go od­cin­ka prze­wo­du po­kar­mo­we­go z 15,4 do 17 osób/10 tys., co ozna­cza, że licz­ba no­wych przy­pad­ków krwa­wień z gór­ne­go od­cin­ka prze­wo­du po­kar­mo­we­go zwięk­szy­ła się o 650/rok. ¹¹ Wska­zu­je to na „względ­ną” ko­rzyść ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­ną z wpro­wa­dze­nia kok­sy­bów; zwięk­sze­nie czę­sto­ści po­wi­kłań zwią­za­nych ze znacz­nie częst­szym sto­so­wa­niem NLPZ­-ów prze­wa­ża nad „względ­ną” ko­rzy­ścią – zmniej­sze­niem krwa­wień dzię­ki sto­so­wa­niu kok­sy­bów.

W ba­da­niach, w któ­rych za po­mo­cą en­do­sko­pii oce­nia­no sto­so­wa­nie ce­le­kok­sy­bu i in­nych NLPZ w mo­no­te­ra­pii lub łącz­nie z kwa­sem ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wym w ma­łych daw­kach, wy­ka­za­no, że po­da­wa­nie ce­le­kok­sy­bu bez kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go wią­że się z istot­nym zmniej­sze­niem ry­zy­ka ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­ne­go. ¹² W CLASS po­rów­ny­wa­no ce­le­kok­syb w daw­ce 2 × 400 mg/24h z ibu­pro­fe­nem w daw­ce 3 × 800 mg/24h lub di­klo­fe­na­kiem w daw­ce 2 × 75 mg/24h. Na pod­sta­wie da­nych uzy­ska­nych po 6 mie­sią­cach ba­da­nia stwier­dzo­no, że le­cze­nie ce­le­kok­sy­bem wią­że się ze zna­czą­cym zmniej­sze­niem czę­sto­ści ob­ja­wów ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go, w tym bó­lów brzu­cha, ob­ja­wów dys­pep­tycz­nych lub nud­no­ści (p<0,05) oraz ob­ja­wo­wych i po­wi­kła­nych owrzo­dzeń prze­wo­du po­kar­mo­we­go (p=0,02). Wśród 21% uczest­ni­ków ba­da­nia, któ­rzy sto­so­wa­li z in­nych wska­zań kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy w ma­łej daw­ce, nie by­ło jed­nak żad­nej róż­ni­cy pod wzglę­dem czę­sto­ści owrzo­dzeń ogó­łem (p=0,49) lub owrzo­dzeń po­wi­kła­nych (p=0,92), nie­za­leż­nie od te­go, czy do­dat­ko­wo sto­so­wa­li ce­le­kok­syb, czy tra­dy­cyj­ny NLPZ. ⁹ Dzię­ki tej ana­li­zie me­to­dą post hoc po raz pierw­szy zwró­co­no uwa­gę, że ko­rzy­ści ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­ne sto­so­wa­nia kok­sy­bów zno­si do­łą­cze­nie kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go. W TAR­GET (The­ra­peu­tic Ar­th­ri­tis Re­se­arch and Ga­stro­in­te­sti­nal Event Trial) przez 52 ty­go­dnie po­rów­ny­wa­no lu­mi­ra­kok­syb z na­prok­se­nem lub ibu­pro­fe­nem w gru­pie po­nad 18 tys. ba­da­nych, spo­śród któ­rych 24% sto­so­wa­ło kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy. Stwier­dzo­no, że lu­mi­ra­kok­syb ogól­nie istot­nie rza­dziej po­wo­du­je po­wi­kła­nia wrzo­do­we niż kla­sycz­ne NLPZ (RR=0,34, 95% CI 0,22-0,52), ale efekt ten zni­ka, je­śli lek jest sto­so­wa­ny w po­łą­cze­niu z kwa­sem ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wym (RR=0,79, 95% CI 0,40-1,55). ¹³

Zwa­żyw­szy na spój­ne do­wo­dy wska­zu­ją­ce, że za­sto­so­wa­nie kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go łącz­nie z kok­sy­ba­mi zno­si ich ko­rzyst­ny wpływ na prze­wód po­kar­mo­wy, czy­li że bez­pie­czeń­stwo te­ra­pii kok­sy­bem w sko­ja­rze­niu z kwa­sem ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wym i tra­dy­cyj­nym NLPZ jest po­dob­ne, przy sto­so­wa­niu kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go za­wsze na­le­ży roz­wa­żyć do­dat­ko­we spo­so­by pro­fi­lak­ty­ki prze­ciw­wrzo­do­wej u osób z grup ry­zy­ka. Co wię­cej, po­nie­waż kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy w ma­łych daw­kach jest sto­so­wa­ny u osób z ry­zy­kiem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym, przed włą­cze­niem kok­sy­bów u po­szcze­gól­nych pa­cjen­tów trze­ba osza­co­wać za­rów­no ry­zy­ko ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­ne, jak i kar­dio­lo­gicz­ne. ^{14, 15}

Ry­zy­ko ser­co­wo­-na­czy­nio­we zwią­za­ne ze sto­so­wa­niem wy­biór­czych in­hi­bi­to­rów COX­-2

