Zespół metaboliczny a udar mózgu

wielu czynników ryzyka składających się na ten zespół.

Wprowadzenie

Prawdopodobieństwo wystąpienia udaru mózgu rośnie wraz z liczbą i nasileniem sercowo-naczyniowych czynników ryzyka. Określenie profilu ryzyka sercowo-naczyniowego pozwala zidentyfikować osoby szczególnie zagrożone udarem mózgu, może też pomóc lekarzom zoptymalizować wieloelementową metodę redukcji ryzyka udaru. ¹

Pojęciem, które integruje stratyfikację ryzyka naczyniowego z celowym jego zmniejszaniem, jest zespół metaboliczny. Jest on zbiorem wielu czynników ryzyka, takich jak aterogenna dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, insulinooporność i otyłość, które prowadzą do rozwoju miażdżycy. Zespół metaboliczny występuje powszechnie na całym świecie. W kilku badaniach wykazano, że osoby z takim rozpoznaniem są w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia pierwszego lub kolejnego udaru mózgu. Biorąc pod uwagę ścisły związek zespołu metabolicznego z otyłością, należy się spodziewać, że wraz ze wzrostem liczby osób otyłych częstość występowania tego zespołu będzie się zwiększać, ² co prawdopodobnie zwiększy też liczbę udarów mózgu. Chociaż istnieją wątpliwości odnośnie do kryteriów i etiopatogenezy zespołu metabolicznego, naukowcy zgadzają się, że zidentyfikowanie pacjentów z licznymi czynnikami ryzyka jest ważne, ponieważ pozwoli wprowadzić zmiany w stylu życia i ewentualnie włączyć farmakoterapię, by zapobiegać chorobie sercowo-naczyniowej i udarowi mózgu. ³

W artykule przedstawiono przegląd definicji, kryteriów diagnostycznych i epidemiologicznych zespołu metabolicznego, dane na temat jego związku z ryzykiem udaru mózgu oraz aktualne i nowe, obiecujące metody leczenia.

Definicja i kryteria diagnostyczne

Czynnikami ryzyka składającymi się na zespół metaboliczny są: aterogenna dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, insulinooporność, hiperglikemia, otyłość brzuszna, mała aktywność fizyczna, stany sprzyjające zakrzepicy lub stanom zapalnym. ⁴

Zespół metaboliczny po raz pierwszy opisano prawie 20 lat temu. Od tego czasu kilka organizacji (m.in. World Health Organization, European Group for Study of Insulin Resistance, National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III, American Association of Endocrinologists, International Diabetes Foundation (IDF) i American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute) zaproponowało różne kryteria diagnostyczne, w większości dotyczące podobnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Metaanaliza ponad 40 badań z udziałem 172 573 pacjentów wykazała, że niezależnie od zastosowanych kryteriów diagnostycznych zespół metaboliczny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. ⁵

Zmodyfikowane kryteria NCEP ⁴ i IDF ⁶ tworzą dwie najpowszechniejsze definicje zespołu metabolicznego. Zastosowano w nich podobne kryteria, które pozwalają u wielu pacjentów rozpoznać ten zespół. Trzy główne różnice między poprawionymi kryteriami NCEP i IDF to: 1) wg IDF wymagana jest obecność otyłości brzusznej, podczas gdy w kryteriach NCEP nie; 2) IDF podaje niższą wartość progową dla otyłości brzusznej; i 3) IDF stosuje punkt odcięcia dla obwodu pasa w zależności od regionu geograficznego.

Epidemiologia

Tabela 1. Badania prospektywne oceniające ryzyko udaru mózgu w przypadku występowania zespołu metabolicznego

Zespół metaboliczny występuje powszechnie. Według danych pochodzących z National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) szacuje się, że problem ten dotyczy ponad 47 mln mieszkańców Stanów Zjednoczonych. ⁷ Częstość występowania zespołu metabolicznego wzrasta z wiekiem: od 6,7% wśród osób w wieku 20-29 lat do 43,5% wśród pacjentów w wieku 60-69 lat. ⁷ U Latynosów ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego jest większe niż u osób rasy białej lub czarnej. Wśród osób rasy białej płeć nie ma wpływu na występowanie zespołu metabolicznego, natomiast w przypadku rasy czarnej i Latynosów częściej stwierdza się go u kobiet niż u mężczyzn. ⁷

