Zaburzenia hemostazy w chorobach wątroby

czasem protrombinowym z powodu niedoboru tej witaminy, u pacjentów z niedożywieniem, chorych poddawanych leczeniu przeciwbakteryjnemu i osób z cholestatycznymi chorobami wątroby, w szczególności przed zabiegami inwazyjnymi. Wlew świeżo mrożonego osocza jest skuteczny i zalecany u pacjentów z chorobami wątroby – kandydatów do zabiegów inwazyjnych lub operacji chirurgicznych, gdyż ta grupa chorych wymaga czasowej korekcji czasu protrombinowego. Wymianę osocza należy wziąć pod uwagę u pacjentów, u których podanie świeżo mrożonego osocza jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko przeciążenia układu krążenia. U osób z ciężką koagulopatią i hipofibrynogenemią idealną metodą postępowania jest podanie krioprecypitatu. Leczenie koncentratem kompleksu protrombiny jest rzadko stosowane u pacjentów z chorobami wątroby z uwagi na wysokie ryzyko powikłań zakrzepowych. Przetoczenie płytek krwi jest właściwym postępowaniem u chorych z trombocytopenią (<50 000/mm ³ ), której towarzyszy czynne krwawienie lub w okresie poprzedzającym inwazyjne zabiegi, w trakcie których pożądane jest czasowe zwiększenie liczby płytek. Próbę podania desmopresyny można podjąć przed inwazyjnymi zabiegami u pacjentów z chorobami wątroby i niepoddającym się modyfikacji wydłużonym czasem krwawienia. Rekombinowany aktywowany czynnik VIIa jest zalecany u chorych ze znacząco wydłużonym czasem protrombinowym i przeciwwskazaniami do leczenia świeżo mrożonym osoczem, choć koszt takiej terapii jest wysoki. Zastosowanie trombopoetyny i interleukiny-11 u pacjentów z trombocytopenią w przebiegu przewlekłych chorób wątroby jest obecnie przedmiotem badań. Przeszczepienie wątroby powoduje całkowitą regresję zaburzeń krzepnięcia i stanowi ostateczną metodę korekcji koagulopatii w zaawansowanych chorobach wątroby i niewydolności tego narządu.

Wprowadzenie

Wątroba jest najbardziej złożonym pod względem metabolizmu narządem ludzkiego ciała. Do jej zadań należy między innymi tworzenie i wydzielanie żółci, regulacja homeostazy węglowodanów, synteza lipidów, detoksyfikacja substancji egzogennych oraz wytwarzanie mocznika, albumin, czynników krzepnięcia i licznych innych białek. Choroby wątroby rozpoznaje się coraz częściej, w szczególności na oddziałach intensywnej opieki medycznej. Wiążą się one z bardzo dużą liczbą powikłań i zgonów.

U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby krwawienie może być wynikiem nieprawidłowości anatomicznych bądź zaburzeń układu krzepnięcia. Częstym następstwem przewlekłych chorób wątroby jest nadciśnienie wrotne, prowadzące do powstawania żylaków przełyku i żołądka, nierzadko powikłanych krwawieniem. Zaburzenia czynności wątroby mogą być wywoływane przez wiele czynników o działaniu uszkadzającym, w tym przez przewlekłe zakażenie wirusowe, leki, niedokrwienie i procesy autoimmunologiczne. Wątroba jest miejscem powstawania wszystkich czynników krzepnięcia i inhibitorów krzepnięcia, z wyjątkiem czynnika von Willebranda (vWF – von Willebrand factor). Tworzą one kaskadę krzepnięcia, odpowiedzialną za pierwotną i wtórną hemostazę. Ostatecznym następstwem zaburzeń w tym zakresie jest tendencja do krwawienia, szczególnie istotna w przypadku inwazyjnych badań i zabiegów.

Do powikłań hemostazy w przebiegu zaawansowanych chorób wątroby należą: zaburzenia wytwarzania czynników krzepnięcia, nadmierna fibrynoliza, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, trombocytopenia i dysfunkcje płytek krwi. ¹ Najczęstszymi zaburzeniami krzepnięcia, do których dochodzi w chorobach wątroby, są trombocytopenia i osoczowe zaburzenia krzepnięcia. ² Możliwe przyczyny tych stanów zostały wymienione w tabeli 1.