Tra­dy­cyj­ne NLPZ i wy­biór­cze in­hi­bi­to­ry COX­-2 zwięk­sza­ją ry­zy­ko ho­spi­ta­li­za­cji z po­wo­du prze­wle­kłej nie­wy­dol­no­ści ser­ca i wy­so­kich war­to­ści ci­śnie­nia krwi. Bar­dziej kon­tro­wer­syj­ne jest to, czy le­ki tych grup zwięk­sza­ją za­gro­że­nie in­ny­mi cięż­ki­mi po­wi­kła­nia­mi kar­dio­lo­gicz­ny­mi, ta­ki­mi jak za­wał ser­ca lub zgon z przy­czyn kar­dio­lo­gicz­nych. Choć ist­nie­ją teo­re­tycz­ne prze­słan­ki tłu­ma­czą­ce pro­za­krze­po­we dzia­ła­nie wy­biór­czych in­hi­bi­to­rów COX­-2 (przy­kła­do­wo: le­ki te zmniej­sza­ją wy­twa­rza­nie dzia­ła­ją­cej roz­sze­rza­ją­co na na­czy­nia pro­sta­cy­kli­ny, któ­ra ha­mu­je tak­że agre­ga­cję pły­tek krwi, bez wpły­wu na wy­twa­rza­nie ak­ty­wu­ją­ce­go płyt­ki trom­bok­sa­nu A₂; w pro­ce­sie tym uczest­ni­czy wy­łącz­nie COX­-1), to jed­nak me­cha­ni­stycz­ny zwią­zek mię­dzy sto­so­wa­niem kok­sy­bów a po­wi­kła­nia­mi kar­dio­lo­gicz­ny­mi po­zo­sta­je nie­ja­sny. ¹⁶

Ro­fe­kok­syb

W ba­da­niu VI­GOR, w któ­rym uczest­ni­czy­ło 8076 cho­rych na reu­ma­to­idal­ne za­pa­le­nie sta­wów, wy­ka­za­no sta­ty­stycz­nie zna­mien­ne częst­sze wy­stę­po­wa­nie zło­żo­ne­go pa­ra­me­tru oce­ny koń­co­wej, na któ­ry skła­da­ły się nie­za­koń­czo­ne zgo­nem za­wa­ły ser­ca, nie­za­koń­czo­ne zgo­nem uda­ry i zgo­ny z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, wśród le­czo­nych ro­fe­kok­sy­bem w daw­ce 1 × 50 mg/24h w po­rów­na­niu z le­czo­ny­mi na­prek­se­nem w daw­ce 2 × 500 mg/24h (czę­stość 0,8% vs 0,4%, p<0,05). Na ten wy­nik skła­da­ły się przede wszyst­kim róż­ni­ce w czę­sto­ści za­wa­łów ser­ca (0,4% vs 0,1%, p<0,01). W ba­da­niu tym za­ka­za­no sto­so­wa­nia kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go. Po­cząt­ko­wo za­sta­na­wia­no się, czy stwier­dzo­ne róż­ni­ce wy­ni­ka­ją z ochron­ne­go wpły­wu na­prok­se­nu, czy też szko­dli­we­go dzia­ła­nia ro­fe­kok­sy­bu. ¹⁷ Do ran­do­mi­zo­wa­ne­go, kon­tro­lo­wa­ne­go pla­ce­bo ba­da­nia Ade­no­ma­to­us Po­lyp Pre­ven­tion on Vioxx (AP­PRO­Ve) za­kwa­li­fi­ko­wa­no 2600 cho­rych z gru­czo­la­ka­mi je­li­ta gru­be­go w wy­wia­dach. Wśród osób otrzy­mu­ją­cych ro­fe­kok­syb w daw­ce 25 mg/24h za­ob­ser­wo­wa­no częst­sze wy­stę­po­wa­nie za­wa­łu ser­ca bądź uda­ru (czę­stość 3,5% w po­rów­na­niu z 1,9% w gru­pie kon­tro­l­nej, p<0,001). Po prze­pro­wa­dze­niu te­go ba­da­nia pro­du­cent ro­fe­kok­sy­bu osta­tecz­nie wy­co­fał lek z ryn­ku. ¹⁸

Wal­de­kok­syb

Wal­de­kok­syb blo­ku­je ak­tyw­ność COX­-2 w po­dob­nym stop­niu jak ro­fe­kok­syb. W kon­tro­lo­wa­nych ba­da­niach z ran­do­mi­za­cją i za­sto­so­wa­niem me­to­dy po­dwój­nie śle­pej pró­by pod­da­no oce­nie wpływ wal­de­kok­sy­bu i pa­re­kok­sy­bu, pre­kur­so­ra wal­de­kok­sy­bu do za­sto­so­wa­nia do­żyl­ne­go, na układ krą­że­nia. W ba­da­niach tych u pa­cjen­tów po za­bie­gu wsz­cze­pie­nia po­mo­stów aor­tal­no­-wień­co­wych sto­so­wa­no naj­pierw pa­re­kok­syb, a na­stęp­nie w kon­ty­nu­acji wal­de­kok­syb. W pierw­szym z tych ba­dań u le­czo­nych pa­re­kok­sy­bem i wal­de­kok­sy­bem nie­zna­mien­nie czę­ściej w po­rów­na­niu z gru­pą kon­tro­l­ną ob­ser­wo­wa­no po­wi­kła­nia kar­dio­lo­gicz­ne lub za­krze­po­wo­-za­to­ro­we, ta­kie jak za­wał ser­ca, ob­ja­wy nie­do­krwien­ne, na­czy­nio­po­chod­ne po­wi­kła­nia mó­zgo­we, za­krze­pi­ca żył głę­bo­kich i za­to­ro­wość płuc­na. W więk­szym ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym z udzia­łem pa­cjen­tów po ope­ra­cji wsz­cze­pie­nia po­mo­stów aor­tal­no­-wień­co­wych, wśród 544 le­czo­nych pa­re­kok­sy­bem i wal­de­kok­sy­bem stwier­dzo­no sta­ty­stycz­nie zna­mien­nie wię­cej po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych lub za­krze­po­wo­-za­to­ro­wych niż wśród 548 otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo (czę­stość 2,0% w po­rów­na­niu z 0,55% w gru­pie kon­tro­l­nej, p=0,03). ¹⁹ Wy­ni­ki te spo­wo­do­wa­ły, że ame­ry­kań­ska Fo­od and Drug Ad­mi­ni­stra­tion (FDA) wpro­wa­dzi­ła naj­pierw wy­raź­nie ozna­czo­ne w dru­kach in­for­ma­cyj­nych prze­ciw­wska­za­nie do sto­so­wa­nia wal­de­kok­sy­bu u cho­rych pod­da­wa­nych ope­ra­cjom po­mo­sto­wa­nia aor­tal­no­-wień­co­we­go, a na­stęp­nie w kwiet­niu 2005 r. zwró­ci­ła się do kon­cer­nu Pfi­zer o wy­co­fa­nie le­ku z ryn­ku.

