Spis treści

W SKRÓCIE

Zwiększone ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i subklinicznej miażdżycy tętnic u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów przypisuje się układowemu zapaleniu występującemu w przebiegu tej przewlekłej choroby autoimmunologicznej. Niezależny wpływ leków stosowanych w jej terapii prawdopodobnie też może mieć znaczenie. W przeglądzie zaprezentowano wyniki najnowszych badań epidemiologicznych potwierdzających ten związek, a także ważne publikacje dotyczące badań nad związanymi z 

reumatoidalnym zapaleniem stawów czynnikami, które mogą wpływać na rolę tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i rozwój miażdżycy tętnic u pacjentów z tą chorobą.

Wprowadzenie

Związek między reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA – rheumatoid arthritis) a miażdżycą tętnic opisywano w wielu badaniach klinicznych dotyczących incydentów klinicznych i subklinicznych mierników choroby sercowo-naczyniowej u chorych na RA. Nie poznano jednak dokładnie mechanizmu, w którym dochodzi do przyspieszonego starzenia się naczyń. Do czynników sprzyjających rozwojowi zmian miażdżycowych prawdopodobnie należy układowe zapalenie występujące w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, bezpośredni wpływ choroby na układ naczyniowy, wpływ leków stosowanych w zapaleniu stawów na śródbłonek naczyniowy oraz tradycyjne czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej. W ciągu ostatnich dwóch lat prowadzono rozległe badania dotyczące tych zagadnień. W przeglądzie podsumowano wyniki najnowszych badań epidemiologicznych dotyczących chorób sercowo-naczyniowych w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz badań, w których posłużono się nowoczesnymi miernikami subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej oraz tradycyjnymi i nowymi czynnikami ryzyka tej choroby u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, by wyjaśnić zachodzące między nimi związki. Przedstawiono także uaktualnione dane na temat wpływu leków stosowanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów na chorobę sercowo-naczyniową i związane z nią czynniki ryzyka.

Epidemiologia choroby sercowo-naczyniowej w reumatoidalnym zapaleniu stawów

W ciągu ostatnich dwóch lat opublikowano kilka prac na temat zależności reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby sercowo-naczyniowej. Wiele grup badawczych sugerowało związek między niektórymi allelami HLA-DRB1 o wspólnych swoistych sekwencjach aminokwasowych a podatnością na reumatoidalne zapalenie stawów i ciężkością przebiegu choroby, zwłaszcza u osób rasy białej. Najnowsze dowody świadczą również o związku między tymi wspólnymi epitopami a kliniczną chorobą sercowo-naczyniową u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Gonzalez-Gay i wsp. 1 włączyli do badania 182 kolejnych pacjentów ambulatoryjnych narodowości hiszpańskiej chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów, którzy zgłosili się w 1996 r. w ciągu 6 miesięcy. Badacze prowadzili prospektywną obserwację tych pacjentów do końca ich życia lub do 1 września 2005 r. Na wstępie określono tradycyjne czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej (obejmujące przedwczesną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadach rodzinnych i stosunek obwodu talii do obwodu bioder), fenotypy HLA-DRB1, dane demograficzne, kliniczne cechy choroby, jak prędkość opadania krwinek czerwonych (OB) i stężenie białka C-reaktywnego, oraz stopień zaawansowania nadżerek. Co istotne, mediana czasu trwania objawów związanych z reumatoidalnym zapaleniem stawów przed ustaleniem rozpoznania wynosiła u objętych badaniem 2 lata. Objawowa choroba zapalna trwała u nich więc prawdopodobnie dość długo, zanim zastosowano leki przeciwzapalne. Wskaźnik incydentów sercowo-naczyniowych (pierwszy zawał mięśnia sercowego, epizod mózgowo-naczyniowy lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) porównano ze wskaźnikiem dla dobranej pod względem wieku i płci hiszpańskiej populacji ogólnej, wykazując, że standaryzowany współczynnik umieralności z powodu choroby sercowo-naczyniowej wynosi 1,78. Zarówno stężenie białka C-reaktywnego (HR, 1,14; p <0,001), jak i prędkość opadania krwinek czerwonych (HR, 1,05; p=0,003) wiązały się z umieralnością z powodu choroby sercowo-naczyniowej po uwzględnieniu wieku w chwili wystąpienia choroby i płci. Spośród alleli skojarzonych z zachorowaniem na reumatoidalne zapalenie stawów HLA-DRB1*0404 był ściśle związany ze wzrostem ryzyka zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej (HR 1,09; p=0,001). Zwiększone ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych wiązało się również ze wskaźnikami zapalenia i HLA-DRB1*0404, co sugeruje, że rozwojowi klinicznej choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów sprzyjają obciążenia zarówno genetyczne, jak i zapalne.

Związek między genami skojarzonymi z reumatoidalnym zapaleniem stawów a przedwczesnym zgonem, zwłaszcza z powodu choroby sercowo-naczyniowej, u chorych na RA i inne zapalne choroby stawów opisują również inni badacze. Wykorzystując próbki DNA pochodzące od 751 pacjentów objętych opieką podstawową, których włączono do badania prospektywnego, Farragher i wsp. 2 stwierdzili, że posiadanie dwu kopii alleli SE ma związek ze śmiertelnością ogólną (HR 1,57; 95% CI, 1,1-2,2) i z powodu choroby sercowo-naczyniowej (HR 1,68; 95% CI, 1,1-2,7). Badacze szukali również związku między genem PTPN22 a śmiertelnością, ale go nie stwierdzili. W badaniu tym skojarzenie palenia tytoniu, obecności alleli SE i przeciwciał przeciw cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi wiązało się z najwyższym ryzykiem zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej (HR 7,81; 95% CI, 2,6-23,2). Stwierdzono, że takie połączenie czynników ryzyka może charakteryzować tych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów lub inne zapalenia stawów, którzy odnieśliby największą korzyść z redukcji czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej.

Turesson i wsp. 3 dokonali retrospektywnego przeglądu historii chorób pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, by udokumentować związek między ciężką chorobą pozastawową a incydentem sercowo-naczyniowym. Przyjęta w tym badaniu definicja choroby sercowo-naczyniowej była szeroka, nie ograniczała się do ostrych incydentów sercowo-naczyniowych, obejmowała też przemijającą ślepotę jednooczną, tętniaka aorty i zwężenie tętnicy nerkowej. Badacze po wskazaniu 81 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z objawami pozastawowymi i 184 bez nich opisali silny związek między ciężką chorobą pozastawową a incydentami sercowo-naczyniowymi przy użyciu wielozmiennej regresji Coksa (p<0,001), uwzględniając czasowe zróżnicowanie objawów pozastawowych oraz wiek, płeć i palenie tytoniu.

W badaniu z udziałem mężczyzn chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z rejestru RA Veterans Affairs w Dallas Banerjee i wsp. 4 poszukiwali związku między jego aktywnością, określaną na podstawie skali aktywności choroby (DAS – disease activity score), a następczymi poważnymi incydentami sercowo-naczyniowymi. W tym prospektywnym badaniu obejmującym 231 pacjentów z aktualną oceną DAS, których obserwowano przez 4,4 roku, poważny incydent sercowo-naczyniowy wystąpił u 92 osób. Wśród mężczyzn, u których wartość DAS była wysoka (≥ 5,1), okres bez incydentów między rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów a poważnym incydentem sercowo-naczyniowym był krótszy (19 lat) w porównaniu z pacjentami z niskim lub umiarkowanym wynikiem DAS (odpowiednio 35 i 30 lat; p=0,03). Wartość DAS była istotnym czynnikiem rokowniczym poważnego incydentu sercowo-naczyniowego (HR 1,31; 95% CI, 1,1-1,6, p=0,01). Choć brak danych na temat wyników DAS w przebiegu choroby, praca ta wskazuje, że większa aktywność reumatoidalnego zapalenia stawów mierzona za pomocą DAS wiąże się z występowaniem poważnych incydentów sercowo-naczyniowych.