Tabela 1. Najczęstsze przyczyny zaburzeń krzepnięcia w przebiegu chorób wątroby

Trombocytopenia (liczba płytek <100 000/μl) ^{3, 4, 5} występuje u 15-70% chorych z marskością, a jej nasilenie koreluje z ciężkością uszkodzenia wątroby. ⁶ Marskość i nadciśnienie wrotne mogą powodować trombocytopenię w wyniku sekwestracji płytek w śledzionie lub zmniejszonego wytwarzania trombopoetyny. Wirusowe zapalenie wątroby, w szczególności typu C (wiodąca przyczyna marskości w Stanach Zjednoczonych ⁷ ), może prowadzić do trombocytopenii w wyniku niszczenia płytek, bezpośrednio lub za pośrednictwem przeciwciał przeciwpłytkowych albo w wyniku uszkodzenia czynności hematopoetycznej szpiku kostnego. Śledziona zdrowych osób ma zdolność do sekwestracji nawet 30% płytek krwi. Z kolei u osób z trombocytopenią w przebiegu nadciśnienia wrotnego może być sekwestrowanych w tym narządzie do 90% płytek. ⁸ Na szczęście pomimo intensywności tego procesu, liczba płytek w surowicy rzadko zmniejsza się poniżej 30 000/mm ³ , tym samym zwykle nie osiąga wartości, przy których istnieje ryzyko samoistnego krwawienia. Płytki krwi podlegają również niekorzystnym zmianom jakościowym, których nasilenie w niewielkim stopniu koreluje z ciężkością uszkodzenia wątroby. Wątroba jest również miejscem wytwarzania czynników hamujących krzepnięcie, takich jak białko C i białko S. Tym samym oprócz ciężkiego krwawienia, u pacjentów z zaawansowanymi chorobami wątroby mogą pojawiać się również powikłania zakrzepowe. Zaburzenia hemostazy związane z przewlekłymi chorobami wątroby i prowadzące z jednej strony do krwawienia, a z drugiej do zakrzepicy, wymieniono w tabeli 2. ⁹

Tabela 2. Zaburzenia hemostazy w przebiegu chorób wątroby

Oprócz przewlekłych chorób wątroby i marskości, przyczyną trombocytopenii może być chemioterapia połączona z mielosupresją, choroby o podłożu autoimmunologicznym, alkoholizm, nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego, zakażenia i wiele innych stanów. ¹⁰ Klinicznym objawem małopłytkowości może być plamica i – w zależności od ciężkości – krwawienie z przewodu pokarmowego, układu moczowego, dziąseł i błon śluzowych. Wraz z nasilaniem się niedoboru płytek wzrasta ryzyko samoistnego krwawienia po zabiegach chirurgicznych. Kolejnym czynnikiem ryzyka małopłytkowości jest stosowanie niektórych leków (np. interferonu w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B lub C).

Zaburzenia krzepnięcia towarzyszące chorobom wątroby powinny być leczone jedynie w przypadku czynnego krwawienia lub w okresie przed operacjami chirurgicznymi czy też innymi zabiegami o charakterze inwazyjnym. Celem leczenia jest nie tyle uzyskanie pełnej normalizacji wartości parametrów laboratoryjnych, ile zapewnienie hemostazy. ¹

Leczenie

Farmakoterapia

Witamina K odgrywa istotną rolę w syntezie kilku czynników krzepnięcia, w tym czynnika II, VII, IX i X. Tym samym jej niedobór często wymaga suplementacji. Uzupełniając niedobory, uzyskuje się jedynie częściową normalizację parametrów krzepnięcia, ponieważ wydłużenie czasu protrombinowego (PT) i wzrost INR są zwykle następstwem zmniejszonego wytwarzania czynników krzepnięcia, a nie niedoboru witaminy K. ¹¹

W przebiegu chorób wątroby nierzadko zachodzi potrzeba przetoczenia produktów krwiopochodnych. Wskazaniem do takiej interwencji może być krwawienie trzewne związane z nadciśnieniem wrotnym, krwawienie po zabiegach inwazyjnych lub potwierdzona koagulopatia (profilaktycznie przed operacjami chirurgicznymi lub zabiegami inwazyjnymi). Przed podaniem produktów krwiopochodnych należy wziąć pod uwagę ryzyko związane z tą interwencją (nadmierne wypełnienie układu krążenia, przeniesienie zakażenia, odczyn alergiczny, anafilaksja, hemoliza wywołana obcymi przeciwciałami oraz ostre uszkodzenie płuc związane z przetoczeniem).

Przed przetoczeniem produktów krwiopochodnych powinno się zweryfikować obecność koagulopatii, kierując się zarówno obrazem klinicznym, jak i wynikami badań laboratoryjnych. W celu wykluczenia rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC – disseminated intravascular coagulation) należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi, PT (czas protrombinowy), czas kaolinowo-kefalinowy (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, APTT) oraz stężenie fibrynogenu, jak również oznaczać aktywność tromboplastyny i stężenie D-dimerów w osoczu. ¹² Podawanie osocza, płytek krwi oraz innych produktów krwiopochodnych/syntetycznych bez wcześniejszej laboratoryjnej weryfikacji koagulopatii jest w większości przypadków nieuzasadnione.