Ce­le­kok­syb

W du­żych kon­tro­lo­wa­nych ba­da­niach z ran­do­mi­za­cją, w któ­rych oce­nia­no ce­le­kok­syb, lek o mniej­szej wy­biór­czo­ści dzia­ła­nia na COX­-2 niż ro­fe­kok­syb i wal­de­kok­syb, przed­sta­wio­no skut­ki ser­co­wo­-na­czy­nio­we ta­kiej te­ra­pii. W CLASS, w któ­rym 21% spo­śród 8059 osób sto­so­wa­ło kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy, nie stwier­dzo­no istot­nych róż­nic w czę­sto­ści za­wa­łów ser­ca mię­dzy le­czo­ny­mi ce­le­kok­sy­bem w daw­ce 2 × 200 mg/24h, di­klo­fe­na­kiem w daw­ce 2 ×75 mg/24h lub ibu­pro­fe­nem w daw­ce 3 × 800 mg/24h. Za­wa­ły ser­ca wy­stę­po­wa­ły jed­nak nie­zna­mien­nie sta­ty­stycz­nie czę­ściej wśród le­czo­nych ce­le­kok­sy­bem plus kwa­sem ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wym w po­rów­na­niu z oso­ba­mi le­czo­ny­mi tra­dy­cyj­ny­mi NLPZ plus kwa­sem ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wym (czę­stość 1,6% vs 1,2%). Po­dob­ne wy­ni­ki uzy­ska­no w gru­pach nie­sto­su­ją­cych kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go.

Do ba­da­nia Ade­no­ma Pre­ven­tion with Ce­le­co­xib (APC) włą­czo­no 2026 osób, któ­re po­dzie­lo­no na trzy gru­py: w pierw­szej sto­so­wa­no pla­ce­bo, w dru­giej ce­le­kok­syb w daw­ce 2 × 200 mg/24h, a w trze­ciej ce­le­kok­syb w daw­ce 2 × 400 mg/24h. Po­dob­nie jak AP­PRO­VE ba­da­nie APC mia­ło na ce­lu oce­nę sku­tecz­no­ści kok­sy­bu w pre­wen­cji na­wro­tu po­li­pów je­li­ta gru­be­go u osób, któ­rym nie­daw­no usu­nię­to gru­czo­lak je­li­ta. Spon­sor ba­da­nia, Na­tio­nal Can­cer In­sti­tu­te, za­koń­czył je przed cza­sem, po śred­nio 33 mie­sią­cach sto­so­wa­nia te­sto­wa­nych związ­ków, po­nie­waż wśród le­czo­nych ce­le­kok­sy­bem stwier­dzo­no istot­nie więk­szą czę­stość za­wa­łów ser­ca, uda­rów mó­zgu i zgo­nów z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych w po­rów­na­niu z gru­pą kon­tro­l­ną (ilo­raz szans [OR] dla ce­le­kok­sy­bu w daw­ce 400 mg/24h wy­no­sił 2,5 [95% CI: 1,0-7,0; p=0,06], a dla ce­le­kok­sy­bu w daw­ce 800 mg/24h wy­no­sił 3,4 [95% CI: 1,4-9,3; p=0,009]). ²⁰

Opu­bli­ko­wa­no tak­że wy­ni­ki trze­cie­go ba­da­nia o po­dob­nym pro­to­ko­le – Pre­ven­tion of Spon­ta­ne­ous Ade­no­ma­to­us Po­lyps (Pre­SAP). Nie stwier­dzo­no w nim wzro­stu za­gro­że­nia ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go w wy­ni­ku sto­so­wa­nia ce­le­kok­sy­bu w daw­ce 400 mg/24h w po­rów­na­niu z pla­ce­bo. W kil­ku ba­da­niach kli­nicz­no­-kon­tro­l­nych po­rów­ny­wa­no ry­zy­ko zwią­za­ne ze sto­so­wa­niem ro­fe­kok­sy­bu i ce­le­kok­sy­bu. W każ­dym z nich wy­ka­zy­wa­no sta­ty­stycz­nie zna­czą­co wię­cej po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych pod­czas sto­so­wa­nia ro­fe­kok­sy­bu. ²¹ Choć nie ma da­nych wska­zu­ją­cych na szko­dli­wy ser­co­wo­-na­czy­nio­wy wpływ ce­le­kok­sy­bu w daw­ce 200 mg/24h, to jed­nak na osta­tecz­ne roz­strzy­gnię­cie tej kwe­stii trze­ba po­cze­kać do cza­su ukoń­cze­nia ba­dań oce­nia­ją­cych ten lek. ²²