Sodergren i wsp. 5 opisali niepomyślny przebieg incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Posługując się rejestrem monitorowania trendów i wyznaczników choroby sercowo-naczyniowej dla północnej Szwecji, wyodrębniono 35 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Dla każdego pacjenta z chorobą reumatoidalną wybrano losowo z rejestru trzy przypadki kontrolne dobrane pod względem wieku, płci i roku wystąpienia zawału mięśnia sercowego. Leki kardioprotekcyjne po zawale mięśnia sercowego otrzymywała mniejsza liczba chorych na reumatoidalne zapalenie stawów niż osoby z grupy kontrolnej, ale różnice nie osiągnęły znamienności statystycznej. Ogólna liczba zgonów w pierwszych 10 latach po zawale mięśnia sercowego była wyższa wśród chorych na reumatoidalne zapalenie stawów niż w grupie kontrolnej (HR 1,67; 95% CI, 1,02-2,71). Nie wskazano przyczyn zgonów, dlatego wywnioskowano, że u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów występuje związek między chorobą sercowo-naczyniową a umieralnością. Nie podano szczegółowych danych dotyczących charakterystyki reumatoidalnego zapalenia stawów, takich jak czas trwania choroby, stan serologiczny pacjentów i sposób leczenia, choć chorych na reumatoidalne zapalenie stawów rzadziej niż osoby z grupy kontrolnej leczono z powodu nadciśnienia tętniczego, 60% z nich stosowało kortykosteroidy przez ≥1 rok, a 89% leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby przez >6 miesięcy.

W przeprowadzonym niedawno badaniu obejmującym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i osoby bez tej choroby podczas autopsji poszukiwano cech choroby wieńcowej. Choć różnice nie były uderzające, tętnice wieńcowe chorych na reumatoidalne zapalenie stawów cechowało większe nasilenie procesu zapalnego i większa liczba niestabilnych blaszek miażdżycowych.

Aubry i wsp. 6 nie stwierdzili różnic w zakresie liczby ostrych zmian wieńcowych i stopnia zwężenia tętnic u 41 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i w grupie kontrolnej dobranej pod względem wieku, płci, zbliżonego przebiegu choroby sercowo-naczyniowej i danych z badań pośmiertnych. Porównanie 25 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i 50 osób z grupy kontrolnej, u których chorobę sercowo-naczyniową rozpoznano za życia, wykazało, że w grupie kontrolnej prawdopodobieństwo wystąpienia dużego zwężenia lewej tętnicy wieńcowej było większe niż u chorych na RA (54% v. 7%, p=0,02), podczas gdy u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów częściej stwierdzano obecność niestabilnych blaszek miażdżycowych w lewej tętnicy zstępującej przedniej (p=0,02). Zmiany zapalne częściej obserwowano w błonie środkowej lewej tętnicy okalającej i przydance lewej tętnicy zstępującej przedniej w grupie chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

Subkliniczna choroba sercowo-naczyniowa u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów

Badania obrazowe i czynnościowe oceniające anatomię tętnic i wczesne patofizjologiczne zmiany miażdżycowe są szeroko wykorzystywane w badaniach z udziałem chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń rumieniowaty układowy. Mierniki te mają wartość rokowniczą w odniesieniu do przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych w populacji ogólnej i używa się ich do badań nad związkiem między chorobami sercowo-naczyniowymi, reumatoidalnym zapaleniem stawów a tradycyjnymi i związanymi z RA czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej przed rozwojem klinicznie jawnej jej postaci. Ponieważ tych metod badawczych nie stosowano u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów tak powszechnie jak u pacjentów z chorobami innymi niż reumatoidalne, ich wartość rokownicza w odniesieniu do przyszłych incydentów – zwłaszcza u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń rumieniowaty układowy – stanowi pole intensywnych badań. W przeglądzie przedstawiono najważniejsze wyniki ostatnich badań i rosnącą liczbę metod służących do oceny subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej i czynników ryzyka w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Badanie ultrasonograficzne tętnicy szyjnej jest najszerzej stosowaną nieinwazyjną metodą wykrywania subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. W szeroko cytowanym badaniu przekrojowym Roman i wsp. 7 wykazali zwiększoną częstość występowania blaszek miażdżycowych u 98 pacjentów ambulatoryjnych chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu z liczącą 98 osób grupą kontrolną dobraną pod względem wieku, płci i przynależności etnicznej. Po uwzględnieniu wieku, palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i stężenia cholesterolu w surowicy częstość występowania blaszek miażdżycowych wyniosła 38,5% wśród chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i 7,4% w grupie kontrolnej. Ogółem wiek (p <0,001) i aktualne palenie tytoniu (p <0,014) miały związek z występowaniem blaszek miażdżycowych. W grupie chorych na reumatoidalne zapalenie stawów czynnikami ryzyka wystąpienia blaszki miażdżycowej związanymi z chorobą reumatyczną był wiek w chwili rozpoznania i stosowanie antagonistów czynnika martwicy nowotworów (TNF – tumour necrosis factor), co przypuszczalnie było surogatem ciężkości przebiegu choroby. Odnotowano również nieznamienny statystycznie trend (p <0,2) związany z czasem trwania choroby i uprzednią totalną alloplastyką stawu, ale nie w punktacjach wielowymiarowego kwestionariusza oceny stanu zdrowia.

W celu zbadania związku między czasem trwania reumatoidalnego zapalenia stawu a wpływem wieku na rozwój zmian miażdżycowych del Rincon i wsp. 8 zmierzyli grubość błony środkowej i wewnętrznej (IMT – intima-media thickness) tętnicy szyjnej u 631 kolejnych pacjentów chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów. Posługując się regresją wielozmienną w modelowaniu IMT (wynik odzwierciedlający obecność wczesnych zmian miażdżycowych), przy czym wiek stanowił zmienną niezależną, i dodając zmienną towarzyszącą w postaci kwartyla czasu trwania reumatoidalnego zapalenia stawów x wiek, badacze stwierdzili, że u pacjentów w tym samym wieku, ale dłużej chorujących na RA, grubość błony środkowej i wewnętrznej była większa niż u pacjentów z krótszą historią choroby. Autorzy uznali, że związane z wiekiem ryzyko choroby sercowo-naczyniowej mierzone z wykorzystaniem grubości błony środkowej i wewnętrznej zwiększa się w wyniku układowego zapalenia, czyli stanu występującego w pełnoobjawowym reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Kao i wsp. 9 również opisali silny związek między rozległymi subklinicznymi zmianami miażdżycowymi, których odzwierciedleniem była wysoka wartość wskaźnika uwapnienia tętnic wieńcowych (CAC – coronary artery calcification), u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów o długim przebiegu i z ujemnymi wywiadami w kierunku choroby wieńcowej, po uwzględnieniu czynników ryzyka choroby wieńcowej, w tym wieku.

Pomiar rezerwy przepływu wieńcowego za pomocą echokardiografii transtorakalnej wykorzystano do oceny zaburzenia czynności śródbłonka u 30 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów o długim przebiegu niemej klinicznie choroby i u 52 zdrowych ochotników. Ciftci i wsp. 10 opisali zmniejszenie rezerwy przepływu wieńcowego u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (p=0,002). U pacjentów z chorobą reumatoidalną rezerwa przepływu wieńcowego była odwrotnie proporcjonalna do grubości błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej (r=–0,542, p=0,002) oraz czasu trwania choroby (r=–0,495, p=0,005).