Każdy element zespołu metabolicznego niezależnie zwiększa ryzyko choroby sercowo-naczyniowej, w tym udaru mózgu. Aterogenna dyslipidemia to złożone zaburzenia lipoprotein, które obejmują: 1) obniżenie stężenia cholesterolu związanego z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL), 2) wzrost stężenia triglicerydów, 3) podwyższenie stężenia lipoprotein zawierających apolipoproteinę B (apo-B); i 4) wzrost liczby małych (bardziej aterogennych) cząstek lipoprotein o małej gęstości (LDL). Podczas gdy wzrost stężenia triglicerydów, lipoprotein zawierających apo-B i małych LDL jest związany ze zwiększonym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, w tym udaru mózgu, ⁸ stężenie cholesterolu HDL jest odwrotnie proporcjonalne do ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. ⁹

Insulinooporność od niedawna uznano za ważny czynnik ryzyka udaru mózgu. Jest to stan, w którym zaburzona jest zarówno synteza glikogenu w mięśniach, jak i transport glukozy, co powoduje niedostateczną reakcję na insulinę. Insulinooporność występuje niemal u wszystkich chorych na cukrzycę typu 2. Powszechnie stwierdza się ją także u ludzi starszych, u osób rasy czarnej i u chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze, z otyłością, nieprawidłowościami dotyczącymi lipoprotein (zwiększone stężenie cholesterolu LDL i triglicerydów, zmniejszone stężenie cholesterolu HDL), chorobą wieńcową, chorobą tętnic szyjnych, z cukrzycą w wywiadach rodzinnych i u osób mało aktywnych fizycznie. Insulinooporność dotyczy prawie 50% osób po niedawno przebytym epizodzie przemijającego ataku niedokrwiennego lub udarze mózgu. ¹⁰ Wyniki czterech badań kliniczno-kontrolnych i pięciu prospektywnych, kohortowych badań obserwacyjnych wskazały na związek insulinooporności z ryzykiem udaru. ¹¹ Skorygowane ryzyko względne (RR – relative risk) dla udaru mózgu w przypadku osób bez cukrzycy z najwyższym (od 20 do 30 percentyla) stopniem insulinooporności wynosi 1,5-2,6. ¹¹ W pięciu badaniach zauważono związek między insulinoopornością i miażdżycą tętnic szyjnych. ^{12, 13, 14, 15, 16} Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem chorych na cukrzycę sugerują, że zmniejszenie insulinooporności może zapobiegać miażdżycy tętnic szyjnych i udarowi mózgu. ^{17, 18, 19}

Tabela 2. Obiecujące leki wymagające dalszych badań związanych z terapią czynników ryzyka składających się na zespół metaboliczny

Otyłość brzuszna silnie koreluje z insulinoopornością. ⁴ U pacjentów z tego typu otyłością stwierdza się nadmierne uwalnianie niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Prowadzi to do gromadzenia się lipidów w miejscach innych niż tkanka tłuszczowa. Ekotopowe nagromadzenie lipidów w mięśniach i w wątrobie może powodować rozwój insulinooporności i dyslipidemii. U osób otyłych dochodzi do nadprodukcji adipokin przez tkankę tłuszczową, co nasila insulinooporność. Badanie Northern Manhattan Stroke Study wykazało, że u pacjentów, u których współczynnik talia–biodra był większy niż mediana, całkowity iloraz szans (OR) wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu wynosił 3,0 (95% CI, 2,1-4,2), nawet po korekcie z uwzględnieniem innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i wskaźnika masy ciała. Otyłość brzuszna jest zatem silnym, niezależnym czynnikiem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. ²⁰

Zespół metaboliczny jest związany z przewlekłym stanem zapalnym niewielkiego stopnia. U osób otyłych tkanka tłuszczowa wytwarza cytokiny prozapalne. Wywołują one insulinooporność w tkance tłuszczowej i mięśniach, nasilając zespół metaboliczny. Stan prozapalny, charakteryzujący się zwiększonym uwalnianiem markerów zapalenia, wskazuje na wyższe ryzyko wystąpienia ostrych zespołów sercowo-naczyniowych. ^{21, 22}

