Poważne zakażenia gronkowcem

wytwarzającymi leukocydynę Pantona–Valentine’a mogą mieć ciężki przebieg, dlatego należy zachować czujność.

Staphylococcus aureus jest patogenem związanym ze znaczną chorobowością i umieralnością zarówno w warunkach pozaszpitalnych, jak i w szpitalach. Może powodować wiele chorób, począwszy od łagodnych zakażeń skóry i tkanek miękkich po ciężkie, zagrażające życiu choroby, takie jak bakteriemia, zakażenia skóry i tkanek miękkich z powikłaniami, zapalenie szpiku i kości, infekcyjne zapalenie wsierdzia oraz zespół szoku toksycznego. Zakażenie najczęściej jest pochodzenia endogennego. ¹ Około 1/4 populacji jest nosicielami jednego lub więcej szczepów, które występują głównie w jamie nosowej.

W artykule położono nacisk na rozpoznanie i postępowanie w przypadku zagrażających życiu zakażeń gronkowcami oraz problemy, które się z nimi wiążą, w tym na chorobę związaną z leukocydyną Pantona–Valentine’a (PVL), pozaszpitalne zakażenie metycylinoopornym szczepem S. aureus (CA-MRSA) oraz szczepem S. aureus o ograniczonej wrażliwości na wankomycynę (VISA).

Bakteriemia

S. aureus stanowi główną przyczynę bakteriemii szpitalnej i pozaszpitalnej. W Walii jest trzecią przyczyną tego zakażenia. Częstość jego występowania na całym świecie rośnie wraz z coraz powszechniejszym stosowaniem dożylnych cewników. ² Mimo postępów w opiece medycznej całkowita umieralność związana z bakteriemią, wynosząca 20-40%, od wielu dziesięcioleci się nie zmienia. ³ Wyższe odsetki umieralności stwierdza się w przypadku pacjentów, u których dochodzi do powikłań, oraz u osób w podeszłym wieku i ze współistniejącymi chorobami. ⁴

Powikłania

U 11 do 53% chorych z bakteriemią wywołaną S. aureus występują różne powikłania, które często są trudne do wykrycia i pozostają niezauważane. ⁵ Możliwość ich wystąpienia należy podejrzewać u każdego pacjenta z bakteriemią o etiologii S. aureus. Powikłania obejmują infekcyjne zapalenie wsierdzia oraz przerzutowy rozsiew zakażenia do niemal każdego regionu w organizmie. Liczne czynniki ryzyka rozwoju powikłań u chorych z bakteriemią obejmują bakteriemię pozaszpitalną, brak możliwego do określenia miejsca zakażenia, obecność ciała obcego w organizmie oraz współistnienie innych chorób, takich jak nowotwory czy zakażenie HIV. ^{6, 7, 8, 9}

Powikłania często pozostają niewykryte. Dokładne badanie każdego przypadku bakteriemii S. aureus nie jest możliwe, dlatego klinicyści próbują identyfikować czynniki, które pozwoliłyby przewidzieć możliwości wystąpienia powikłań (tab. 1). ^{10, 11} Niestety żaden czynnik ryzyka, pojedynczy lub w połączeniu z innymi, nie pozwala wskazać wszystkich chorych, u których może do nich dojść.

Tabela 1. Czynniki predykcyjne wystąpienia powikłań u chorych z bakteriemią o etiologii Staphylococcus aureus

Infekcyjne zapalenie wsierdzia

Infekcyjne zapalenie wsierdzia to poważne powikłanie bakteriemii wywołanej przez S. aureus, którego częstość występowania wynosi 10-15%. ¹⁰ Ryzyko wystąpienia choroby i związanej z nią umieralności zwiększa się w przebiegu terapii lekami podawanymi dożylnie, u osób z dożylnymi cewnikami oraz predyspozycją do zapalenia wsierdzia, np. ze sztucznymi zastawkami serca. ^{8, 12}