Na­prok­sen

Opu­bli­ko­wa­na nie­daw­no me­ta­ana­li­za wska­zu­je, że wy­biór­cze in­hi­bi­to­ry COX­-2 po­wo­du­ją zna­czą­co więk­sze sta­ty­stycz­nie ry­zy­ko względ­ne po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych niż za­sto­so­wa­nie pla­ce­bo lub na­prok­se­nu (od­po­wied­nio RR=1,41, co ozna­cza, że licz­ba le­czo­nych, wśród któ­rych u jed­ne­go wy­stą­pi ta­kie po­wi­kła­nie [NNH – num­ber ne­eded to harm], wy­no­si 357, i RR=1,56, co ozna­cza, że NNH wy­no­si 256). W tej sa­mej me­ta­ana­li­zie wy­ka­za­no, że sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów COX­-2 wią­że się z dwu­krot­nie więk­szym ry­zy­kiem za­wa­łu ser­ca i pół­to­ra­krot­nie więk­szym ry­zy­kiem zgo­nu z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, na­to­miast ry­zy­ko uda­ru mó­zgu nie jest więk­sze. Sto­so­wa­nie tra­dy­cyj­nych NLPZ, in­nych niż na­prok­sen, rów­nież po­wo­du­je wzrost ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go w po­rów­na­niu z pla­ce­bo. ²³ Za­tem u osób z grup ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go za­mia­na wy­biór­cze­go in­hi­bi­to­ra COX­-2 na tra­dy­cyj­ny NLPZ mo­że nie wpły­nąć na re­duk­cję ry­zy­ka kar­dio­lo­gicz­ne­go, ale z pew­no­ścią zwięk­szy ry­zy­ko ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­ne. Wy­ni­ki wspo­mnia­nej me­ta­ana­li­zy wska­zu­ją na­to­miast, że w gru­pie tra­dy­cyj­nych NLPZ naj­bez­piecz­niej­szym le­kiem pod wzglę­dem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym jest na­prok­sen. W Al­zhe­imer’s Di­se­ase An­ti­-in­flam­ma­to­ry Pre­ven­tion Trial (ADAPT) zgło­szo­no zwięk­szo­ną licz­bę trud­nych do wy­ja­śnie­nia po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych wśród le­czo­nych na­prok­se­nem w ma­łych daw­kach, tj. ta­kich, w ja­kich lek jest do­stęp­ny bez re­cep­ty, jed­nak ogra­ni­cze­nia me­to­do­lo­gicz­ne te­go ba­da­nia unie­moż­li­wia­ją ana­li­zę tych da­nych. ²⁴

Te­ra­pia wspo­ma­ga­ją­ca le­cze­nie NLPZ

Te­ra­pia sub­sty­tu­cyj­na z wy­ko­rzy­sta­niem mi­zo­pro­sto­lu, syn­te­tycz­ne­go ana­lo­gu pro­sta­glan­dy­ny, sku­tecz­nie za­po­bie­ga owrzo­dze­niom po­twier­dzo­nym en­do­sko­po­wo u cho­rych na za­pa­le­nie sta­wów le­czo­nych NLPZ. Z po­wo­du czę­stych dzia­łań nie­po­żą­da­nych mi­zo­pro­sto­lu, w tym bie­gun­ki stwier­dza­nej u na­wet 30% le­czo­nych, dłu­go­ter­mi­no­we sto­so­wa­nie te­go le­ku jest jed­nak czę­sto nie­ak­cep­to­wa­ne przez pa­cjen­tów. W 6-mie­sięcz­nym ba­da­niu z ran­do­mi­za­cją pro­wa­dzo­nym me­to­dą po­dwój­nie śle­pej pró­by, w któ­rym uczest­ni­czy­ło 8849 cho­rych na reu­ma­to­idal­ne za­pa­le­nie sta­wów prze­wle­kle le­czo­nych NLPZ, ²⁵ po­waż­ne po­wi­kła­nia ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go roz­wi­nę­ły się u 0,95% otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo (42 z 4439 pa­cjen­tów) i u 0,57% otrzy­mu­ją­cych mi­zo­pro­stol w daw­ce 4 × 200 µg/24h (25 z 4404 pa­cjen­tów); ozna­cza to, że dzię­ki za­sto­so­wa­niu mi­zo­pro­sto­lu uzy­ska­no 40% re­duk­cję ry­zy­ka względ­ne­go ta­kich po­wi­kłań. Choć mi­zo­pro­stol jest je­dy­nym le­kiem do­pusz­czo­nym przez FDA do pro­fi­lak­ty­ki owrzo­dzeń i ich po­wi­kłań z po­wo­du przyj­mo­wa­nia NLPZ, ze wzglę­du na dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne, ta­kie jak bie­gun­ka lub kur­czo­we bó­le brzu­cha, rzad­ko się go sto­su­je. U wy­bra­nych pa­cjen­tów 2-3 ra­zy dzien­nie sto­so­wa­ny jest pre­pa­rat zło­żo­ny, za­wie­ra­ją­cy di­klo­fe­nak w daw­ce 50 mg lub 75 mg i mi­zo­pro­stol w daw­ce 200 µg [w Pol­sce są to od­po­wied­nio pre­pa­ra­ty Ar­th­ro­tec i Ar­th­ro­tec For­te – przyp. tłum.].