Sztywność tętnic, oceniana na podstawie prędkości fali tętna (PWV – pulse-wave velocity) i współczynnika wzmocnienia, była przedmiotem badania przekrojowego, które Avalos i wsp. 11 przeprowadzili w grupie 117 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Pacjentów poddano również tomografii wiązki elektronowej w celu oceny uwapnienia tętnic wieńcowych będącego wskaźnikiem obecności blaszek miażdżycowych. U chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów >10 lat stwierdzono wyższy współczynnik wzmocnienia niż u chorujących <6 lat (p <0,008) i u 65 osób z grupy kontrolnej (p <0,001). Po uwzględnieniu czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej i wzrostu pacjentów związek ten ulegał znacznemu osłabieniu (p=0,02 dla reumatoidalnego zapalenia stawów późnego v. wczesne). Prędkość fali tętna na tętnicy ramiennej była zbliżona w obu grupach chorych i w grupie kontrolnej. Związek między współczynnikiem wzmocnienia a wskaźnikiem uwapnienia tętnic wieńcowych po uwzględnieniu czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej był u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów marginalny.

Inne grupy badaczy posługiwały się nieinwazyjnymi miernikami nasilenia zmian miażdżycowych w celu oceny obciążenia subkliniczną chorobą sercowo-naczyniową w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Między innymi Hannawi i wsp. 12 oraz Gonzalez-Juanatey i wsp. 13 opisali zwiększenie grubości błony środkowej i wewnętrznej oraz liczby blaszek miażdżycowych u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu z osobami bez chorób reumatoidalnych. Pahor i wsp. 14 stwierdzili zwiększenie, w porównaniu z grupą kontrolną, grubości błony środkowej i wewnętrznej u chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów kobiet po menopauzie, choć wyników nie odniesiono do czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej. Wallberg-Jonsson i wsp. 15 odnotowali większą sztywność tętnic ocenianą na podstawie prędkości fali tętna u 30 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów o długim przebiegu niż w grupie kontrolnej oraz mniejsze zmiany po podaniu terbutaliny u pacjentów z chorobą reumatoidalną niż w grupie kontrolnej, co świadczyło o zaburzeniu funkcji śródbłonka w grupie chorych na RA. Zmiany te korelowały ze stężeniem rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych, L-selektyny i naczyniowej cząsteczki adhezyjnej 1. Kerekes i wsp. 16 oraz Herbrig i wsp. 17 udokumentowali upośledzenie rozkurczu regulowanego przepływem, kolejnego miernika sztywności naczyniowej, u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną.

Miażdżycę uważa się za proces układowy obejmujący liczne łożyska tętnicze (tj. tętnice szyjne, wieńcowe i aortę) równocześnie, choć niekoniecznie postępujący z jednakową prędkością. Badania długookresowe prowadzone u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów prawdopodobnie potwierdzą, że sztywność tętnic i zwiększenie grubości błony środkowej oraz wewnętrznej poprzedzają rozwój blaszki miażdżycowej i zwapnienia, a także pomogą znaleźć optymalny test przesiewowy pozwalający na wykrycie subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów z chorobą reumatoidalną. Ponieważ zwapnienie blaszki miażdżycowej wskazuje na przewlekłość procesu, który toczy się wystarczająco długo, by doszło do zwapnienia i przypuszczalnie by zadziałały inne czynniki zwiększające prawdopodobieństwo zwapnienia, taką zmianę uznaje się za odpowiednik rozlanej miażdżycy tętnic w trakcie ewolucji. Docelowy test przesiewowy ma wykrywać zmiany subkliniczne, prawdopodobnie współistniejące z niektórymi tradycyjnymi czynnikami ryzyka i czynnikami związanymi z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Pozwoli on identyfikować tych pacjentów, u których ryzyko przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych jest najwyższe, co umożliwi intensywne działania w celu jego obniżenia. Aby to osiągnąć, konieczna będzie uważna obserwacja badanych kohort.

Tradycyjne czynniki ryzyka subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Aby ocenić, czy obecność tradycyjnych sercowo-naczyniowych czynników ryzyka oznacza podobne ryzyko incydentu sercowo-naczyniowego u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i osób bez tej choroby, Gonzalez i wsp. 18 przeprowadzili retrospektywne badanie populacyjne obejmujące 603 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i dobraną pod względem wieku i płci grupę kontrolną. Opisali tradycyjne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i ich związek z późniejszymi incydentami sercowo-naczyniowymi (zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych). Stwierdzono istotne różnice między grupami, przy czym chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów w chwili rozpoczęcia badania częściej byli palaczami tytoniu (p <0,001). U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów do tradycyjnych czynników ryzyka, które rzadziej w porównaniu z grupą kontrolną wiązały się z incydentami sercowo-naczyniowymi, należała płeć męska, palenie tytoniu i choroba serca w wywiadach.

Popularne metody grupowania czynników ryzyka sercowo-naczyniowego w celu identyfikacji obarczonych nim osób zastosowano również u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, choć nie mają one wyraźnej przewagi nad oceną indywidualnych czynników ryzyka w tej grupie chorych. Chung i wsp. 19 badali przydatność skali ryzyka Framingham w przewidywaniu uwapnienia tętnic wieńcowych u 88 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów we wczesnym okresie choroby (mediana czasu trwania choroby wynosiła 2 lata) i o długotrwałym jej przebiegu (mediana 20 lat) oraz u 85 osób z grupy kontrolnej dobranych pod względem wieku, płci i przynależności rasowej. Wyższa punktacja w skali ryzyka Framingham wpływała na większe prawdopodobieństwo uwapnienia tętnic wieńcowych (p <0,001), a wyższy wskaźnik ryzyka wiązał się z większym nasileniem uwapnienia (p <0,001), co sugeruje, że metoda ta może pomóc w identyfikacji chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z subklinicznymi zmianami miażdżycowymi w tętnicach wieńcowych.

W jednym z ostatnich badań nad reumatoidalnym zapaleniem stawów stwierdzono, że zespół metaboliczny, zbiór czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, ma związek z subkliniczną miażdżycą. Posługując się dwoma różnymi zestawami kryteriów, Chung i wsp. 20 stwierdzili zwiększoną częstość występowania zespołu metabolicznego w trzech badanych grupach wymienionych wyżej. Różnice między grupami w zakresie zapadalności na zespół metaboliczny były bardziej uderzające przy zastosowaniu kryteriów World Health Organization (WHO), zestawu wymagającego bezpośredniego dowodu oporności na insulinę (WHO, p <0,001; National Cholesterol Education Program [NCEP], p=0,03). Po skorygowaniu wyników względem wieku i płci prawdopodobieństwo większego nasilenia uwapnienia tętnic wieńcowych było większe u pacjentów spełniających kryteria WHO niż u tych, którzy ich nie spełniali (OR 2,02; 95% CI, 1,03-3,97). Dessein i wsp. 21 stwierdzili jednak, że nadciśnienie tętnicze, obliczona oporność na insulinę i stężenie triglicerydów silniej wiązały się ze zmianami w tętnicy szyjnej niż spełnione kryteria WHO i NCEP. Definicje zespołu metabolicznego nie mają więc jednoznacznej przewagi nad oceną indywidualnych metabolicznych czynników ryzyka przy identyfikacji chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obarczonych ryzykiem subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej.