Witamina K

Witamina K indukuję wytwarzanie czynników krzepnięcia (II, VII, IX, X). Tym samym następstwem jej niedoboru lub podawania antagonistów określanych mianem PIVKA (Proteins Induced by Vitamin K Absence) jest synteza nieprawidłowych czynników krzepnięcia.

Suplementacja witaminy K umożliwia jedynie częściową lub przemijającą normalizację stężenia czynników krzepnięcia, ponieważ uszkodzenie hepatocytów związane z chorobą wątroby i leżące u podłoża koagulopatii ma zwykle charakter przewlekły.

Badania przesiewowe w kierunku koagulopatii nie pozwalają na różnicowanie pomiędzy niedoborem witaminy K a niedoborami czynników krzepnięcia wywołanymi ich upośledzonym wytwarzaniem w wątrobie. Tym samym witamina K jest przydatna w szczególności u pacjentów z cholestatycznymi chorobami wątroby lub z niedoborami żywieniowymi, jak również u chorych leczonych przeciwbakteryjnie. Wprawdzie niedobór witaminy K rzadko jest pierwotną przyczyną zaburzeń krzepnięcia, ¹ jednak krótkotrwała suplementacja (5-10 mg/24h przez 3 dni) pozwala na potwierdzenie lub wykluczenie udziału niedoboru tego związku w patogenezie koagulopatii. Wchłanianie rozpuszczalnej w tłuszczach witaminy K zależy od wytwarzania żółci. Tym samym upośledzenie wytwarzania żółci może zwiększać ryzyko wystąpienia niedoboru witaminy K. Z drugiej strony, w jednym z ostatnich badań niedobór witaminy K zaobserwowano jedynie u około 8% spośród 179 pacjentów z pierwotną żółciową marskością wątroby. ¹³ Z kolei w innej, niedawno opublikowanej pracy, cechy subklinicznego niedoboru witaminy K, takie jak niskie stężenie K₁ w surowicy lub podwyższone stężenie PIVKA-II, stwierdzono u 27% pacjentów z ciężkim ostrym uszkodzeniem wątroby. Nieprawidłowości te uległy normalizacji po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg witaminy K. ¹⁴ Uważa się, że dożylne podanie pojedynczej dawki wielocząsteczkowej witaminy K₁ powinno być preferowaną metodą leczenia pacjentów z ciężką chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią. ¹⁴ Droga doustna w przypadku tego leku okazała się bezużyteczna z uwagi na zmienne wchłanianie preparatu witaminy K₁ z przewodu pokarmowego. ¹⁴ Dożylne podawanie wielocząsteczkowego preparatu witaminy K₁ wiązało się z niższym ryzykiem wystąpienia odczynów anafilaktoidalnych niż podawanie częściej wykorzystywanych preparatów zawierających filochinon rozpuszczony w mieszaninie cząsteczek glikocholanu i fosfatydylocholiny. ¹⁵

Podsumowując, suplementacja witaminy K może być przydatną opcją terapeutyczną u pacjentów z wydłużonym PT z powodu jej niedoboru w przebiegu nadostrej niewydolności wątroby, cholestatycznych chorób wątroby, niedoborów żywieniowych lub przewlekłego leczenia przeciwbakteryjnego. Podawanie witaminy K może być ponadto korzystne u osób z nieznacznie wydłużonym PT (3-6 sekund powyżej górnej granicy wartości prawidłowych), przed zabiegami inwazyjnymi. ²

Standardowe dawkowanie (doustnie). Od 2,5 mg do 25 mg, rzadko do 50 mg.

Standardowe dawkowanie (wstrzyknięcia). 10 mg/ml (1 ml) przez 1-2 dni, 2-10 mg/24h witaminy K podskórnie przez 3-5 dni, aż do uzyskania maksymalnej korekcji PT.

Przeciwwskazania. Znana nadwrażliwość na: fitonadion, polisorbat 80, glikol propylenowy, bezwodny octan sodowy lub kwas octowy lodowaty.

Najważniejsze interakcje. Witamina K osłabia działanie warfaryny.

Najczęstsze działania niepożądane. Odczyny anafilaktoidalne, nadmierna potliwość, odczyny nadwrażliwości, zaczerwienienie twarzy. Doustna droga podania jest najbezpieczniejsza, ale wchłanianie witamina K z przewodu pokarmowego wymaga obecności żółci

Uwagi szczególne. Podawanie dożylne należy ograniczyć do sytuacji nadzwyczajnych i praktykować jedynie w tych przypadkach, w których doustne podanie fitonadionu nie jest możliwe.

Koszt. Niski.

