Gruźlica

oporność prątka na wiele leków. Trzeba o nim pamiętać w trakcie terapii. Leczenie aktywnej gruźlicy powinno trwać co najmniej sześć miesięcy, początkowo należy stosować cztery leki.

Częstość występowania gruźlicy zmniejszyła się w XX w., ale trend ten uległ dziś odwróceniu, zarówno w Wielkiej Brytanii, jak i w innych krajach (ryc. 1). Od 2000 r. w Wielkiej Brytanii odnotowano blisko 30% wzrost liczby przypadków gruźlicy. ¹ Przyczyniły się do tego ruchy migracyjne, narastające ubóstwo socjoekonomiczne, zakażenia HIV i coraz szersze wykorzystywanie leków immunosupresyjnych oraz terapii biologicznych. U podłoża wzrostu częstości gruźlicy w skali globalnej leży zdolność prątków z grupy Mycobacterium tuberculosis complex do pozostawania przez wiele lat w stanie względnej nieaktywności, zanim pojawią się objawy kliniczne choroby. ² Uważa się, że utajone zakażenie prątkiem gruźlicy występuje u prawie 1/3 światowej populacji tworzącej ogromny rezerwuar bakterii. Do skutecznego opanowania gruźlicy konieczne są strategie pozwalające na wykrywanie zarówno aktywnej, jak i utajonej postaci choroby, oraz na ich właściwe leczenie. W pracy przedstawiono najnowszą wiedzę dotyczącą tego zagadnienia.

Epidemiologia

Spośród prawie 8500 nowych przypadków gruźlicy wykrytej w Wielkiej Brytanii w 2006 r. 40% rozpoznano w Londynie. ¹ Prawie 3/4 osób z aktywną postacią choroby pochodziło spoza Wielkiej Brytanii, można więc przyjąć, że liczba przypadków gruźlicy nieuchronnie wzrośnie w pozostałych regionach kraju, w miarę jak imigranci będą przenosili się z Londynu. ¹ Sprawę jeszcze bardziej komplikuje to, że według najnowszych danych Health Protection Agency u wielu imigrantów aktywna choroba pojawia się dopiero po kilku latach pobytu w Wielkiej Brytanii. ³ Wydaje się, że najczęstszą przyczyną jest aktywacja latentnego zakażenia.

Utajone zakażenie i gruźlica

U większości osób układ immunologiczny pozwala opanować zakażenie, a objawy nigdy się nie rozwijają. Jeśli się pojawiają, następuje to zwykle w okresie dwóch lat od zakażenia, choć u znacznego odsetka osób zakażenie pozostaje utajone przez wiele lat. Do rozwoju objawów gruźlicy może dojść w wyniku naturalnej progresji choroby, choć często przejście w postać aktywną poprzedzone jest stanem immunosupresji lub osłabieniem. Osoby zamieszkujące regiony endemicznego występowania gruźlicy mogą ulegać zakażeniu nowymi szczepami prątka, co może być trudne do odróżnienia od reaktywacji utajonej gruźlicy. ⁴

Diagnostyka

Utajone zakażenie prątkiem gruźlicy

Tuberkulinowy test skórny

Zgodnie z definicją z materiału pobranego od osoby z utajoną gruźlicą nie można wyizolować prątka gruźlicy, dlatego rozpoznanie polega na wykluczeniu aktywnej choroby i wykrywaniu odpowiedzi immunologicznej organizmu na antygeny prątka. Powszechnie stosuje się w tym celu używany od stu lat tuberkulinowy test skórny (tuberculin skin test – TST). W Wielkiej Brytanii wykonuje się go metodą Mantoux (polegającą na śródskórnym wstrzyknięciu tuberkuliny). Test ten wykrywa skórną reakcję nadwrażliwości typu opóźnionego, dlatego ocenia się go po 48-72 h. Ma on kilka ograniczeń, a jednym z nich, wcale nie najmniejszym, jest to, że może dać wynik dodatni u pacjentów po szczepieniu BCG, co jest spowodowane reakcją krzyżową na antygeny prątka (tab. 1). Choć jest wciąż często stosowany, nie wykazuje ani szczególnej czułości, ani swoistości w wykrywaniu utajonej gruźlicy.

Tabela 1. Ograniczenia tuberkulinowego testu skórnego

Test uwalniania interferonu-γ (IFN-γ)

Dzięki postępom immunologii w ostatnich latach opracowano nowy test przeznaczony do badania materiałów ex vivo: IGRA (interferon gamma release assay). ⁵ Wykrywa on silną odpowiedź typu komórkowego ze strony limfocytów T-pomocniczych typu 1 (Th1), wydzielających pod wpływem prątka gruźlicy IFN-γ. Dostępne dziś testy IGRA zawierają różne antygeny prątka gruźlicy nieobecne w BCG (utracone w wyniku wielokrotnego pasażowania szczepów prątka, mającego na celu osłabienie jego zjadliwości), są więc bardziej swoiste niż tuberkulinowy test skórny. W większości przypadków do badania wykorzystuje sie krew, a wynik otrzymuje po 24 h.