Indywidualne czynniki ryzyka składające się na zespół metaboliczny również były przedmiotem badań. McMahon i wsp. 22 zbadali częstość występowania prozapalnych lipoprotein o dużej gęstości (piHDL – proinflammatory high-density lipoprotein) u 154 kobiet chorych na toczeń rumieniowaty układowy, 48 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i 72 osób z grupy kontrolnej. Najwyższy odsetek pacjentek z piHDL stwierdzono wśród chorych na toczeń (44,7%), a najniższy w grupie zdrowych kobiet (3,1%). Pośredni wynik uzyskano w grupie pacjentów z chorobą reumatoidalną (20,1%) (p<0,006 dla wszystkich grup). Co więcej, u chorych na toczeń rumieniowaty układowy stężenie piHDL było wyższe niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i w grupie kontrolnej. Ponieważ prozapalne lipoproteiny o dużej gęstości nie chronią lipoprotein o małej gęstości przed oksydacją, stanowią pośredni wskaźnik tendencji promiażdżycowych. W związku z tym ogólne stężenie lipoprotein o dużej gęstości nie jest wiarygodnym miernikiem ochrony przed miażdżycą, ponieważ wraz ze stężeniem prawidłowych HDL mierzone jest stężenie piHDL. Inni badacze opisali ostatnio profil lipidowy u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. 23, 24, 25

W małym kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym z randomizacją, do którego zakwalifikowano 20 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w aktywnej fazie, stwierdzono, że 12-tygodniowe leczenie dużymi dawkami atorwastatyny (80 mg/24h) nasila przeciwzapalne właściwości lipoprotein o dużej gęstości, choć nie odnotowano zmian w zakresie aktywności choroby. 26 W badaniu National Health and Nutrition Examination Survey III analiza wielozmienna po uwzględnieniu potencjalnych czynników zakłócających wykazała, że stężenie antyoksydantów w osoczu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów było istotnie niższe niż u osób bez tej choroby. Częstość występowania tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby sercowo-naczyniowej w wywiadach była podobna u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów i bez tej choroby. 27 W pracy przeglądowej dotyczącej dyslipidemii w chorobach autoimmunologicznych Hahn i wsp. 28 wyczerpująco omawiają ten temat.

Mimo siedzącego trybu życia, powszechnego przewlekłego leczenia kortykosteroidami i przewlekłego układowego zapalenia charakteryzującego RA w tej grupie pacjentów nie stwierdza się jednoznacznego wzrostu ryzyka cukrzycy typu 2. Co więcej, nie znaleziono żadnego istotnego niezależnego związku między cukrzycą typu 2 a subkliniczną miażdżycą u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Posługując się bazą danych Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System (ARAMIS) zawierającą samodzielnie zgłaszane choroby współistniejące, stan funkcjonalny i stosowane leczenie u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów objętych prospektywną obserwacją, Wasko i wsp. 29 stwierdzili, że stosowanie hydroksychlorochiny przez ponad 4 lata wiązało się w sposób niezależny z 77% redukcją ryzyka wystąpienia cukrzycy. Mechanizmy hamowania rozwoju cukrzycy przez ten przeciwmalaryczny lek z grupy chinolonów nie są jasne. Chorych leczonych hydroksychlorochiną cechował jednak większy stopień inwalidztwa, a więc różnice w zakresie ciężkości przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (przy większym prawdopodobieństwie przewlekłego zapalenia z towarzyszącym zwiększeniem ryzyka oporności na insulinę) nie stanowią zadowalającego wytłumaczenia tego zjawiska.

Wykorzystując wskaźnik oporności na insulinę (IR – insulin resistance), wskaźnik oceny modelu homeostazy (HOMA – homeostasis model assessment), trzy grupy badaczy opisały związek między HOMA-IR a subkliniczną miażdżycą tętnic u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. La Montagna i wsp. 30 odnotowali, że oporność na insulinę, mierzona za pomocą wskaźnika HOMA-IR, występowała częściej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów niż w grupie kontrolnej (p <0,001) i wiązała się z większą grubością błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej. Autorzy wymienili leczenie kortykosteroidami jako możliwe wytłumaczenie uzyskanych wyników.

Natomiast Pamuk i wsp. 31 stwierdzili, że oporność na insulinę niezależnie wiązała się z obecnością blaszek miażdżycowych w tętnicy szyjnej, ale nie miała związku z grubością błony środkowej i wewnętrznej u 63 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i 34 osób z grupy kontrolnej. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wartość HOMA-IR korelowała ze stężeniem triglicerydów (r=0,39, p=0,003), cholesterolu (r=33, p=0,02), wiekiem (r=0,26, p=0,04) i wynikiem Health Assessment Questionnaire (r=0,28, p=0,04). Chung i wsp. 32 badali związek między wartością HOMA-IR a uwapnieniem tętnic wieńcowych u 124 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i 103 chorych na toczeń rumieniowaty układowy. Po uwzględnieniu wieku, płci, przynależności rasowej, wskaźnika masy ciała i aktualnego leczenia kortykosteroidami stwierdzono istotną dodatnią korelację między wskaźnikiem HOMA-IR a wartością OB, stężeniem białka C-reaktywnego, interleukiny-6 i czynnika martwicy nowotworów α, skalą DAS-28 oraz uwapnieniem tętnic wieńcowych. Stężenie interleukiny-6 i TNF-α miało największy wpływ na wielozmienny model HOMA-IR.

Inaba i wsp. 33 w badaniu z grupą kontrolną opisali związek między tkanką tłuszczową odkładającą się na tułowiu a sztywnością tętnic u kobiet w wieku postmenopauzalnym chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów. Używając absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego do pomiaru rozkładu tkanki tłuszczowej w organizmie, badacze stwierdzili, że u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów większa ilość tkanki tłuszczowej odkłada się na tułowiu (p <0,001), a niezależny związek między ilością tkanki tłuszczowej na tułowiu a sztywnością tętnic zaobserwowano u osób z chorobą reumatoidalną w wielozmiennej analizie regresji. Obejmowała ona jednak wiek, wartość skurczową ciśnienia tętniczego i stosunek ilości tkanki tłuszczowej na tułowiu do tkanki tłuszczowej na obwodzie, ale nie stężenie cholesterolu na czczo i palenie tytoniu.

Choć nie wiąże się to bezpośrednio z czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, to biorąc pod uwagę znaczenie trzewnej tkanki tłuszczowej, porównanie składu ciała chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z dobraną grupą kontrolną przeprowadzone przez Gilesa i wsp. 34 zasługuje tu również na komentarz. Badacze stwierdzili istotny związek między reumatoidalnym zapaleniem stawów a sarkopenią, nadmiarem tkanki tłuszczowej i otyłością sarkopeniczną u kobiet z RA w porównaniu z kobietami bez tej choroby, przy czym u mężczyzn taki związek nie występował. Do objawów charakteryzujących reumatoidalne zapalenie stawów, wiążących się z nieprawidłowym składem ciała, należało niestosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby w czasie trwania badania, jak również pogłębiające się deformacje stawów, wzrost wskaźnika inwalidztwa, zwiększenie się stężenia białka C-reaktywnego i dodatni czynnik reumatoidalny. Różnice między składem ciała chorych na reumatoidalne zapalenie stawów a grupą kontrolną były największe wśród kobiet o prawidłowym wskaźniku masy ciała (<25 kg/m 2 ). Te wyniki wskazują, że prosty pomiar wskaźnika masy ciała najprawdopodobniej nie wystarcza do określenia antropomorficznych cech sprzyjających oporności na insulinę u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, a zwłaszcza u kobiet z tą chorobą.

Ćwiczenia fizyczne są głównym czynnikiem decydującym o oporności na insulinę, a u osób niechorujących na reumatoidalne zapalenie stawów sprawność sercowo-oddechowa chroni przed chorobą sercowo-naczyniową. Manusco i wsp. 35 wykorzystali Paffenbarger Physical Activity and Exercise Index do pomiaru wydatku energetycznego związanego z codzienną aktywnością, w tym ćwiczeniami i zajęciami sportowymi, u 121 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i 120 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Osoby chore zużywały mniej kilokalorii tygodniowo niż te z grupy kontrolnej (średnio 1474 v. 1958; p=0,003), a różnice tłumaczono głównie tym, że pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów mniej chodzą, a nie ćwiczeniami o dużej intensywności w grupie kontrolnej. W badaniu nie oceniano związku między wydatkiem energetycznym a chorobą sercowo-naczyniową. Związek między zmiennymi skojarzonymi z reumatoidalnym zapaleniem stawów a stopniem aktywności fizycznej był ograniczony do zgłaszanych przez pacjenta dolegliwości bólowych, objawów depresyjnych i zmian chorobowych obejmujących stawy stóp i skokowe (stwierdzonych u 80% chorych na RA).