W dyskusjach nad zespołem metabolicznym niektórzy eksperci twierdzą, że nie należy go traktować jako oddzielnej jednostki chorobowej, nie określono bowiem, czy sam w sobie przyczynia się do dalszego zwiększenia ryzyka sercowo-naczyniowego w porównaniu z ryzykiem związanym z jego poszczególnymi komponentami. Chociaż wciąż kilka kwestii pozostaje bez odpowiedzi, w dużym systematycznym przeglądzie badań nie tylko wskazano na znacząco zwiększone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i zgonu u pacjentów z zespołem metabolicznym, ale także zauważono, że w przypadku porównania go jako całości i jego poszczególnych elementów okazuje się on niezależnym czynnikiem ryzyka powikłań (RR 1,54, 95% CI, 1,32-1,79). ⁵

Ryzyko udaru mózgu

Zastępcze parametry oceny końcowej

Zespół metaboliczny jest związany z wewnątrz- i zewnątrzczaszkową chorobą miażdżycową. U pacjentów z zespołem metabolicznym w tętnicach szyjnych obserwuje się pogrubienie błony wewnętrznej oraz obecność bezobjawowych blaszek miażdżycowych. ^{23, 24, 25} Zespół metaboliczny koreluje też z leukoarajozą [rozlane zmiany w okołokomorowej istocie białej mózgu, zwykle powstające w wyniku niedokrwienia – przyp. red.]. ²⁶

Badania retrospektywne

W trzecim badaniu NHANES wykazano związek zespołu metabolicznego z udarem niedokrwiennym mózgu – OR wynosił 2,2 (95% CI, 1,5-3,2). ²⁷ W retrospektywnej analizie przypadków 243 pacjentów z cukrzycą i pierwszym w życiu udarem mózgu stwierdzono, że niezależnie od współwystępowania zespołu metabolicznego częstość udaru lakunarnego w porównaniu z udarem korowym była znacząco większa. ²⁸ Analiza post hoc badania Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease wykazała, że zespół metaboliczny rozpoznano u około połowy pacjentów z objawową, wewnątrzczaszkową miażdżycą naczyń i wiązał się on ze znacząco większym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. ²⁹

Badania prospektywne

W ostatnich latach wyniki kilku prospektywnych badań potwierdziły związek między zespołem metabolicznym a udarem mózgu. W dwóch badaniach, do których zakwalifikowano osoby z udarem niedokrwiennym mózgu, stwierdzono, że zespół metaboliczny częściej występował u pacjentów z wewnątrzczaszkową niż zewnątrzczaszkową miażdżycą dużych tętnic i był niezależnie związany z miażdżycą wewnątrzczaszkową. ^{23, 30} W tabeli 1 podsumowano badania przeprowadzone na podstawie prospektywnie zebranych danych, które wskazują na zwiększone ryzyko udaru w przypadku obecności zespołu metabolicznego.

Ocena ryzyka

Według NCEP pierwszym krokiem w postępowaniu z chorym z zespołem metabolicznym jest ocena 10-letniego bezwzględnego ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. ⁸ Pacjenci z jakąkolwiek kliniczną postacią miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej lub z cukrzycą są zaliczani do grupy wysokiego ryzyka. W przypadku osób bez miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej lub cukrzycy należy zastosować skalę Framingham, żeby oszacować 10-letnie ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej. Ocena ta pozwala zakwalifikować pacjentów do jednej z trzech kategorii ryzyka. Rozpoznanie zespołu metabolicznego nie jest uznawane za odpowiednie kryterium do właściwej oceny ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej lub udaru mózgu, ale większość ekspertów zgadza się, że jego występowanie pozwala zakwalifikować pacjenta do grupy chorych wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy. Zespół metaboliczny należy leczyć niezależnie od czasu, kiedy zostanie rozpoznany.