Sto­pień re­duk­cji wy­dzie­la­nia kwa­su sol­ne­go przez le­ki z gru­py an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów H₂ w stan­dar­do­wych daw­kach nie po­wo­du­je zmniej­sze­nia czę­sto­ści po­wsta­wa­nia wrzo­dów tra­wien­nych po NLPZ. Choć w po­je­dyn­czym ba­da­niu wy­ka­za­no, że an­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów H₂ w po­dwój­nej daw­ce mo­gą być sku­tecz­ny­mi le­ka­mi w pre­wen­cji owrzo­dzeń po­wo­do­wa­nych przez NLPZ, to nie prze­pro­wa­dzo­no ba­dań po­rów­nu­ją­cych sku­tecz­ność ta­kie­go po­stę­po­wa­nia ze sto­so­wa­niem mi­zo­pro­sto­lu lub in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej. Z po­wo­du obaw do­ty­czą­cych prze­strze­ga­nia za­le­ceń te­ra­pii an­ta­go­ni­sta­mi re­cep­to­rów H₂ w po­dwój­nej daw­ce, po­wszech­niej sto­su­je się le­cze­nie in­hi­bi­to­ra­mi pom­py pro­to­no­wej. Wy­ka­za­no, że le­ki tej gru­py ma­ją prze­wa­gę nad ra­ni­ty­dy­ną i mi­zo­pro­sto­lem pod wzglę­dem za­po­bie­ga­nia na­wro­tom owrzo­dzeń z po­wo­du sto­so­wa­nia NLPZ i po­pra­wia­ją ja­kość ży­cia. Wy­ni­ka to głów­nie ze sku­tecz­no­ści in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej w re­duk­cji czę­sto­ści za­rów­no owrzo­dzeń, jak i ob­ja­wów dys­pep­tycz­nych w trak­cie le­cze­nia NLPZ. ^{26, 27}

Chan i wsp. ²⁸ lo­so­wo przy­dzie­li­li pa­cjen­tów z krwa­wie­niem z gór­ne­go od­cin­ka prze­wo­du po­kar­mo­we­go w wy­wia­dach do gru­py le­czo­nej in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej (ome­pra­zo­lem w daw­ce 1 × 20 mg/24h) i tra­dy­cyj­nym NLPZ (di­klo­fe­na­kiem w daw­ce 2 × 75 mg/24h) lub ce­le­kok­sy­bem w daw­ce 2 × 200 mg/24h. Te­ra­pię pro­wa­dzo­no przez 6 mie­się­cy. U wszyst­kich pa­cjen­tów, któ­rzy by­li za­ka­że­ni He­li­co­bac­ter py­lo­ri, prze­pro­wa­dzo­no wcze­śniej era­dy­ka­cję. Nie stwier­dzo­no zna­czą­cych sta­ty­stycz­nie róż­nic pod wzglę­dem czę­sto­ści krwa­wień z owrzo­dzeń mię­dzy po­rów­ny­wa­ny­mi gru­pa­mi; w gru­pie le­czo­nych kok­sy­bem by­ło to 4,9%, a w gru­pie le­czo­nych tra­dy­cyj­nym NLPZ i in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej – 6,4%. Choć ba­da­nie nie mia­ło od­po­wied­niej mo­cy, aby z ca­łą pew­no­ścią orzec o bra­ku róż­nic, to jed­nak wska­zu­je, że za­sto­so­wa­ne w nim me­to­dy le­cze­nia są po­dob­ne pod wzglę­dem czę­sto­ści po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go i żad­na z nich nie za­bez­pie­cza w peł­ni cho­rych z grup du­że­go ry­zy­ka. I rze­czy­wi­ście, kie­dy po 6 mie­sią­cach wy­ko­na­no ba­da­nie en­do­sko­po­we gór­ne­go od­cin­ka prze­wo­du po­kar­mo­we­go u osób, któ­re nie mia­ły na­wra­ca­ją­cych po­wi­kłań, owrzo­dze­nie stwier­dzo­no u 19% le­czo­nych ce­le­kok­sy­bem i 26% le­czo­nych di­klo­fe­na­kiem i mi­zo­pro­sto­lem. ²⁹ Na pod­sta­wie tych da­nych wy­pra­co­wa­no za­le­ce­nie eks­per­tów, aby u osób z naj­więk­szym ry­zy­kiem po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go sto­so­wać te­ra­pię sko­ja­rzo­ną, po­le­ga­ją­cą na do­łą­cze­niu in­hi­bi­to­ra pom­py pro­to­no­wej (lub mi­zo­pro­sto­lu) do kok­sy­bu, w ce­lu wie­lo­kie­run­ko­we­go za­po­bie­ga­nia wrzo­dom tra­wien­nym.

Ezo­me­pra­zol, w daw­kach 20 mg i 40 mg, to lek sku­tecz­ny w le­cze­niu dys­pep­sji z po­wo­du sto­so­wa­nia NLPZ i za­po­bie­ga­niu roz­wo­jo­wi owrzo­dzeń u osób nie­za­ka­żo­nych H. py­lo­ri, ale z in­ny­mi czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go, do któ­rych na­le­ży wiek >60 r.ż. al­bo cho­ro­ba wrzo­do­wa żo­łąd­ka lub dwu­nast­ni­cy w wy­wia­dach. ³⁰ Kok­sy­by nie za­pew­nia­ją wy­star­cza­ją­ce­go za­bez­pie­cze­nia przed owrzo­dze­nia­mi u cho­rych z grup naj­wyż­sze­go ry­zy­ka te­go po­wi­kła­nia. Po­twier­dzi­li to ostat­nio Chan i wsp., ³¹ któ­rzy ba­da­li oso­by z bar­dzo du­żym ry­zy­kiem po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go, czy­li ta­kie, u któ­rych wcze­śniej wy­stą­pi­ło krwa­wie­nie z prze­wo­du po­kar­mo­we­go. Wy­ka­za­li oni, że do­łą­cze­nie in­hi­bi­to­ra pom­py pro­to­no­wej dwa ra­zy dzien­nie do ce­le­kok­sy­bu sto­so­wa­ne­go dwa ra­zy dzien­nie po­wo­du­je w cią­gu 13 mie­się­cy cał­ko­wi­te wy­eli­mi­no­wa­nie na­wro­tów krwa­wień z prze­wo­du po­kar­mo­we­go, któ­rych czę­stość w przy­pad­ku sto­so­wa­nia ce­le­kok­sy­bu w mo­no­te­ra­pii wy­no­si­ła 8-9% (95% CI dla róż­ni­cy, 4,1-13,7).