Prawdopodobnie wiele czynników wpływa na ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. W grupie obejmującej 400 kolejnych pacjentów ambulatoryjnych chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów u 71% występowało nadciśnienie tętnicze (ciśnienie tętnicze skurczowe ≥140 mmHg, rozkurczowe ≥90 mmHg lub stosowanie leków obniżających ciśnienie tętnicze), a 39% przypadków było nierozpoznanych. 36 W logistycznej analizie regresji, po skorygowaniu wyników względem czynników ryzyka nadciśnienia tętniczego, stwierdzono, że częstość występowania nadciśnienia tętniczego była największa u pacjentów leczonych długotrwale prednizonem (>6 miesięcy) w dawce ≥7,5 mg/24h. 37 Ponieważ chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów powszechnie stosują niesteroidowe leki przeciwzapalne, ich wpływ na te odkrycia nie został opisany.

Niebiologiczne metody leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów a czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej

Przedstawione poniżej publikacje dotyczą wpływu leków swoistych dla zapalenia stawów na ryzyko choroby sercowo-naczyniowej. Opisano związek między poszczególnymi lekami lub klasami leków a chorobami sercowo-naczyniowymi. Badania różnią się parametrami oceny końcowej, do których należały subkliniczna choroba sercowo-naczyniowa i incydenty sercowo-naczyniowe.

W dużym badaniu przeprowadzonym z udziałem 603 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z kliniki Mayo Davis i wsp. 38 opisali związek między ekspozycją na glikokortykosteroidy a incydentami sercowo-naczyniowym. Otrzymane wyniki porównali z tymi uzyskanymi w grupie kontrolnej dobranej pod względem wieku i płci. Ekspozycja na steroidy była przedstawiona jako tercyle skumulowanej ekspozycji, obecnego stosowania leku (≤3 miesięcy) w porównaniu ze stosowaniem w przeszłości oraz średniej dawki dobowej (≤7,5 mg/24h lub >7,5 mg/24h). Incydenty sercowo-naczyniowe obejmowały zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. Związek między stosowaniem steroidów a incydentami sercowo-naczyniowymi stwierdzono u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, choć występował tylko w grupie seropozytywnej. Zależność tę stwierdzono przy wszystkich trzech metodach klasyfikacji leczenia większymi dawkami steroidów.

Van Halm i wsp. 39 stwierdzili, że stosowanie konwencjonalnych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby wiąże się z redukcją ryzyka choroby sercowo-naczyniowej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. W porównaniu z pacjentami, których nigdy nie leczono metotreksatem, sulfasalazyną lub hydroksychlorochiną, u chorych otrzymujących metotreksat lub sulfasalazynę i tych, którzy kiedykolwiek przyjmowali wszystkie trzy leki, stwierdzono niższe ryzyko incydentu sercowo-naczyniowego. Najsilniejszy wpływ ochronny zaobserwowano w przypadku metotreksatu. Uznano, że na wyniki te wpływa nieswoiste hamowanie procesu zapalnego przez leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby.

Wong i wsp. 40 badali wpływ zahamowania cyklooksygenazy na funkcję śródbłonka. 37 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów losowo przydzielono do grup otrzymujących indometacynę w dawce 75 mg dwa razy dziennie, rofekoksyb w dawce 12 mg dwa razy dziennie lub placebo. Po dwutygodniowym cyklu leczenia nie stwierdzono zmian w zakresie sztywności tętnic ani rozkurczu regulowanego przepływem.

Antagoniści czynnika martwicy nowotworów a ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów

Skuteczność leków z grupy antagonistów TNF wpłynęła na coraz powszechniejsze ich stosowanie w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Wyniki wcześniejszych badań sugerowały potencjalny związek między ich stosowaniem a incydentami lub nawrotami niewydolności serca u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie jelita grubego. Ich wpływ na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych stał się więc przedmiotem intensywnych badań.

Wykorzystując dane z niemieckiego rejestru leków biologicznych dla 1491 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, Listing i wsp. 41 opisali związek między wyższą punktacją DAS28 w trakcie obserwacji a niewydolnością serca. Korygując wyniki względem tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i punktacji DAS28, stwierdzono, że ryzyko niewydolności serca skojarzone ze stosowaniem antagonistów czynnika martwicy nowotworów było nieistotne statystycznie (skorygowany HR 1,66; 95% CI, 0,67-4,1). Uwzględnienie wyłącznie pomiarów wyjściowych sprawiało, że ryzyko względne dla niewydolności serca wynosiło zaledwie 0,7 (95% CI, 0,27-1,84).

Solomon i wsp. 42 przeprowadzili zagnieżdżone badanie kliniczno-kontrolne, którego celem było zbadanie związku między lekami immunosupresyjnymi jako klasą (zarówno lekami biologicznymi, jak i niebiologicznymi) a hospitalizacjami z powodu incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Dane dotyczące wypisywania recept osobom korzystającym z opieki Medicare w Pensylwanii stanowiły źródło informacji o ekspozycji na leki. W porównaniu z monoterapią metotreksatem leki biologiczne (trzej antagoniści TNF, anakinra w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem) nie wywoływały efektu netto na wskaźnik hospitalizacji z powodu incydentów sercowo-naczyniowych. W przypadku monoterapii glikokortykosteroidami i lekami cytotoksycznymi iloraz szans (OR) wynosił jednak 1,5 (95% CI 1,1-2,1) dla steroidów, a dla cytostatyków 1,8 (95% CI 1,1-3).

Wykorzystując British Society for Rheumatology Biologics Register, Dixon i wsp. 43 w prospektywnym badaniu obserwacyjnym porównali liczbę zawałów mięśnia sercowego u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych antagonistami TNF (n=8670) i nieleczonych tymi lekami (n=2170). Po uwzględnieniu wyjściowych czynników ryzyka wartości nie różniły się w sposób istotny statystycznie, a wskaźnik współczynników zapadalności (IRR) wynosił 1,44 (95% CI, 0,56-3, 67) dla osób leczonych antagonistami TNF w porównaniu z nieprzyjmującymi leków tej grupy. Wskaźniki były najniższe u leczonych antagonistami TNF, u których uzyskano poprawę po leczeniu (IRR 0,36, 95% CI, 0,19-0,69), co sugeruje silny związek między kontrolą objawów reumatoidalnego zapalenia stawów a redukcją ryzyka zawału mięśnia sercowego.

Ponieważ sztywność tętnic może być miernikiem dynamicznym, mogącym z czasem ulegać poprawie, zbadano związek między wyjściowym nasileniem sztywności tętnic a tym stwierdzanym podczas obserwacji w trakcie leczenia antagonistami TNF. Redukcja stopnia sztywności wskazuje na poprawę stanu tętnic w czasie leczenia. Wielu badaczy prowadzi obecnie prace nad tym zjawiskiem w związku z leczeniem antagonistami TNF, jednak uzyskiwane w poszczególnych badaniach wyniki nie są zgodne. Maki-Petaja i wsp. 44 stwierdzili, że w porównaniu z wartością wyjściową u 9 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów po 12 tygodniach leczenia etanerceptem w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu nastąpiło zmniejszenie sztywności aorty ocenianej na podstawie prędkości fali tętna oraz poprawa funkcji śródbłonka szacowana według rozkurczu regulowanego przepływem. Bilsborough i wsp., 45 Bosello i wsp. 46 oraz Komai i wsp. 47 zweryfikowali te wyniki w małych badaniach, które różniły się jednak rodzajem zastosowanego antagonisty TNF, czasem trwania badania, czasem utrzymywania się obserwowanych zmian i przypuszczalnie przynależnością etniczną pacjentów. Ablin i wsp. 48 również opisali wzrost liczby i poprawę funkcji krążących komórek progenitorowych śródbłonka u 9 seropozytywnych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia infliksymabem.