Wlew świeżo mrożonego osocza

Najistotniejszą zaletą świeżo mrożonego osocza (FFP – fresh frozen plasma) jest to, że zawiera ono wszystkie czynniki krzepnięcia (z wyjątkiem vWF) i inne białka obecne w krwi krążącej. Wlew FFP jest zalecany w przypadku niedoboru wielu czynników krzepnięcia połączonego z ciężkim krwawieniem. Wskazaniem do podania FFP u osób z niedoborami pojedynczych czynników jest niemal wyłącznie niedostępność bezpiecznych wirusologicznie, koncentratów frakcjonowanych. W praktyce ogranicza się to do niedoboru czynnika V. ¹⁶ Kolejnym wskazaniem do podania FFP jest rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, lecz jedynie w przypadku czynnego krwawienia. FFP nie powinno być wykorzystywane jako źródło albumin lub innych czynników odżywczych ani jako środek zwiększający objętość krwi krażącej. ¹⁶

Częstym wskazaniem do wlewu FFP jest przewlekające się krwawienie u pacjentów z INR ≥2. Podanie FFP jest uzasadnione również u chorych z INR <2, którzy są kandydatami do operacji chirurgicznych i procedur inwazyjnych. Wprawdzie nie jest jasne, od jakiej progowej wartości PT-INR należy podawać FFP osobom z niewydolnością wątroby poddawanym zabiegom neurologicznym (takim jak założenie cewnika do monitorowania ciśnienia śródczaszkowego), jednak w opinii części ekspertów, wykonanie tego zabiegu jest możliwe jedynie po skorygowaniu INR do wartości 1,2-1,3. ¹⁷ Pacjenci z INR >1,5, będący kandydatami do biopsji wątroby, zazwyczaj otrzymują przed zabiegiem FFP w dawce 12-15 ml/kg m.c., choć nie ma dowodów potwierdzających zasadność takiego postępowania. ¹⁷ U pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia, które nie zostały wystarczająco skorygowane po podaniu FFP, należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby metodą przezżylną (dostępu przez żyłę szyjną). ¹⁷

U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby podanie FFP w ilości zapewniającej zadowalającą korekcję zaburzeń krzepnięcia może wiązać się z ryzykiem nadmiernego wypełnienia układu krążenia. W ostrych przypadkach wlew dużej ilości osocza może wywołać wzrost ciśnienia śródczaszkowego. Co więcej, krótki czas półtrwania w osoczu wiąże się z koniecznością powtarzania wlewów co 6-12 godzin. ¹⁸ Oprócz wzrostu objętości wewnątrznaczyniowej po podaniu FFP, należy pamiętać o innych aspektach związanych z wyborem tej interwencji, to jest o ryzyku zakażenia i wysokim koszcie (typowanie i skrining, przygotowanie wlewu, profilaktyczne podanie leków zapobiegających działaniom niepożądanych i monitorowanie ich wystąpienia). Warto podkreślić, że podanie znaczącej ilości FFP nie zawsze przekłada się na zadowalającą poprawę pod względem wartości PT-INR. W niektórych przypadkach jest to spowodowane obecnością inhibitorów (takich jak produkty degradacji fibrynogenu) lub dysfibrynogenemią. ⁸ Z ostatniego badania, w którym uczestniczyli pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia w przebiegu przewlekłych chorób wątroby wynika, że wprawdzie wlew FFP skutkował poprawą pod względem średnich wartości PT, jednak u >80% pacjentów nie uzyskano zadowalającej jego korekcji (nie więcej niż 3 sekundy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych). ¹⁹ Jedynie u 14% pacjentów otrzymujących FFP poprawa w zakresie zaburzeń krzepnięcia była zadowalająca. ¹⁹

Standardowe dawkowanie. 10-15 ml/kg m.c. dożylnie co 12 h.

Przeciwwskazania. Hiperwolemia.

Najważniejsze interakcje. Brak.

Najczęstsze działania niepożądane. Przeniesienie zakażenia, odczyny anafilaktoidalne, alloimmunizacja, nadmierne obciążenie łożyska naczyniowego, ryzyko nasilenia zastoinowej niewydolności serca, wzrost ciśnienia wrotnego, zwiększenie ryzyka pęknięcia żylaków, ostre uszkodzenie płuc związane z przetoczeniem.

Uwagi szczególne. Przetoczenie FFP w niewielkim stopniu zmniejsza minimalnie zwiększone wartości INR. Poprawa pod względem wartości parametrów układu krzepnięcia następuje szybko, ale może utrzymywać się jedynie przez 12-24 h. W przypadku wielokrotnych wlewów należy często monitorować wypełnienie łożyska naczyniowego. FFP jest skuteczne u pacjentów z czynnym krwawieniem. Skuteczność jest szczególnie wysoka u pacjentów przed zabiegiem/badaniem inwazyjnym.

Koszt. Umiarkowanie wysoki.

Wymiana osocza (plazmafereza)

W ramach tej interwencji osocze pacjenta jest zastępowane izowolumetrycznie przez FFP. Z najnowszych badań wynika, że wymiana osocza pełni rolę pomostu do przeszczepienia wątroby ²⁰ i umożliwia uzyskanie poprawy w zakresie zaburzeń krzepnięcia u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby. ²¹

Standardowe dawkowanie. Pojedyncza sesja: wymiana 30-50 ml osocza/kg m.c.