Za­koń­czo­ne nie­daw­no ba­da­nie ob­ser­wa­cyj­ne do­star­czy­ło do­wo­dów po­twier­dza­ją­cych, że za­sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej to rów­nie sku­tecz­na me­to­da za­po­bie­ga­nia owrzo­dze­niom z po­wo­du przyj­mo­wa­nia tra­dy­cyj­nych NLPZ jak za­mia­na tych le­ków na kok­sy­by. Kwe­stia ta po­zo­sta­wa­ła nie­roz­strzy­gnię­ta, po­nie­waż le­cze­nie sko­ja­rzo­ne tra­dy­cyj­nym NLPZ z in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej w od­róż­nie­niu od sto­so­wa­nia kok­sy­bów nie zo­sta­ło do­tych­czas pod­da­ne oce­nie w du­żych ba­da­niach z ran­do­mi­za­cją. W wie­lo­ośrod­ko­wym ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym w szpi­ta­lach w Hisz­pa­nii wy­ka­za­no, że do­łą­cze­nie do tra­dy­cyj­nych NLPZ in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej po­wo­du­je zna­czą­ce i utrzy­mu­ją­ce się w cza­sie zmniej­sze­nie ry­zy­ka krwa­wie­nia z wrzo­dów gór­ne­go od­cin­ka prze­wo­du po­kar­mo­we­go (RR 0,33; 95% CI, 0,27-0,39). ³² Po­dob­ne wy­ni­ki przy­nio­sła ana­li­za ba­zy da­nych pa­cjen­tów Me­di­ca­id [ame­ry­kań­ski sys­tem fi­nan­so­wa­nia wy­dat­ków zdro­wot­nych dla osób o ni­skich do­cho­dach – przyp. tłum.] z Ten­nes­see. U osób sto­su­ją­cych jed­no­cze­śnie tra­dy­cyj­ne NLPZ i in­hi­bi­to­ry pom­py pro­to­no­wej o 54% (za­kres od 27% do 72%) rza­dziej wy­stę­po­wa­ło krwa­wie­nie z prze­wo­du po­kar­mo­we­go, co sta­no­wi wy­nik bar­dzo po­dob­ny do te­go no­to­wa­ne­go pod­czas łą­cze­nia kok­sy­bu z in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej (re­duk­cja o 50%, za­kres od 27% do 66%). ³³ Ba­da­nia te po­twier­dza­ją wy­ni­ki wcze­śniej­szych ma­łych ba­dań z ran­do­mi­za­cją i wy­zna­cza­ją za­sa­dy obec­nych al­go­ryt­mów kli­nicz­nych.

Mi­zo­pro­stol

Za­le­ca­ne daw­ko­wa­nie: 200 µg do­ust­nie w trak­cie po­sił­ku lub bez­po­śred­nio po nim. Daw­ka po­win­na być zmniej­szo­na do 100 µg lub daw­ko­wa­nie po­win­no być rzad­sze, je­śli wy­stę­pu­ją dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne.

Prze­ciw­wska­za­nia: Cią­ża i okres pro­kre­acji.

Głów­ne dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne: Bó­le brzu­cha, w tym kur­czo­we, bie­gun­ka, wzdę­cia z od­da­wa­niem wia­trów, bó­le gło­wy. Le­ki zo­bo­jęt­nia­ją­ce kwas sol­ny za­wie­ra­ją­ce ma­gnez mo­gą na­si­lać bie­gun­kę.

Uwa­gi spe­cjal­ne: Choć jest to je­dy­ny lek za­re­je­stro­wa­ny do za­po­bie­ga­nia wrzo­dom i ich po­wi­kła­niom w prze­bie­gu sto­so­wa­nia NLPZ [w USA – przyp. tłum.], jest naj­rza­dziej sto­so­wa­nym le­kiem w pro­fi­lak­ty­ce owrzo­dzeń po NLPZ.

Za­sad­ność eko­no­micz­na: Do­dat­ko­we sto­so­wa­nie mi­zo­pro­sto­lu jest uza­sad­nio­ne eko­no­micz­nie tyl­ko u pa­cjen­tów z grup naj­wyż­sze­go ry­zy­ka. Licz­ba osób, któ­re mu­szą być tak le­czo­ne, aby za­po­biec 1 przy­pad­ko­wi po­waż­nych po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go (NNT – num­ber ne­eded to tre­at), wy­no­si 264. W pod­gru­pach cho­rych naj­bar­dziej za­gro­żo­nych ta­ki­mi po­wi­kła­nia­mi NNT jest mniej­sza.

An­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów hi­sta­mi­no­wych H₂

Za­le­ca­ne daw­ko­wa­nie: Ra­ni­ty­dy­na 2 × 150 mg/24h; cy­me­ty­dy­na 2 × 400 mg/24h; fa­mo­ty­dy­na 2 × 20 mg/24h; ni­za­ty­dy­na 2 × 150 mg/24h.

Prze­ciw­wska­za­nia: Brak.

Głów­ne in­te­rak­cje le­ko­we: Cyme­ty­dy­na ha­mu­je ak­tyw­ność izo­en­zy­mów CYP w wą­tro­bie, a przez to me­ta­bo­lizm wie­lu le­ków w tym na­rzą­dzie. Ra­ni­ty­dy­na wy­ka­zu­je mniej­sze dzia­ła­nie te­go ty­pu. Fa­mo­ty­dy­na i ni­za­ty­dy­na nie wpły­wa­ją na en­zy­my wą­tro­bo­we. Po­za cyme­ty­dy­ną in­te­rak­cje na po­zio­mie me­ta­bo­li­zmu wą­tro­bo­we­go są rzad­kim pro­ble­mem pod­czas sto­so­wa­nia an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów H₂.