Wiele grup badaczy zajmowało się wpływem antagonistów TNF na profil lipidowy pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów. Wyniki ogranicza łączenie pacjentów leczonych etanerceptem i infliksymabem 49 oraz brak danych na temat prozapalnych lipoprotein o dużej gęstości i cząsteczek HDL o prawidłowej funkcji. 50, 51 Saiki i wsp. 52 opisali preferencyjną indukcję bardzo wysokich stężeń triglicerydów lipoprotein o bardzo małej gęstości u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów skutecznie leczonych infliksymabem w porównaniu z pacjentami uzyskującymi poprawę po metotreksacie. Ogólnie prace te wskazują, że choć stężenia lipidów prawdopodobnie zmieniają się w miarę leczenia antagonistami TNF, proces ten należy dokładnie zbadać, zanim będzie można wnioskować o jego klinicznym znaczeniu.

Choroba sercowo-naczyniowa a reumatoidalne zapalenie stawów: inne ważne doniesienia

Stres psychiczny uznano za czynnik ryzyka choroby sercowo-naczyniowej u osób z chorobami niereumatoidalnymi. Motivala i wsp. 53 opublikowali wyniki sugerujące możliwość podobnego związku u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Wyzwalające stres zadanie powodowało wzrost produkcji TNF-α przez monocyty tych chorych.

Opisano też inne potencjalne czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Pahor i wsp. 54 oraz Sherer i wsp. 55 opisali związek między przeciwciałami antyfosfolipidowymi a grubością błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej. Stężenia osteoprotegeryny, receptora pułapki dla aktywatora receptorowego czynnika jądrowego κB, wiązały się niezależnie z uwapnieniem tętnic wieńcowych u 67 pacjentów od długiego czasu chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów (OR 2,22 dla każdego wzrostu stężenia osteoprotegeryny o 500 pg/ml; 95% CI, 1,43-3,34). 56 Daza i wsp. 57 opisali wyższe stężenia czynnika von Willebranda u kobiet chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu z grupą kontrolną poddaną pomiarowi grubości błony środkowej i wewnętrznej.

Leki stosowane w leczeniu tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego wydają się wpływać na funkcję śródbłonka u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Haruna i wsp. 58 opisali wycofanie się zaburzeń funkcji śródbłonka po leczeniu fluwastatyną u szczurów z adjuwantowym zapaleniem stawów. Ten związek może jednak nie być wynikiem działania przeciwzapalnego statyn, ale raczej skutkiem obniżenia stężenia cholesterolu. W badaniu przekrojowym Maki-Petaja i wsp. 59 stwierdzili podobną poprawę u 20 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w zakresie stężenia białka C-reaktywnego, punktacji skali DAS oraz prędkości fali tętna aorty i rozkurczu regulowanego przepływem po leczeniu ezetymibem i symwastatyną. Flammer i wsp. 60 udokumentowali poprawę funkcji śródbłonka ocenianą na podstawie rozkurczu regulowanego przepływem u 11 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych ramiprylem i inhibitorem konwertazy angiotensyny. Mechanizm, dzięki któremu dochodzi do tych korzystnych zmian, nie został w pełni wyjaśniony.