Przeciwwskazania. Hiperwolemia, niestabilność hemodynamiczna.

Najważniejsze interakcje. Brak.

Najczęstsze działania niepożądane. Hipotonia, duszność, hipokalcemia wywołana przez cytrynian, zasadowica metaboliczna wywołana przez cytrynian, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie, przeniesienie zakażenia wirusowego z FFP, odczyny anafilaktyczne na FFP, hipokalemia.

Uwagi szczególne. Omawianą interwencję należy rozważać u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia i ryzykiem przewodnienia związanym z podawaniem FFP, u chorych przygotowywanych do przeszczepienia wątroby i u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby.

Koszt. Stosunkowo wysoki.

Krioprecypitat

Krioprecypitat jest koncentratem czynnika VIII, fibrynogenu, vWF, fibronektyny i czynnika XIII. Podając jedną jednostkę krioprecypitatu, o objętości 20-30 ml, na każde 10 kg m.c., uzyskuje się wzrost stężenia fibrynogenu o 50 mg/dl.

Podawanie krioprecypitatu jest zalecane u pacjentów z krwawieniem i stężeniem fibrynogenu <80-100 mg/dl z powodu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego lub masywnego przetoczenia krwi. ¹³

Początkowo głównym wskazaniem do podania krioprecypitatu było uzupełnienie niedoborów labilnego czynnika VIII w osoczu. Obecnie krioprecypitat jest traktowany jako metoda suplementacji fibrynogenu i vWF. ¹⁶ Zawiera ponadto w nadmiarze czynnik XIII, choć korzyści z podawania tego czynnika nie zostały zdefiniowane.

Standardowe dawkowanie. Jedna jednostka (10-20 ml) na każde 10 kg m.c. Każda jednostka krioprecypitatu zawiera około 200 mg fibrynogenu i 100 j. czynnika VIII (80-110 j.m.).

Przeciwwskazania. Znana nadwrażliwość.

Najważniejsze interakcje. Brak.

Najczęstsze działania niepożądane. Przeniesienie zakażenia drogą krwi, działania niepożądane związane z przetoczeniem.

Uwagi szczególne. Powstaje w wyniku odwirowania osadu powstałego po rozmrażaniu FFP w temperaturze 4ºC. Zawiera czynnik VIII, fibrynogen, vWF, fibronektynę i czynnik XIII.

Koszt. Względnie niski.

Przetoczenie płytek krwi

Standardowe dawkowanie. Koncentraty płytek krwi uzyskuje się od losowo wybranych, pojedynczych bądź licznych dawców (zlewane koncentraty z pełnej krwi). Koncentraty zawierają płytki zanurzone w około 50 ml osocza, oddzielone od innych składników pełnej krwi uzyskanej w trakcie pojedynczego pobrania. Określa się je również mianem płytek pobranych od losowego dawcy. Jedna jednostka zawiera co najmniej 5,5 × 10 ¹⁰ płytek. Podanie jednego worka płytek od losowego dawcy dorosłej osobie z trombocytopenią jest niewystarczające do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Czas przechowywania wynosi 5 dni. Koncentraty płytek pobranych od 4-10 dawców określa się mianem zlewanych koncentratów płytek krwi. Inny typ stanowią filtrowane zlewane koncentraty płytek krwi od licznych losowych dawców i filtrowane płytki krwi uzyskane od pojedynczych losowych dawców metodą aferezy.

Przeciwwskazania. Znana nadwrażliwość na produkty krwiopochodne.

Najważniejsze interakcje. Brak.

Najczęstsze działania niepożądane. Możliwość przeniesienia zakażenia rozprzestrzeniającego się drogą krwi, działania niepożądane związane z wlewem, przeciążenie łożyska naczyniowego.

Uwagi szczególne. Podanie preparatu jest wymagane u pacjentów z czynnym, przewlekającym się krwawieniem i liczbą płytek <50 000/mm ³ . Jest ponadto stosowany w celu utrzymania liczby płytek u osób z wartościami <10 000/mm ³ . Jedna jednostka koncentratu płytkowego zwiększa liczbę płytek w krwi obwodowej o około 10 000/mm ³ . Zalecane dawkowanie wynosi 1 j./10 kg m.c. Wlew zwiększa liczbę płytek krwi tylko przez kilka godzin. Jest czasochłonny i wymaga dodatkowych działań (uzyskania dostępu do naczynia żylnego, nadzoru pielęgniarskiego, monitorowania). Jest najbardziej przydatny w przypadku zabiegów inwazyjnych, których wykonanie wiąże się z potrzebą krótkotrwałego zwiększenia liczby płytek krwi, jeśli ich wyjściowa liczba jest niższa od 50 000/mm ³ . Powtarzanie wlewów wiąże się z ryzykiem wywołania alloimmunizacji.