Głów­ne dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne: Rzad­ko wy­stę­pu­ją wy­syp­ki skór­ne.

Uwa­gi spe­cjal­ne: Choć an­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów H₂ w ty­po­wych daw­kach sku­tecz­nie zmniej­sza­ją ob­ja­wy dys­pep­tycz­ne po­wo­do­wa­ne przez NLPZ, to dla ochro­ny przed owrzo­dze­nia­mi z po­wo­du sto­so­wa­nia NLPZ ko­niecz­ne jest przyj­mo­wa­nie le­ków tej gru­py w daw­kach dwa ra­zy więk­szych niż ty­po­we. Naj­czę­ściej owrzo­dze­nia zwią­za­ne ze sto­so­wa­niem NLPZ po­wsta­ją w żo­łąd­ku. Nie są do­stęp­ne da­ne po­rów­nu­ją­ce sku­tecz­ność pro­fi­lak­tycz­ną in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej i an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów H₂ w du­żych daw­kach, na­to­miast in­hi­bi­to­ry są sku­tecz­niej­sze od an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów H₂ w ty­po­wych daw­kach. W prze­bie­gu sto­so­wa­nia an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów H₂ stwier­dza­no ta­chy­fi­lak­sję.

Za­sad­ność eko­no­micz­na: Sto­so­wa­nie an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów H₂, zwłasz­cza w po­sta­ci pre­pa­ra­tów od­twór­czych, jest uza­sad­nio­ne eko­no­micz­nie w le­cze­niu dys­pep­sji z po­wo­du przyj­mo­wa­nia NLPZ. Nie są do­stęp­ne wy­ni­ki po­rów­nań sku­tecz­no­ści pro­fi­lak­tycz­nej w owrzo­dze­niach i po­wi­kła­niach owrzo­dzeń gór­ne­go od­cin­ka prze­wo­du po­kar­mo­we­go in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej i an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów H₂ w du­żych daw­kach, a za­tem nie moż­na ze­sta­wić kosz­tów tych dwóch spo­so­bów far­ma­ko­pro­fi­lak­ty­ki. Po­nie­waż in­hi­bi­to­ry pom­py pro­to­no­wej są bar­dzo wy­god­ne w sto­so­wa­niu i bez­piecz­ne, to wła­śnie le­ki tej gru­py są pre­fe­ro­wa­ne przez pa­cjen­tów i le­ka­rzy.

In­hi­bi­to­ry pom­py pro­to­no­wej

Za­le­ca­ne daw­ko­wa­nie: ome­pra­zol 1 × 20 mg/24h; lan­zo­pra­zol 1 × 15 mg lub 30 mg/24h; ezo­me­pra­zol 1 × 20 mg lub 40 mg/24h; pan­to­pra­zol 2 × 40 mg/24h; ra­be­pra­zol 1 × 20 mg/24h.

Prze­ciw­wska­za­nia: Brak.

Głów­ne in­te­rak­cje le­ko­we: In­hi­bi­to­ry pom­py pro­to­no­wej mo­gą zmie­niać wchła­nia­nie z prze­wo­du po­kar­mo­we­go le­ków, dla któ­rych pro­ces ten jest za­leż­ny od pH, ta­kich jak ke­to­ko­na­zol, że­la­zo, di­gok­sy­na lub am­pi­cy­li­na.

Głów­ne dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne: Bó­le gło­wy, za­par­cia, bie­gun­ka lub bó­le brzu­cha – wy­stę­pu­ją rzad­ko.

Uwa­gi spe­cjal­ne: In­hi­bi­to­ry pom­py pro­to­no­wej są sku­tecz­niej­sze niż an­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów H₂ i rów­nie sku­tecz­ne jak mi­zo­pro­stol w daw­ce 2 × 200 µg/24h w za­po­bie­ga­niu owrzo­dze­niom z po­wo­du sto­so­wa­nia NLPZ. Po­nie­waż le­ki te sku­tecz­nie zmniej­sza­ją czę­stość owrzo­dzeń prze­wo­du po­kar­mo­we­go i dys­pep­sji spo­wo­do­wa­nych przyj­mo­wa­niem NLPZ, a przy tym są bar­dzo do­brze to­le­ro­wa­ne, sto­su­je się je po­wszech­nie ja­ko do­da­tek do NLPZ.

Za­sad­ność eko­no­micz­na: Choć w USA in­hi­bi­to­ry pom­py pro­to­no­wej są względ­nie droż­sze, to ze wzglę­du na sku­tecz­ność i koszt sta­no­wią al­ter­na­ty­wę dla mi­zo­pro­sto­lu. Za­le­ta­mi in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej jest to, że obec­nie są do­stęp­ne ich pre­pa­ra­ty od­twór­cze, a w nie­któ­rych kra­jach le­ki tej gru­py moż­na ku­pić bez re­cep­ty [w Pol­sce nie są one do­stęp­ne OTC – przyp. tłum.]. Ana­li­za sku­tecz­no­ści te­ra­pii w od­nie­sie­niu do po­no­szo­nych kosz­tów, w po­rów­na­niu z za­mien­ną me­to­dą le­cze­nia, czy­li sto­so­wa­niem kok­sy­bów, ob­ję­ła za­rów­no ry­zy­ko po­wi­kłań ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­nych, jak i kar­dio­lo­gicz­nych, zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem kok­sy­bów. ³⁴

Ce­le­kok­syb

Za­le­ca­ne daw­ko­wa­nie: Daw­ko­wa­nie z cho­ro­bie zwy­rod­nie­nio­wej sta­wów: 1 × 200 mg/24h, w reu­ma­to­idal­nym za­pa­le­niu sta­wów: do 2 × 200 mg/24h.