Wnioski

Wyniki najnowszych badań dotyczących związku między reumatoidalnym zapaleniem stawów, chorobami sercowo-naczyniowymi i towarzyszącymi czynnikami ryzyka sugerują, że leczenie farmakologiczne RA wpływa niezależnie na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Wpływ tradycyjnych i nowo poznanych czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej może ulegać zmianie jako funkcja aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów i stosowanego w tej chorobie leczenia. Wyniki badań z wykorzystaniem nieinwazyjnych mierników nasilenia miażdżycy przemawiają za związkiem między reumatoidalnym zapaleniem stawów a miażdżycą tętnic w licznych łożyskach naczyniowych. Niemniej jednak wartość rokownicza tych badań w odniesieniu do przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych nie została jeszcze ustalona. Leczenie antagonistami czynnika martwicy nowotworów może mieć niepożądany wpływ na ryzyko rozwoju niewydolności serca, ale nie ma związku z zawałem mięśnia sercowego u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Leki stosowane w celu ograniczenia tradycyjnych czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, jak leki obniżające stężenie cholesterolu i inhibitory konwertazy angiotensyny, wydają się poprawiać funkcję śródbłonka w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Piśmiennictwo
  1. 2. Farragher TM, Goodson NJ, Naseem H, et al. Association of the HLA-DRB1 gene with premature death, particularly from cardiovascular disease, in patients with rheumatoid arthritis and inflammatory polyarthritis. Arthritis Rheum 2008,58:359-369.
  2. 3. Turesson C, McClelland RL, Christianson TJ, Matteson EL. Severe extra-articular disease manifestations are associated with an increased risk of first ever cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007,66:70-75.
  3. 4. Banerjee S, Compton AP, Hooker RS, et al. Cardiovascular outcomes in male veterans with rheumatoid arthritis. Am J Cardiol 2008,101:1201-1205.
  4. 5. Sodergren A, Stegmayr B, Lundberg V, et al. Increased incidence of and impaired prognosis after acute myocardial infarction among patients with seropositive rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007,66:263-266.
  5. 6. Aubry M-C, Maradit-Kremers H, Reinalda MS, et al. Differences in atherosclerotic coronary heart disease between subjects with and without rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2007,34:937-942.
  6. 7. Roman MJ, Moeller E, Davis A, et al.: Preclinical carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2006,144:249-256.
  7. 8. del Rincon I, O’Leary DH, Freeman GL, Escalante A. Acceleration of atherosclerosis during the course of rheumatoid arthritis. Atherosclerosis 2007,195:354-360.
  8. 9. Kao AH, Wasko MC, Krishnaswami S, et al. C-reactive protein and coronary artery calcium in asymptomatic women with systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis. Am J Cardiol 2008 (in press).
  9. 10. Ciftci O, Yilmaz S, Topcu S, et al. Impaired coronary microvascular function and increased intima-media thickness in rheumatoid arthritis. Atherosclerosis 2008,198:332-337.
  10. 11. Avalos I, Chung CP, Oeser A, et al. Increased augmentation index in rheumatoid arthritis and its relationship to coronary artery atherosclerosis. J Rheumatol 2007,34:2388-2394.
  11. 12. Hannawi S, Haluska B, Marwick TH, Thomas R. Atherosclerotic disease is increased in recent-onset rheumatoid arthritis: a critical role for inflammation. Arthritis Res Ther 2007,9:R116-R124.
  12. 13. Gonzalez-Juanatey C, Testa A, Garcia-Castelo A, et al. HLADRB1 status affects endothelial function in treated patients with rheumatoid arthritis. Am J Med 2003,114:647-652.
  13. 14. Pahor A, Hojs R, Gorenjak M, Rozman B. Accelerated atherosclerosis in pre-menopausal female patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2006,27:119-123.
  14. 15. Wallberg-Jonsson S, Caidahl K, Klintland N, et al. Increased arterial stiffness and indication of endothelial dysfunction in long-standing rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2008,37:1-5.
  15. 16. Kerekes G, Szekanecz Z, Der H, et al. Endothelial dysfunction and atherosclerosis in rheumatoid arthritis: A multiparametric analysis using imaging techniques and laboratory markers of inflammation and autoimmunity. J Rheumatol 2008,35:398-406.
  16. 17. Herbrig K, Haensel S, Oelschlaegel U, et al. Endothelial dysfunction in patients with rheumatoid arthritis is associated with a reduced number and impaired function of endothelial progenitor cells. Ann Rheum Dis 2006,65:157-163.
  17. 18. Gonzalez A, Kremers HM, Crowson CS, et al. Do cardiovascular risk factors confer the same risk for cardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patients as in non-rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum 2008,67:56-69.
  18. 19. Chung CP, Oeser A, Avalos I, et al. Utility of the Framingham risk score to predict the presence of coronary atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2006,8:R186-R192.
  19. 20. Chung CP, Oeser A, Solus JF, et al. Prevalence of the metabolic syndrome is increased in rheumatoid arthritis and is associated with coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 2008,198:756-763.
  20. 21. Dessein PH, Tobias M, Veller MG. Metabolic syndrome and subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006,33:2425-2432.
  21. 22. McMahon M, Grossman J, FitzGerald J, et al. Proinflammatory high-density lipoprotein as a biomarker for atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006,54:2541-2549.
  22. 23. Cesur M, Ozbalkan Z, Temel MA, Karaastan Y. Ethnicity may be a reason for lipid changes and high Lp(a) levels in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2007,26:355-361.
  23. 24. Georgiadis AN, Papavasilious EC, Lourida ES, et al. Atherogenic lipid profile is a feature characteristic of patients with early rheumatoid arthritis: effect of early treatment – a prospective, controlled study. Arthritis Res Ther 2006,8:R82-R88.
  24. 25. Lourida ES, Georgiadis AN, Papavasilious EC, et al. Patients with early rheumatoid arthritis exhibit elevated autoantibody titers against mildly oxidized low-density lipoprotein and exhibit decreased activity of the lipoprotein-associated phospholipase A2. Arthritis Res Ther 2007,9:R19-R26.
  25. 26. Charles-Schoeman C, Khanna D, Furst DE, et al. Effects of high-dose atorvastatin on anti-inflammatory properties of high density lipoprotein in patients with rheumatoid arthritis: A pilot study. J Rheumatol 2007,34:1459-1464.
  26. 27. dePalbo P, Dietrich T, Karlson EW. Antioxidants and other novel cardiovascular risk factors in subjects with rheumatoid arthritis in a large population sample. Arthritis Rheum 2007,57:953-962.
  27. 28. Hahn BH, Grossman J, Chen W, McMahon M. The pathogenesis of atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases: Roles of inflammation and dyslipidemia. J Autoimmun 2007,28:69-75.
  28. 29. Wasko MC, Hubert HB, Lilngala VB, et al. Hydroxychloroquine and risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis. JAMA 2007,298:187-193.
  29. 30. La Montagna G, Cacciapuoati F, Buono R, et al. Insulin resistance is an independent risk factor for atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Diabetes Vasc Dis Res 2007,4:130-135.
  30. 31. Pamuk ON, Unlu E, Cakir N. Role of insulin resistance in increased frequency of atherosclerosis detected by carotid ultrasonography in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006,33:2447-2452.
  31. 32. Chung CP, Oeser A, Solus JF, et al. Inflammation-associated insulin resistance: Differential effects in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus define potential mechanisms. Arthritis Rheum 2008,58:2105-2112.
  32. 33. Inaba M, Tanaka K, Goto H, et al. Independent association of increased trunk fat with increased arterial stiffening in postmenopausal patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2007,34:290-295.
  33. 34. Giles JT, Ling SM, Ferrucci L, et al. Abnormal body composition phenotypes in older rheumatoid arthritis patients: Association with disease characteristics and pharmacotherapies. Arthritis Rheum 2008,59:807-815.
  34. 35. Mancuso CA, Rincon M, Sayles W, Paget SA. Comparison of energy expenditure from lifestyle physical activities between patients with rheumatoid arthritis and healthy controls. Arthritis Rheum 2007,57:672-678.
  35. 36. Panoulas VF, Douglas KM, Milionis HJ, et al. Prevalence and associations of hypertension and its control in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2007,46:1477-1482.
  36. 37. Panoulas VF, Douglas KMJ, Stavropoulos-Kalinoglou A, et al. Long-term exposure to medium-dose glucocorticoid therapy associates with hypertension in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2008,47:72-75.
  37. 38. Davis JM, III, Kremers HM, Crowson CS, et al. Glucocorticoids and cardiovascular events in rheumatoid arthritis. A population-based cohort study. Arthritis Rheum 2007,56:820-830.
  38. 39. van Halm VP, Nurmohamed MT, Wtisk JW, et al. Disease-modifying antirheumatic drugs are associated with a reduced risk for cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis – a case control study. Arthritis Res Ther 2006, 8:R151-R156.
  39. 40. Wong M, Jiang BY, McNeil K, et al. Effects of selective and non-selective cyclo-oxygenase inhibition on endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2007,36:265-269.
  40. 41. Listing J, Strangfeld A, Kekow J, et al. Does tumor necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008,58:667-677.
  41. 42. Solomon DH, Avorn J, Katz JN, et al.: Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006,54:3790-3798.
  42. 43. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, et al. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy. Arthritis Rheum 2007,56:2905-2912.
  43. 44. Maki-Petaja KM, Hall FC, Booth AD, et al.: Rheumatoid arthritis is associated with increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necrosis factoralpha therapy. Circulation 2006,114:1185-1192.
  44. 45. Bilsborough W, Keen H, Taylor A, et al. Anti-tumour necrosis factor-alpha therapy over conventional therapy improves endothelial function in adults with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2006,26:1125-1131.
  45. 46. Bosello S, Santoliquido A, Zoli A, et al. TNF-alpha blockade induces a reversible but transient effect on endothelial dysfunction in patients with long-standing severe rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2008,27:833-839.
  46. 47. Komai N, Morita Y, Sakuta T, et al. Anti-tumor necrosis factor therapy increases serum adiponectin levels with the improvement of endothelial dysfunction in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 2007,17:385-390.
  47. 48. Ablin JN, Boguslavski V, Aloush V, et al. Effect of anti-TNFalpha treatment on circulating endothelial progenitor cells (EPCs) in rheumatoid arthritis. Life Sci 2006,79:2364-2369.
  48. 49. Seriolo B, Paolino S, Sulli A, et al. Effects of anti-TNF-alpha treatment on lipid profile in patients with active rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci 2006,1069:414-419.
  49. 50. Popa C, van den Hoogen FH, Radstake RD, et al. Modulation of lipoprotein plasma concentrations during long-term anti-TNF therapy in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007,66:1503-1507.
  50. 51. Kiortis DN, Mavridis AK, Vasakos S, et al. Effects of infliximab treatment on insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Ann Rheum 2005,64:765-766.
  51. 52. Saiki O, Takao R, Naruse Y, et al. Infliximab but not methotrexate induces extra-high levels of VLDL-Triglyceride in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2007,34:1997-2004.
  52. 53. Motivala SJ, Khanna D, FitzGerald J, Irwin MR. Stress activation of cellular markers of inflammation in rheumatoid arthritis. Protective effects of tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2008,58:376-383.
  53. 54. Pahor A, Hojs R, Holc I, et al. Antiphospholipid antibodies as a possible risk factor for atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Immunobiology 2006,211:689-694.
  54. 55. Sherer Y, Gerli R, Gilburd B, et al. Thickened carotid artery intima-media in rheumatoid arthritis is associated with elevated anticardiolipin antibodies. Lupus 2007,16:259-264.
  55. 56. Asanuma Y, Chung CP, Oeser A, et al. Serum osteoprotegerin is increased and independently associated with coronary-artery atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Atherosclerosis 2007,195:e135-e141.
  56. 57. Daza L, Aguirre M, Jimenez M, et al. Common carotid intima-media thickness and von Willebrand factor serum levels in rheumatoid arthritis female patients without cardiovascular risk factors. Clin Rheumatol 2007,26:533-537.
  57. 58. Haruna Y, Morita Y, Yada T, et al. Fluvastatin reverses endothelial dysfunction and increased vascular oxidative stress in rat adjuvant-induced arthritis. Arthritis Rheum 2007,56:1827-1835.
  58. 59. Maki-Petaja KM, Booth AD, Hall FC, et al. Ezetimibe and simvastatin reduce inflammation, disease activity, and aortic stiffness and improve endothelial function in rheumatoid arthritis. J Am Coll Cardiol 2007,50:852-858.
  59. 60. Flammer AJ, Sudano I, Hermann F, et al. Angiotensinconverting enzyme inhibition improves vascular function in rheumatoid arthritis. Circulation 2008,117:2262-2269.
Komentarz
dr hab. med. Bożena Targońska-Stępniak
dr hab. med. Bożena Targońska-Stępniak
a prof. dr hab. n. med. Jolanta Parada-Turska
a prof. dr hab. n. med. Jolanta Parada-Turska