Koszt. Wysoki.

Koncentrat kompleksu protrombiny

Standardowe dawkowanie. Koncentrat zawierający czynniki krzepnięcia zależne od witaminy K: II, VII, IX i X w dużych stężeniach. Uzyskiwany z osocza kilku tysięcy dawców.

Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na jeden ze składników preparatu, rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, fibrynoliza. Nie powinien być stosowany u osób bez zaburzeń krzepnięcia.

Najważniejsze interakcje. Jednoczesne podawanie kwasu traneksamowego lub aminokapronowego może zwiększać ryzyko zakrzepicy.

Najczęstsze działania niepożądane. U 1-10% pacjentów: gorączka, ból głowy, dreszcze, mrowienie. Po szybkim podaniu: przemijająca gorączka. U <1% pacjentów: rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, zaczerwienienie skóry, nudności, senność, zakrzepica (po podaniu wysokich dawek, z uwagi na obecność aktywowanych czynników krzepnięcia), uczucie ucisku w klatce piersiowej i w obrębie szyi, pokrzywka, wymioty.

Uwagi i szczególne. Zastosowanie jest ograniczone z uwagi na ryzyko przeniesienia zakażenia, wystąpienia anafilaksji oraz ryzyko rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego wywołanego aktywowanymi czynnikami krzepnięcia.

Koszt. Wysoki.

Desmopresyna

Desmopresyna (DDAVP – deamino-D-argininowazopresyna), syntetyczna pochodna hormonu antydiuretycznego, zwiększa stężenie vWF i czynnika VIII w osoczu poprzez uwalnianie ich z komórek śródbłonka. ¹⁷ Pomimo zdolności do skracania czasu krwawienia nawet u 60% pacjentów z marskością, ¹ DDAVP nie zmniejsza śródoperacyjnej utraty krwi ani zapotrzebowania na przetoczenie u pacjentów poddawanych planowej hepatektomii ²² i u pacjentów bez chorób zwiększających ryzyko krwawienia, poddawanych zabiegom chirurgicznym. ²³

Standardowe dawkowanie. Wlew 0,3 μg/kg m.c. w ciągu 15-30 minut.

Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na desmopresynę lub jeden ze składników preparatu; średni ciężka i ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min).

Najważniejsze interakcje. Lit i demeklocyklina osłabiają, a chlorpropamid i fluorowane kortykosteroidy nasilają działanie DDAVP.

Najczęstsze działania niepożądane. Ze strony układu krążenia: ostra zakrzepica naczyń mózgowych, zawał serca, zwiększenie/zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ból w klatce piersiowej, obrzęki, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia rytmu serca; ze strony ośrodkowego układu nerwowego: pobudzenie, dreszcze, śpiączka, zawroty głowy, ból głowy, bezsenność, nadmierna senność; dermatologiczne: wysypka; endokrynne i metaboliczne: hiponatremia, przewodnienie hipotoniczne; ze strony przewodu pokarmowego: kurczowy ból brzucha, dyspepsja, nudności, ból gardła, wymioty; ze strony dróg rodnych i moczowych: zapalenie żołędzi, ból sromu; w miejscu wstrzyknięcia: piekący ból, rumień, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia; oczne: zapalenie spojówek, obrzęk oczodołu, zaburzenia wydzielania łez; ze strony układu oddechowego: kaszel, krwawienie z nosa, niedrożność nozdrzy, nieżyt nosa; inne: odczyny alergiczne (rzadko), anafilaksja (rzadko).

Uwagi szczególne. Próbę podania DDAVP należy rozważyć u pacjentów z chorobami wątroby i krwawieniem opornym na leczenie oraz wydłużonym czasem protrombinowym przed inwazyjnymi zabiegami. ²⁴ Skrócenie czasu krwawienia po podaniu pojedynczej dawki DDAVP ma charakter przemijający (utrzymuje się przez 30-60 minut).

Koszt. Stosunkowo niski.

Rekombinowany aktywowany czynnik VII

Rekombinowany aktywowany czynnik VII (rFVIIa) jest wytwarzany dzięki przeniesieniu genu ludzkiego czynnika VII do hodowli komórek chomika. Został dopuszczony przez Food and Drug Administration do leczenia krwawienia u pacjentów z hemofilią i inhibitorami czynników krzepnięcia VIII lub IX.