W obrazie klinicznym często nie stwierdza się wyraźnych cech zapalenia wsierdzia wywołanego S. aureus, zwłaszcza we wczesnej fazie choroby, co nieraz wpływa na nierozpoznanie tego powikłania. ¹³ W diagnostyce chorych z bakteriemią o etiologii S. aureus zazwyczaj wykorzystuje się echokardiografię; jest to badanie o wyższej czułości niż ocena samych zmian klinicznych. ¹⁴ Na początku na ogół wykonuje się echokardiografię przezklatkową ze względu na jej powszechną dostępność i nieinwazyjność. Doskonalszym badaniem jest jednak echokardiografia przezprzełykowa. Jej wykonanie należy rozważyć u tych wszystkich chorych z bakteriemią wywołaną przez S. aureus, u których zachodzi podejrzenie wystąpienia powikłań (tab. 1) lub infekcyjnego zapalenia wsierdzia. ¹⁵

Zakażenia przerzutowe

Szczególnie podatne na rozsiew zakażenia z bakteriemii wywołanej przez S. aureus są kości, stawy, opony mózgowe oraz protezy. U wielu chorych dochodzi do rozwoju miejscowych objawów związanych z występowaniem przerzutowego ośrodka zakażenia w ciągu pierwszych 48-72 godzin od przyjęcia do szpitala. U części pacjentów powikłania pozostają niezauważone, co skutkuje stosowaniem nieodpowiedniej terapii i w konsekwencji wzrostem chorobowości i umieralności. Rozwinięcie objawów miejscowych i utrzymująca się gorączka powinny skłonić lekarza do przeprowadzenia dalszych badań pod kątem głębiej położonego ogniska zakażenia.

Zapalenie szpiku i kości

U dorosłych zapalenie szpiku i kości wywołane przez S. aureus najczęściej dotyczy trzonów kręgowych. ¹⁶ Ryzyko wystąpienia tego powikłania jest szczególnie wysokie u chorych >50. r.ż., z poza-szpitalną bakteriemią i niezidentyfikowanym pierwotnym ogniskiem zakażenia. ¹⁶

Posocznicowe zapalenie stawów

Błona maziowa stawów jest silnie unaczyniona, a zatem podatna na zakażenie przenoszone przez krew. Posocznicowe zapalenie stawów na ogół obejmuje pojedynczy staw, ale w przypadku osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów może dotyczyć kilku.

Ryzyko tej choroby jest szczególnie duże u pacjentów z supresją układu odpornościowego lub reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Zapalenie opon mózgowych

Zapalenie opon mózgowych o etiologii S. aureus może być wynikiem bakteriemii wywołanej przez tę bakterię, na ogół w kontekście choroby rozsianej. ¹⁷ U chorych z bakteriemią S. aureus, u których stwierdza się bóle głowy, sztywność karku lub odczyn oponowy, należy wykonać punkcję lędźwiową.

Czynniki wirulentne Staphylococcus aureus

Patogenność S. aureus wiąże się z dużą liczbą czynników wirulentnych obejmujących składniki bakterii, takie jak molekuły powierzchniowe. S. aureus wytwarza także wiele cząsteczek sekrecyjnych, w tym superantygeny (wiążą się bezpośrednio z głównym układem zgodności tkankowej MHC klasy II i pobudzają nie tylko jeden klon limfocytów swoiście rozpoznających antygen, lecz wszystkie limfocyty mające daną odmianę łańcucha Vβ – przyp. red.), cytotoksyny, takie jak leukocydyna Pantona–Valentine’a, oraz enzymy.

Zespół wstrząsu toksycznego

Zespół wstrząsu toksycznego to ciężka choroba, która może prowadzić do zgonu. Wykazuje wiele charakterystycznych cech laboratoryjnych i w obrazie klinicznym (tab. 2). ¹⁸ Częściej rozwija się z miejsca kolonizacji niż z zakażenia i wiąże się z wytwarzaniem egzotoksyn. ¹⁹ We wczesnych latach 80. minionego wieku w Ameryce Północnej zgłoszono wiele przypadków tej choroby związanych ze stosowaniem superchłonnych tamponów. Do dziś w wyniku edukacji pacjentów i zmian w składzie tamponów odsetek przypadków zespołu wstrząsu toksycznego związanych z menstruacją zmalał. ²⁰ Poza menstruacją do rozwoju choroby może dojść wskutek zakażeń miejscowych, zabiegu chirurgicznego lub ukąszenia owadów. Umieralność związana z zespołem wstrząsu toksycznego, do którego doszło w wyniku zakażenia gronkowcem, wynosi ok. 5%.