Artykuł autorstwa Mary Chester M. Wasko stanowi aktualny przegląd opublikowanych w ostatnich latach prac epidemiologicznych przedstawiających wyniki badań pro- i retrospektywnych, w których poszukiwano przyczyn zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Autorka przedstawia ponadto wyniki wielu badań, które pozwalają na rozpoznanie subklinicznej postaci choroby sercowo-naczyniowej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów przy użyciu nowoczesnych metod diagnostycznych, oraz podsumowuje wyniki badań określających związek tradycyjnych i nowych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Podaje też aktualne dane dotyczące wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe klasycznych leków stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i niektórych leków biologicznych. Poruszone problemy są aktualne i bardzo istotne z klinicznego punktu widzenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów to przewlekła układowa choroba zapalna, która nie tylko prowadzi do niepełnosprawności i inwalidztwa, pogorszenia jakości życia pacjentów, ale również przyczynia się do skrócenia oczekiwanego czasu życia chorych o 3 do nawet 18 lat.1 Głównym powodem zwiększonej umieralności chorych na reumatoidalne zapalenie stawów są choroby sercowo-naczyniowe, tj. zawał mięśnia sercowego, niewydolność krążenia, udar mózgu, a najczęstszą przyczyną zgonów sercowo-naczyniowych jest choroba wieńcowa zależna od przedwczesnego rozwoju miażdżycy. Obecnie uważa się, że wczesny rozwój zmian miażdżycowych w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów związany jest z wysokim, stale utrzymującym się uogólnionym procesem zapalnym, który prowadzi do nasilenia działania tradycyjnych i nowych czynników ryzyka aterogenezy.1 Wydaje się, że tzw. tradycyjne czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, tj. nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu i zaburzenia lipidowe, występują nieco częściej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, jednak nie odpowiadają one w prosty, bezpośredni sposób za przyspieszone uszkodzenie ściany naczyniowej.

Już w fazie przedklinicznej reumatoidalnego zapalenia stawów obserwuje się zaburzenia lipidowe charakteryzujące się obniżonym stężeniem cholesterolu całkowitego i frakcji HDL oraz podwyższonym stężeniem cholesterolu frakcji LDL, natomiast sprzeczne dane dotyczą triglicerydów. Wynikiem tych zmian jest niekorzystny tzw. indeks aterogenny, czyli stosunek cholesterolu całkowitego do frakcji HDL, który stanowi istotny wskaźnik prognostyczny w chorobie sercowo-naczyniowej (jego prawidłowe wartości nie powinny przekraczać 4,0). W trakcie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów wraz z obniżaniem się aktywności procesu chorobowego zaobserwowano podwyższenie stężenia cholesterolu frakcji HDL i zmniejszenie indeksu aterogennego.2 Wasko zwróciła uwagę, że całkowite stężenie cholesterolu HDL nie stanowi wiarygodnego miernika ochrony przed miażdżycą, ponieważ w tej frakcji mieszczą się również lipoproteiny prozapalne o dużej gęstości (piHDL), które nie wykazują ochronnego działania przed oksydacją lipoprotein o małej gęstości.

Ocena grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej (IMT) tętnicy szyjnej metodą wysokiej rozdzielczości B-ultrasonografii jest nieinwazyjną, bardzo użyteczną metodą pomiaru struktur anatomicznych naczynia, pozwalającą na wczesną diagnostykę miażdżycy jeszcze w fazie subklinicznej. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów bez cech jawnej miażdżycy obserwuje się podwyższone wartości IMT tętnicy szyjnej w porównaniu z grupą kontrolną.3 Badanie ultrasonograficzne tętnicy szyjnej z oceną grubości błony wewnętrznej i środkowej, mimo że jest metodą prostą, w warunkach polskich nie jest powszechnie stosowane w diagnostyce subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej, nie tylko u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Biorąc pod uwagę wartość rokowniczą tego badania, powinno być one bardziej dostępne i możliwie często stosowane. Pomiar rezerwy przepływu wieńcowego za pomocą echokardiografii transtorakalnej pozwalający na ocenę zaburzeń czynności śródbłonka, ocena sztywności tętnic na podstawie pomiaru prędkości fali tętna i współczynnika wzmocnienia to również bardzo przydatne metody pozwalające na rozpoznanie subklinicznej postaci choroby sercowo-naczyniowej, jednak rzadko stosowane w praktyce klinicznej.

We wrześniu 2009 r. po raz pierwszy przedstawiono zalecenia The European League Against Rheumatism (EULAR) dotyczące oceny ryzyka sercowo-naczyniowego w czasie leczenia chorych na reumatoidalne zapalenie stawów lub inne zapalenia stawów. Rekomendacje te opracował zespół specjalistów reumatologów, kardiologów, internistów, epidemiologów z 9 krajów europejskich, zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach.4 Podkreśla się w nich, że reumatoidalne zapalenie stawów należy traktować jako chorobę związaną z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej. W związku z tym dla redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów istotne jest wczesne, skuteczne leczenie modyfikujące przebieg choroby, z zastosowaniem leczenia biologicznego włącznie.5

U wszystkich chorych na reumatoidalne zapalenie stawów zaleca się coroczną ocenę ryzyka sercowo-naczyniowego. W przypadku niskiego ryzyka i małej aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów dopuszcza się rozważenie rzadszej oceny tego ryzyka, np. co 2-3 lata. Ryzyko sercowo-naczyniowe należy oceniać zgodnie z zasadami obowiązującymi lokalnie, a w przypadku ich braku zaleca się obliczanie wskaźnika według systemu SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), uwzględniając płeć, wiek chorego, wartość ciśnienia tętniczego skurczowego, stężenie cholesterolu całkowitego/frakcji HDL, palenie papierosów. Wskaźnik ten uwzględnia tylko tradycyjne czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, dlatego powinien być odpowiednio dostosowany do oceny chorych na reumatoidalne zapalenie stawów poprzez jego zwielokrotnienie (mnożenie x 1,5), jeśli spełniają oni co najmniej dwa poniższe kryteria: 1) czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów >10 lat; 2) obecny czynnik reumatoidalny lub przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi; 3) ciężkie objawy pozastawowe. Z przeprowadzonych badań wynika, że wymienione czynniki związane są z istotnie zwiększoną umieralnością chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

Zalecenia EULAR dotyczące oceny ryzyka sercowo-naczyniowego w trakcie leczenia chorych na reumatoidalne zapalenie stawów lub inne zapalenia stawów są obecnie dostępne online na stronie Annals of the Rheumatic Diseases.4


Piśmiennictwo:

1. Sattar N, McCarey DW, Capell H, McInnes IB. Explaining how “high-grade” systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis.Circulation. 2003 Dec 16;108(24):2957-63. Review.

2 Nurmohamed MT, Dijkmans BA. Dyslipidaemia, statins and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68:453-5.

3. Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Vazquez-Rodriguez TR, et al. Endothelial dysfunction, carotid intima-media thickness, and accelerated atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2008;38:67-70.

4. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis. 2009; doi:10.1136/ard.2009.113696.

5. Kerekes G, Soltész P, Dér H, et al. Effects of biologics on vascular function and atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci. 2009;1173:814-21.

Następny artykuł:

Reumatoidalne zapalenie stawów a choroby sercowo-naczyniowe

Mary Chester M. Wasko
a prof. dr hab. n. med. Jolanta Parada-Turska
a prof. dr hab. n. med. Jolanta Parada-Turska
dr hab. med. Bożena Targońska-Stępniak
dr hab. med. Bożena Targońska-Stępniak
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych
reumatologia , choroby serca , choroby stawów , kardiologia , Choroby wewnętrzne , farmakoterapia