Na modelu in vitro wykazano, że rFVIIa pobudza powstawanie trombiny (wywołuje tzw. eksplozję trombiny) i nasila odkładanie się fibryny w uszkodzonych naczyniach u pacjentów z marskością wątroby. ²⁵ Czas półtrwania wynosi około 2 h, a efekt działania pojawia się w ciągu 3-4 h, w zależności od dawki. W kilku opisach przypadków stwierdzono, że podawanie rFVIIa wiąże się z uzyskaniem czasowej poprawy pod względem wartości głównych laboratoryjnych wykładników koagulopatii u pacjentów z niewydolnością wątroby. ^{26, 27, 28} rFVIIa zapobiega krwawieniu u pacjentów z chorobami wątroby poddawanych biopsji tego narządu ²⁹ i innym inwazyjnym badaniom/zabiegom, takim jak iniekcja do pierwotnego raka wątroby, polipektomia w trakcie kolonoskopii, założenie cewnika do monitorowania ciśnienia śródczaszkowego, nakłucie osierdzia lub cienkoigłowa biopsja trzustki. ^{26, 30, 31, 32} Leczenie rFVIIa normalizuje wydłużony PT i zmniejsza zapotrzebowanie na przetoczenie u pacjentów poddawanych ortotopowemu przeszczepieniu wątroby. ^{33, 34} Większe dawki rFVIIa na dłużej normalizują PT. ²⁹

W dwóch niedawno opublikowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność oraz bezpieczeństwo jednokrotnego ³⁵ i wielokrotnego ³⁶ podania dożylnie rFVIIa u pacjentów poddawanych przeszczepieniu wątroby z powodu przewlekłej choroby tego narządu. Pojedyncze dożylne wstrzyknięcie rFVIIa w dawce 20, 40 lub 80 μg/kg m.c. na początku operacji przeszczepienia wątroby nie zmniejszało liczby przetoczonych jednostek koncentratu krwinek czerwonych w porównaniu z placebo. ³⁵ Z kolei dwukrotne podanie rFVIIa w dawce 60 lub 120 μg/kg m.c., najpierw na początku przeszczepienia wątroby, a następnie po zakończeniu operacji, znamiennie zmniejszało liczbę pacjentów wymagających transfuzji w porównaniu z placebo. ³⁶ Leczenie rFVIIa wiązało się ponadto ze znamiennym skróceniem nieprawidłowego PT w okresie przedoperacyjnym, w porównaniu z placebo. ³⁶ Nie zaobserwowano różnic pod względem częstości powikłań zakrzepowo-zatorowych. ³⁶ Z drugiej strony nie stwierdzono również różnicy pod względem liczby przetoczonych jednostek koncentratu krwinek czerwonych ani pod względem śródoperacyjnej utraty krwi. ³⁶ Leczenie rFVIIa nie miało ponadto wpływu na częstość hospitalizacji, całkowity czas trwania operacji ani odsetek pacjentów poddawanych ponownej operacji przeszczepienia wątroby. ³⁶

W badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo wielokrotnego podawania rFVIIa w dawce 100 μg/kg m.c. u 245 pacjentów z marskością i krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym z żylaków przełyku. ³⁷ W łącznej analizie całej badanej grupy nie zaobserwowano żadnego istotnego wpływu rFVIIa. Z drugiej strony, analiza, którą objęto chorych z marskością wątroby i niewydolnością tego narządu w stopniu B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh wykazała, że podawanie rFVIIa wiązało się ze znamiennym zmniejszeniem odsetka pacjentów, u których nie uzyskiwano kontroli nad krwawieniem z żylaków. ³⁷

Tym samym okazuje się, że pomimo ogromnej poprawy pod względem parametrów krzepnięcia pod wpływem rFVIIa, dane na temat korzyści z profilaktycznego podawania tego preparatu są niejednoznaczne.

Standardowe dawkowanie. 100 μg/kg m.c. we wlewie dożylnym. Podawanie mniejszych dawek wiąże się ze stosunkowo krótszym czasem normalizacji parametrów krzepnięcia. Może być podawany wyłącznie dożylnie, w postaci wstrzyknięcia trwającego od 2 do 5 minut. Należy podać w ciągu 3 h od rozcieńczenia.

Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na czynnik VII lub jeden ze składników preparatu, nadwrażliwość na białka myszy, chomików i krów.

Najważniejsze interakcje. Koncentraty aktywowanego kompleksu protrombiny.

Najczęstsze działania niepożądane. U 1-10% pacjentów: ze strony układu krążenia (nadciśnienie tętnicze), ze strony ośrodkowego układu nerwowego (gorączka), działania hematologiczne (krwotok, obniżenie stężenia fibrynogenu w osoczu), ze strony układu nerwowo-mięśniowego i szkieletowego (krwiak śródstawowy). U mniej niż 1% pacjentów: upośledzenie czynności nerek, odczyny alergiczne, zapalenie stawów, bradykardia, zaburzenia krzepnięcia, rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, obrzęki, nasilenie fibrynolizy, krwawienie z przewodu pokarmowego, ból głowy, hipotonia, odczyny w miejscu wstrzyknięcia, krwawienie śródczaszkowe, ograniczone zapalenie żył, ból, zapalenie płuc, zmniejszenie stężenia protrombiny, świąd, rumień, wysypka, krwiak śledziony, osłabienie odpowiedzi terapeutycznej, zakrzepica, wymioty. Działania niepożądane zarejestrowane w trakcie badań prowadzonych po wprowadzeniu do sprzedaży lub prezentowane w opisach przypadków: odczyny anafilaktyczne, zakrzepica tętnicza, zawał lub niedokrwienie mózgu, koagulopatia ze zużycia, zakrzepica żył głębokich, nadwrażliwość, zawał serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył.