Tabela 2. Definicja klinicznego przypadku zespołu wstrząsu toksycznego*

Pozaszpitalne zakażenia metycylinoopornym Staphylococcus aureus

Do zakażenia metycylinoopornym S. aureus (MRSA – methicillin-resistant ‘S. aureus’) na ogół dochodzi w trakcie pobytu pacjenta w szpitalu lub innych instytucjach służby zdrowia. Zakażenia takie określa się mianem szpitalnych MRSA (HA-MRSA – hospital-associated MRSA). ²¹ Ostatnio jednak coraz większy problem, szczególnie w USA, stanowią pozaszpitalne zakażenia MRSA (CA-MRSA – community associated MRSA). Szczepy te różnią się genotypem i fenotypem od tych wywołujących HA-MRSA. Szczepy pozaszpitalne często są wrażliwe na większą liczbę leków przeciwbakteryjnych, w tym cyprofloksacynę, i są zbliżone do pozaszpitalnych szczepów S. aureus wrażliwych na metycylinę (MSSA – methicillin-sensitive ‘S. aureus’). Większość z nich wytwarza toksynę – leukocydynę Pantona–Valentine’a. ²²

Leukocydyna Pantona–Valentine’a

Toksyna leukocydyna Pantona–Valentine’a (PVL – Panton–Valentine leucocidin), po raz pierwszy opisana w 1932 r., jest kodowana przez mobilnego faga zawierającego geny kodujące dwa produkty, które następnie łączą się ze sobą w kompleks zdolny do perforacji błony komórkowej, który niszczy białe krwinki i prowadzi do martwicy tkanek. ²³ Choroby wywołane przez leukocydynę Pantona–Valentine’a, często związane z ciężkimi zakażeniami, w tym z martwiczym zapaleniem płuc, ²⁴ nie są nowym zjawiskiem.

W Wielkiej Brytanii i na całym świecie w związku z występowaniem w Stanach Zjednoczonych ognisk zachorowań wywołanych pozaszpitalnym MRSA rośnie zainteresowanie chorobą związaną z obecnością leukocydyny Pantona–Valentine’a. Obecnie w Wielkiej Brytanii choroba związana z tą toksyną najczęściej wiąże się z zakażeniem MSSA. Choć do dziś w Wielkiej Brytanii zarejestrowano tylko nieliczne ogniska MRSA, należy zachować ostrożność na wypadek wzrostu liczby tych zakażeń. Znane czynniki ryzyka zakażenia PVL S. aureus przedstawiono w tabeli 3. ²⁵

Tabela 3. Czynniki ryzyka choroby związanej z leukocydyną Pantona–Valentine’a

Dochodzenie dotyczące choroby związanej z leukocydyną Pantona–Valentine’a w Wielkiej Brytanii doprowadziło do ujawnienia licznych ośrodków, w których do zachorowań dochodziło ze znacznie większą częstotliwością. Zaowocowało to opracowaniem przez Department of Health tymczasowych zaleceń dotyczących postępowania w takich przypadkach. ²⁶ Rozpoznanie choroby związanej z leukocydyną Pantona–Valentine’a na podstawie objawów klinicznych jest ważne, ponieważ do jej leczenia zaleca się stosowanie swoistych schematów terapeutycznych i metod prowadzących do eradykacji bakterii. Cechy kliniczne wskazujące na występowanie PVL S. aureus podano w tabeli 4.