Testy IGRA zostały włączone do standardów National Institute for Health and Clinical Excellence w 2006 r. i są zalecane u wszystkich osób z dodatnim wynikiem tuberkulinowego testu skórnego, które mogą być zakażone prątkiem, ale nie mają objawów klinicznych. ⁶ W niektórych sytuacjach można w ogóle zrezygnować z wykonywania testów skórnych, na przykład w dużych badaniach przesiewowych populacji szczepionej BCG.

Na rynku dostępne są dwa testy IGRA:

• T-Spot, wykorzystujący technologię ELISpot
• Quantiferon-TB Gold, wykorzystujący metodologię ELISA.

O wyborze testów zwykle decyduje ich dostępność. Oba wydają się dobrze sprawdzać w praktyce. Mimo że pierwszy jest prawdopodobnie czulszy, ⁵ test wykorzystujący ELISA jest prostszy w obsłudze, pozwala bowiem dłużej przechowywać próbki, co umożliwia jednorazowe zbadanie większej ich ilości i ogranicza koszty tego dość drogiego badania.

Aktywna postać gruźlicy

Największe wysiłki koncentrują się na wczesnym rozpoznawaniu gruźlicy płucnej (tj. postaci wysoce zakaźnej), jednak w prawie połowie przypadków u chorych w Wielkiej Brytanii mamy do czynienia z postaciami pozapłucnymi. W niedawnym raporcie podano, że u 1/4 chorych na gruźlicę, w żaden sposób nieselekcjonowanych, nie występował żaden z objawów klasycznej triady gruźliczej (gorączka, utrata wagi, wzmożona potliwość). ⁷ W tej samej pracy podano, że przed rozpoczęciem leczenia często markery zapalenia, np. stężenie białka C-reaktywnego czy OB, były prawidłowe. Nie należy zatem wykluczać gruźlicy zbyt szybko.

Badanie mikroskopowe

Mykobakterie wykrywa się tradycyjnie szybką metodą polegającą na badaniu pod mikroskopem materiału wybarwionego metodą Ziehla–Neelsena lub odczynnikiem fluorescencyjnym. Najczęściej bada się w ten sposób plwocinę. Mimo że badanie jest tanie, szybkie i proste, nie pozwala na rozróżnienie prątka gruźlicy od innych mykobakterii, w dużym stopniu zależy od osoby oceniającej, a jego czułość szacuje się na 30-80%. ⁸

Hodowla

Mimo że hodowla może dać wynik ujemny w nawet 40% przypadków aktywnej gruźlicy, pozostaje złotym standardem diagnostycznym. Do badania wykorzystuje się fragmenty tkanek lub próbki płynów. Wyhodowanie prątka umożliwia ocenę lekowrażliwości. Badanie metodą tradycyjną, na stałym podłożu, może trwać tygodniami, natomiast użycie nowych metod hodowli na podłożu płynnym z automatyczną detekcją prątków zabiera tylko kilka dni. Jest to znaczny postęp w diagnostyce, ponieważ opóźnienie rozpoznania niesie za sobą ryzyko przepisania pacjentowi leków nieskutecznych i wystąpienia związanych z nimi działań niepożądanych.

Niedawno doniesiono o nowej, niedrogiej metodzie hodowli połączonej z mikroskopową oceną lekowrażliwości, która daje wyniki w ciągu kilku dni i która jest zarówno czuła, jak i swoista. ⁹

Sondy genetyczne

Zaawansowana technologia umożliwia wykrywanie mykobakterii i ocenę ich lekowrażliwości za pomocą sond genetycznych. Wyniki otrzymuje się po kilku godzinach. Sondy stosuje się dziś w krajach wysokorozwiniętych.

Gruźlica u zakażonych HIV i pacjentów przyjmujących leki immunomodulujące

Łatwo można przewidzieć, że choroby przebiegające z upośledzeniem odporności przeciwprątkowej zwiększą liczbę przypadków aktywnej gruźlicy. Nasilenie tego zjawiska zależy od stopnia upośledzenia układu immunologicznego i liczby takich chorych. Dlatego gruźlica występuje często w krajach o wysokim wskaźniku zakażeń HIV. Ryzyko progresji z utajonej do aktywnej postaci gruźlicy u osoby zakażonej HIV ocenia się na 5-10% rocznie i jest ono podobne do życiowego ryzyka progresji gruźlicy u osoby niezakażonej HIV. ¹⁰ Upośledzenie odporności u osób zakażonych jednocześnie HIV i prątkiem gruźlicy ma konkretne konsekwencje kliniczne (tab. 2).