Uwagi szczególne. Podanie rFVIIa należy rozważyć u pacjentów ze znaczącym wydłużeniem PT oraz przeciwwskazaniami do leczenia FFP. Efekt działania jest przemijający. Czas półtrwania rFVIIa: około 2 h. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów i dolegliwości związanych z aktywacją układu krzepnięcia lub zakrzepicą.

Koszt. Wysoki.

Zabiegi inwazyjne

Przeszczepienie wątroby

Ortotopowe przeszczepienie wątroby normalizuje układ hemostazy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami krzepnięcia w przebiegu zaawansowanej, schyłkowej choroby wątroby i niewydolności tego narządu.

Standardowe postępowanie. Całkowite usunięcie wątroby biorcy i ortotopowe przeszczepienie allograftu pobranego od dawcy.

Przeciwwskazania. Niepoddające się leczeniu ciężkie choroby serca i płuc stanowią bezwzględne przeciwwskazanie do leczenia chirurgicznego. Nowotwory złośliwe o lokalizacji pozawątrobowej wykryte w okresie 5 lat poprzedzających kwalifikację do przeszczepienia (z wyłączeniem powierzchownych nowotworów skóry) lub pierwotny rak wątroby niespełniający onkologicznych kryteriów wyleczenia zdefiniowanych przez United Network for Organ Sparing. Nadużywanie alkoholu i środków odurzających. Większość programów wymaga co najmniej 6-miesięcznej abstynencji połączonej z rehabilitacją, udziałem w programach odwykowych oraz odpowiednim wsparciem ze strony otoczenia, warunkującym zachowanie trzeźwości. Czynniki oceniane indywidualnie w każdym przypadku: zaawansowany wiek i zakażenie HIV.

Powikłania. Odrzucenie przeszczepu, pierwotna niewydolność przeszczepu, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, rozwój nowotworu złośliwego, podwyższone ryzyko zakażeń, niewydolność nerek.

Uwagi szczególne. Wskazania do przeszczepienia wątroby ocenia się przy użyciu klasyfikacji MELD (Model of End-Stage Liver Disease), uwzględniającej między innymi takie parametry, jak PT i INR.

Koszt. Wysoki (koszt zabiegu, nadzoru i leczenia immunosupresyjnego).

Ablacja śledziony

Ablacja śledziony zmniejsza objętość czynnościową tego narządu, a tym samym ogranicza skalę sekwestracji płytek krwi spowodowanej hipersplenizmem. ² Następstwem ablacji jest wzrost liczby płytek krwi w łożysku naczyniowym. ² Ablację śledziony uzyskuje się poprzez jej usunięcie (splenektomię), embolizację lub napromienianie. Z uwagi na to, że dane na temat napromieniania śledziony jako metody leczenia trombocytopenii w przebiegu chorób wątroby są skąpe, ta technika nie doczekała się popularyzacji. ²

Standardowe postępowanie. Splenektomia: chirurgiczne usunięcie śledziony w trakcie tradycyjnej operacji ^{38, 39} lub metodą laparoskopową. ⁴⁰ Embolizacja śledziony: selektywne zacewnikowanie tętnicy śledzionowej wykonywane z dostępu przez tętnicę udową i połączone z wlewem cząsteczek, powtarzanym aż do uzyskania 50% zmniejszenia przepływu krwi przez śledzionę. ⁴¹

Przeciwwskazania. Niewydolność wątroby w stopniu B i C wg klasyfikacji Child-Pugh.

Powikłania. Ropień lub zakrzepica śledziony, zakrzepica żyły wrotnej lub żyły krezkowej, zakażenia, krwawienie, przejściowe wodobrzusze, zgon.

Uwagi szczególne. Zabieg powinien być rozważany w wybranych przypadkach ciężkiej trombocytopenii, w których nie ma możliwości przeszczepienia wątroby. Wymaga dobrze zachowanej czynności wątroby (w stopniu A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh). ² Splenektomia jest zabiegiem wysokiego ryzyka u pacjentów z marskością. Wprawdzie jest opisywana w piśmiennictwie, ale rozważając jej wykonanie, należy zachować szczególną ostrożność.

Koszt. Wysoki.