Tabela 4. Cechy kliniczne choroby związanej z leukocydyną Pantona–Valentine’a (PVL) Staphylococcus aureus*

Zakażenia skóry i tkanek miękkich

Większość zakażeń skóry i tkanek miękkich można leczyć ambulatoryjnie za pomocą doustnych leków przeciwbakteryjnych. Zawsze gdy to możliwe, lek należy wybrać na podstawie wyniku posiewu określającego wrażliwość bakterii na leki tej grupy. W przypadku ciężkiej postaci choroby należy szybko podać leki przeciwbakteryjne pozajelitowo. Obecne zalecenia rekomendują terapię łączącą leczenie klindamycyną podawaną dożylnie oraz linezolidem w celu supresji produkcji PVL i toksyn α z ryfampicyną, którą stosuje się do eradykacji gronkowca. Na oddziałach intensywnej terapii należy rozważyć podanie dożylnych immunoglobin, ponieważ neutralizują one egzotoksyny i superantygeny.

Staphylococcus aureus częściowo i całkowicie oporny na wankomycynę

Szczepy S. aureus o ograniczonej wrażliwości na wankomycynę po raz pierwszy opisano w Japonii w 1997 r. Izolaty zawierające te bakterie nie reagują dobrze na terapię glikopeptydami i nie są wykrywane w rutynowych testach mikrobiologicznych. Mechanizm oporności nie jest jasny, ale prawdopodobnie wiąże się z wytwarzaniem przez mikroorganizmy grubszej otoczki. Zakażenie VISA należy podejrzewać u każdego chorego z zakażeniem S. aureus utrzymującym się mimo przedłużonego leczenia glikopeptydami. W takich przypadkach izolaty należy przekazać do laboratorium referencyjnego do badań specjalistycznych. Zgłaszano też zakażenia izolatami całkowicie opornymi na wankomycynę, ale są one rzadkie.

Nowsze leki przeciwgronkowcowe

Leczeniem z wyboru zakażenia wywołanego przez S. aureus wrażliwego na metycylinę jest penicylina izoksazolilowa (flukloksacylina). W przypadku większości zakażeń metycylinoopornym S. aureus preferowaną terapią pozostają glikopeptydy podawane pozajelitowo. W ostatnich latach opracowano jednak wiele nowych leków skutecznych w walce z S. aureus, w tym także z MRSA.

Oksazolidynony

Linezolid, lek z grupy oksazolidynonów, jest środkiem bakteriostatycznym, aktywnym wobec bakterii Gram-dodatnich, który odkryto w 1987 r. Stanowi alternatywę dla glikopeptydów w leczeniu zapalenia płuc oraz ciężkich zakażeń skóry i tkanek miękkich wywołanych przez metycylinooporny S. aureus. Lek dostępny jest zarówno w postaci dożylnej, jak i doustnej, w związku z czym jest odpowiedni do leczenia ambulatoryjnego. Podawanie linezolidu może prowadzić do supresji szpiku kostnego, zatem w trakcie terapii należy badać morfologię krwi co najmniej raz w tygodniu. Przedłużone stosowanie leku wiąże się z nabyciem oporności, chorobami krwi i neuropatią nerwu wzrokowego. Terapia linezolidem może trwać maksymalnie 28 dni.

Daptomycyna

Daptomycyna, lek z grupy lipopeptydów, jest szybkodziałającym środkiem bakteriobójczym o aktywności przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, który odkryto w latach 80. minionego wieku. Wskazaniem do jej stosowania są zakażenia skóry i tkanek miękkich z powikłaniami. W terapii bakteriemii i zapalenia wsierdzia wywołanego przez S. aureus daptomycyna wykazuje porównywalną skuteczność z wankomycyną. ²⁷ Leku tego nie zaleca się w leczeniu zapalenia płuc, ponieważ nie osiąga wystarczająco wysokich stężeń w układzie oddechowym i ulega inaktywacji przez surfaktant. Działania niepożądane towarzyszące terapii daptomycyną obejmują ból, osłabienie i zapalenie mięśni. Przed terapią i w jej trakcie należy regularnie sprawdzać aktywność kinazy kreatynowej.

Tygecyklina

Tygecyklina, lek z grupy glicylocyklin, strukturalnie jest zbliżona do tetracyklin i ma duży zakres aktywności. Zaaprobowano ją do leczenia zakażeń skóry i tkanek miękkich z powikłaniami oraz powikłanych zakażeń jamy brzusznej wywołanych przez mikroorganizmy oporne na wiele leków o działaniu przeciwbakteryjnym.