Prze­ciw­wska­za­nia: Nad­wraż­li­wość na kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy lub in­ne NLPZ oraz na sul­fo­na­mi­dy.

Głów­ne in­te­rak­cje le­ko­we: Ce­le­kok­syb mo­że zwięk­szać stę­że­nie li­tu w su­ro­wi­cy, a jed­no­cze­śnie sto­so­wa­ny flu­ko­na­zol mo­że zwięk­szać stę­że­nie ce­le­kok­sy­bu w su­ro­wi­cy.

Głów­ne dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne: Bó­le brzu­cha, bie­gun­ka, dys­pep­sja, nud­no­ści. Dzia­ła­nia te są częst­sze pod­czas sto­so­wa­nia ce­le­kok­sy­bu niż pla­ce­bo, ale rzad­sze niż pod­czas sto­so­wa­nia tra­dy­cyj­nych NLPZ.

Uwa­gi spe­cjal­ne: Mi­mo ogra­ni­czeń me­to­do­lo­gicz­nych ba­da­nia CLASS i je­go wy­ni­ków, któ­re nie wska­zy­wa­ły na zmniej­sze­nie ry­zy­ka owrzo­dzeń pod­czas sto­so­wa­nia ce­le­kok­sy­bu w po­rów­na­niu z kla­sycz­ny­mi NLPZ, wy­da­je się, że kok­sy­by wy­ka­zu­ją efekt kla­sy pod wzglę­dem re­duk­cji ry­zy­ka owrzo­dzeń prze­wo­du po­kar­mo­we­go, je­śli nie łą­czy się ich z kwa­sem ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wym. Dru­ki in­for­ma­cyj­ne do­ty­czą­ce kok­sy­bów, któ­re na te­re­nie USA za­apro­bo­wa­ła FDA, za­wie­ra­ją jed­nak ta­kie sa­me ostrze­że­nia od­no­śnie do po­wi­kłań ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­nych jak dla tra­dy­cyj­nych NLPZ.

Za­sad­ność eko­no­micz­na: Sto­so­wa­nie tych le­ków na­le­ży uznać za uza­sad­nio­ne eko­no­micz­nie tyl­ko w przy­pad­ku osób z bar­dzo du­żym ry­zy­kiem po­wi­kłań ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­nych, któ­re nie przyj­mu­ją jed­no­cze­śnie in­hi­bi­to­rów COX­-1. Ry­zy­ko ser­co­wo­-na­czy­nio­we wy­ni­ka­ją­ce ze sto­so­wa­nia kok­sy­bów w du­żych daw­kach prze­wa­ża nad ko­rzy­ścia­mi ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­ny­mi. Te­ra­pia kok­sy­ba­mi u osób z grup ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go jest kwe­stią dys­ku­syj­ną (tab. 1).

Ta­be­la 1. Prze­wod­nik kli­nicz­ny pro­wa­dze­nia le­cze­nia prze­ciw­za­pal­ne­go

Le­cze­nie en­do­sko­po­we

Oce­na en­do­sko­po­wa jest pro­wa­dzo­na u tych pa­cjen­tów, u któ­rych po­dej­rze­wa się po­wsta­nie owrzo­dze­nia z po­wo­du sto­so­wa­nia NLPZ. Ba­da­nia en­do­sko­po­we nie za­po­bie­ga­ją dzia­ła­niom nie­po­żą­da­nym NLPZ, za­tem nie na­le­ży ich prze­pro­wa­dzać przed roz­po­czę­ciem sto­so­wa­nia le­ków tej gru­py, aby wy­ka­zać in­te­gral­ność bło­ny ślu­zo­wej prze­wo­du po­kar­mo­we­go lub brak za­ka­że­nia H. py­lo­ri.

No­we spo­so­by le­cze­nia w trak­cie oce­ny

Nie wy­da­je się, aby FDA do­pu­ści­ła ko­lej­ne kok­sy­by do ob­ro­tu na te­re­nie USA, ale zda­rza się to w in­nych kra­jach. Eto­ry­kok­syb zo­stał zdys­kwa­li­fi­ko­wa­ny, po­nie­waż nie wy­ka­za­no żad­nej je­go prze­wa­gi w po­rów­na­niu z już za­re­je­stro­wa­ny­mi le­ka­mi. Lu­mi­ra­kok­syb, jak wspo­mnia­no wcze­śniej, ma lep­szy pro­fil dzia­ła­nia ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­ne­go i po­wo­du­je ma­łe za­gro­że­nie ser­co­wo­-na­czy­nio­we. ¹³ Ten kok­syb zwięk­sza jed­nak ak­tyw­ność ami­no­trans­fe­raz i ostat­nio zo­stał wy­co­fa­ny z ryn­ku au­stra­lij­skie­go z po­wo­du stwier­dzo­nych na sku­tek sto­so­wa­nia le­ku zgo­nów w prze­bie­gu uszko­dze­nia wą­tro­by. FDA udzie­li­ła od­mow­nej od­po­wie­dzi w spra­wie za­re­je­stro­wa­nia te­go le­ku 27 wrze­śnia 2007 r. Lu­mi­ra­kok­syb usu­nię­to rów­nież z ryn­ku nie­miec­kie­go.

Praw­do­po­dob­ne jest, że w przy­szło­ści zo­sta­nie opra­co­wa­ny pre­pa­rat zło­żo­ny, w for­mie ta­blet­ki, za­wie­ra­ją­cy NLPZ i lek dzia­ła­ją­cy ochron­nie na bło­nę ślu­zo­wą prze­wo­du po­kar­mo­we­go. Obec­nie trwa ba­da­nie nad pre­pa­ra­tem za­wie­ra­ją­cym na­prok­sen i ome­pra­zol, a w trak­cie opra­co­wa­nia są ko­lej­ne po­dob­ne po­łą­cze­nia.