Tabela 2. Wpływ HIV na gruźlicę

Do upośledzenia odporności przeciwprątkowej może prowadzić także leczenie anty-TNF-α, stosowane dziś w chorobie Crohna, reumatoidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa i łuszczycy. Leczenie to zwiększa mniej więcej czterokrotnie ryzyko aktywnej gruźlicy. Objawy gruźlicy pojawiają się zwykle w pierwszych trzech miesiącach leczenia, ¹¹ najczęściej występują po leczeniu infliksymabem. Opublikowane zalecenia British Thoracic Society mają pomóc lekarzom ocenić ryzyko rozwoju aktywnej gruźlicy u takich pacjentów. ¹²

Leczenie gruźlicy

Prątek gruźlicy jest wolno rosnącym mikroorganizmem wewnątrzkomórkowym, dlatego terapia wymaga stosowania wielu leków przez długi czas. W Wielkiej Brytanii zalecanym standardem jest 6-miesięczne podawanie ryfampicyny łącznie z izoniazydem, pirazynamidem i etambutolem przez pierwsze dwa miesiące lub do momentu określenia lekowrażliwości prątka (terapia czterolekowa). ⁶ W niektórych postaciach gruźlicy (np. mózgowej lub oponowej) konieczne jest dłuższe podawanie leków, a czasami też dołączenie glikokortykosteroidów. ¹³

Lekooporność

Ze względu na długi czas trwania terapii, stopień jej skomplikowania oraz działania niepożądane pacjenci mogą mieć trudności z przestrzeganiem zaleceń lekarskich. ⁷ Wraz ze stosunkowo wysokimi cenami leków, zbyt rzadkim przepisywaniem i niewielkim opanowaniem gruźlicy w skali globalnej doprowadziło to do rozpowszechnienia szczepów lekoopornych. ¹⁴ Mimo że niektóre wzorce oporności nie mają zbyt wielkiego znaczenia klinicznego, istotne z punktu widzenia skuteczności i kosztów terapii są szczepy wielolekooporne i szczepy XDR (extensively drug resistant) [szczepy oporne na leki drugiego rzutu – przyp. red.] (tab. 3). Śmiertelność w niedawnej epidemii gruźlicy wywołanej przez prątki XDR w Południowej Afryce sięgnęła 100%. ¹⁵ W Wielkiej Brytanii do dziś wykryto zaledwie garstkę takich przypadków, jednak biorąc pod uwagę wzrost ich liczby na świecie, można się spodziewać kolejnych.

Lekooporność będzie można opanować tylko w sytuacji, gdy lekarze będą odpowiednio wcześnie rozważać możliwość zakażenia prątkiem lekoopornym. Pomocna może być indywidualna ocena chorego, zwłaszcza pod kątem czynników ryzyka, do których należą m.in.:

• wcześniejsze leczenie z powodu gruźlicy
• nabycie zakażenia w regionie częstego występowania choroby
• nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich w wywiadzie.

Pomocne może być także celowane stosowanie szybkich testów diagnostycznych, np. nowych testów molekularnych (wykorzystujących amplifikację DNA) czy bakteriofagów oraz uważne monitorowanie stanu klinicznego i izolacja pacjentów, u których podejrzewa się zakażenie.

Inne metody

Przydatne są metody polegające na indywidualizowaniu opieki, w tym zastosowanie bezpośrednio nadzorowanej terapii oraz tabletek wieloskładnikowych (zawierających dwa albo trzy leki). Niedawno opracowano kilka nowych silnych leków, które prawdopodobnie pozwolą na wprowadzenie skuteczniejszych i krótszych schematów leczenia. ¹⁷ Należą do nich chinolony, np. moksyfloksacyna, nitroimidazopiran PA-824, diarylochinolina TMC207 (R207910) oraz długodziałające ryfamycyny (np. ryfapentyna). ¹⁸

Koinfekcja HIV

Leczenie gruźlicy u osób zakażonych HIV jest problemem złożonym. Istnieje wiele możliwych interakcji między lekami stosowanymi w obu chorobach. W rezultacie często konieczna jest modyfikacja standardowej terapii gruźlicy, tak by utrzymać skuteczność leków antyretrowirusowych. U około 1/3 pacjentów z koinfekcją w trakcie leczenia pojawia się zespół odbudowy odporności (immune reconstitution inflammatory syndrome – IRIS). ¹⁹ Tłumacząc najprościej, jest to coś w rodzaju „paradoksalnej reakcji” objawiającej się nagłym pogorszeniem stanu klinicznego w czasie skutecznego wcześniej leczenia. Zaleca się, by w przypadku koinfekcji HIV i prątkiem gruźlicy leczenie prowadzić w ośrodkach zatrudniających odpowiednich specjalistów.

Wnioski

Gruźlica jest globalnym problemem, który sam nie zniknie. Do jej opanowania niezbędny jest duży stopień czujności klinicznej. Mimo dostępności nowych metod diagnostycznych rozpoznanie aktywnej i utajonej gruźlicy jest trudne. Problem komplikuje dodatkowo koinfekcja HIV i rosnąca częstość zakażeń szczepami wielolekoopornymi. Standardem jest dziś terapia czterolekowa, stosowana przez co najmniej sześć miesięcy. Jest nadzieja, że wkrótce pojawią się skuteczne, ale krótsze schematy leczenia.