Leczenie

Głównym celem terapii zespołu metabolicznego jest eliminowanie modyfikowalnych czynników ryzyka, tj. otyłości, braku aktywności fizycznej czy diety bogatotłuszczowej, ponieważ poprzez zmianę stylu życia można zapobiec miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej i cukrzycy lub opóźnić ich początek. ⁴ Redukcja masy ciała w wyniku obniżenia kaloryczności posiłków i zwiększenia aktywności fizycznej zmniejsza niekorzystny wpływ większości bądź wszystkich metabolicznych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i cukrzycy. ⁴ Pacjentom z zespołem metabolicznym zaleca się redukcję masy ciał o 7-10% w ciągu 6-12 miesięcy. ⁴ W aktualnych rekomendacjach dotyczących aktywności fizycznej poleca się wykonywanie umiarkowanie intensywnych ćwiczeń co najmniej 30 minut przez większość, a nawet wszystkie dni tygodnia. Dieta powinna zawierać mało tłuszczów nasyconych, izomerów trans kwasów tłuszczowych, cholesterolu i węglowodanów, w tym cukrów prostych. ⁸

Jeżeli u pacjenta rozpoznano miażdżycową chorobę sercowo-naczyniową lub cukrzycę albo na podstawie kryteriów Framingham zakwalifikowano go do grupy ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, może się okazać, że niezbędne jest wprowadzenie farmakoterapii nakierowanej na poszczególne czynniki zespołu metabolicznego. ⁴ Leczenie aterogennej dyslipidemii należy prowadzić tylko po uzyskaniu docelowych wartości dla cholesterolu LDL. ⁸ U pacjentów bez cukrzycy lub przewlekłej choroby nerek celem terapii przeciwnadciśnieniowej jest zmniejszenie ciśnienia tętniczego do wartości <140/90 mmHg. W przypadku chorych na cukrzycę lub przewlekłą chorobę nerek docelowe wartości ciśnienia tętniczego wynoszą <130/80 mmHg. ³¹ Umiarkowaną hipertensję można regulować za pomocą diety niskosodowej (Dietary Approaches to Stop Hypertension diet). Aby zapobiec odległym niepożądanym skutkom nadciśnienia tętniczego, często jednak konieczne jest zastosowanie farmakoterapii. ³¹

U chorych z zespołem metabolicznym i z podwyższonym stężeniem glukozy na czczo aktywność fizyczna i redukcja masy ciała może opóźnić rozwój cukrzycy typu 2 lub jej zapobiec. ⁴ Leczenie metforminą i tiazolidynedionami zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 u pacjentów z nieprawidłową tolerancją glukozy na czczo (tab. 2). ³² Działanie innych ogólnie znanych leków we wstępnej fazie badań okazało się korzystne, jeśli chodzi o wpływ na czynniki ryzyka składające się na zespół metaboliczny (tab. 2). Wydaje się jednak, że skuteczność leków jest znacząco wyższa w połączeniu ze zmianą stylu życia. Pacjentów z zespołem metabolicznym cechuje skłonność do zakrzepicy związana z nadmierną aktywacją płytek krwi. Nie przeprowadzono jednak badań klinicznych dotyczących tego problemu. W celu przeciwdziałania powstawaniu zakrzepów tętnic zaleca się pacjentom leki antyagregacyjne do przewlekłego stosowania. ⁴

Wnioski

Zespół metaboliczny występuje coraz częściej i w nadchodzących latach może się stać plagą społeczną. To obciążenie w postaci objawowej choroby sercowo-naczyniowej wydaje się też dotyczyć udaru mózgu – głównej przyczyny zachorowań i zgonów w Stanach Zjednoczonych. Rozpoznawanie zespołu metabolicznego może służyć co najmniej do oceny ryzyka cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej, a także być wskazaniem do zmiany stylu życia. Z drugiej strony zespół metaboliczny w całości, niezależnie od jego składowych, można również traktować jako niezależny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego. W takim przypadku konieczna jest radykalna zmiana stylu życia, a w określonych sytuacjach także farmakoterapia, co pozwoli zapobiec niekorzystnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym, w tym udarowi mózgu. Konieczne jest więc przeprowadzenie dalszych badań.