Leiszmanioza

zaledwie 58 przypadków tej choroby. ² Autorki przedstawiają dwa główne typy kliniczne leiszmaniozy, skupiając się na obrazie klinicznym, z jakim mają do czynienia lekarze w Wielkiej Brytanii.

Leiszmanioza trzewna

Leiszmanioza trzewna (VL – visceral leishmaniasis) najczęściej występuje w Indiach i w Sudanie (ryc. 1), ale wielu Brytyjczyków przywleka leiszmaniozę z krajów basenu Morza Śródziemnego, czasem nawet po krótkotrwałej ekspozycji w trakcie wyjazdu wakacyjnego.

Rycina 1. Rozmieszczenie geograficzne leiszmaniozy trzewnej na świecie. Opublikowano za zgodą WHO.¹

Okres inkubacji, od ukąszenia przez muchówkę do ujawnienia się choroby, trwa zwykle kilka miesięcy, a czasem nawet dłużej.

Obraz kliniczny

U chorych na leiszmaniozę trzewną występuje przewlekła gorączka, splenomegalia i pancytopenia (ramka 1). Zwykle obserwuje się utratę masy ciała, a niekiedy również następstwa pancytopenii (krwawienie, głęboką niedokrwistość i współistniejące zakażenie). Podczas badania przedmiotowego stwierdza się powiększenie wątroby i węzłów chłonnych. Inne nieprawidłowości to hipoalbuminemia i hipergammaglobulinemia poliklonalna (może być przyczyną fałszywie dodatnich wyników oznaczenia autoprzeciwciał).

Rozpoznawanie

Rozpoznanie leiszmaniozy trzewnej ustala się na podstawie wykrycia pasożytów w preparacie pod mikroskopem lub w hodowli. Najlepiej badać materiał uzyskany z biopsji szpiku kostnego, choć w ośrodkach specjalistycznych ocenia się materiał pobrany drogą biopsji aspiracyjnej śledziony, ponieważ dostarcza on dodatkowych informacji o stopniu infestacji. Przeprowadzenie biopsji śledziony wymaga doświadczenia z uwagi na ryzyko wystąpienia krwawienia. W specjalistycznych laboratoriach parazytologicznych można również przeprowadzić badanie materiału pochodzącego od chorego metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR – polymerase chain reaction) w celu wykrycia DNA pierwotniaka. Dostępne są także dwa testy serologiczne pozwalające na wykrycie przeciwciał przeciw Leishmania spp.:

• test bezpośredniej aglutynacji (DAT – direct agglutination test): jest to półilościowy test aglutynacyjny, do którego wykorzystuje się zabite pierwotniaki z rodzaju Leishmania (antygeny) i krew albo surowicę badanego pacjenta w coraz większych rozcieńczeniach (czułość 92,7-96,4%)
• test paskowy RK39: test jakościowy z użyciem rekombinowanego antygenu występującego u pierwotniaka z rodzaju Leishmania, do którego wykorzystuje się krew pacjenta (czułość 87,7-97,1%). ³

Interpretacja wyników tych testów wymaga doświadczenia. Wyniki są dodatnie mimo zastosowania właściwego leczenia w leiszmaniozie trzewnej, nie można ich zatem wykorzystywać do oceny wyników leczenia pierwotnej choroby ani nawrotu. Na obszarach endemicznych swoistość testów może być niewielka, ponieważ w populacji osób eksponowanych na tego pierwotniaka, u których jednak nie doszło do rozwoju choroby, stwierdza się niekiedy odpowiedź immunologiczną polegającą na wytworzeniu przeciwciał (w niektórych regionach nawet u 32% populacji). U niemal połowy osób zakażonych HIV badania serologiczne dają wyniki fałszywie ujemne. ⁴

Leczenie

W Wielkiej Brytanii w leczeniu pierwszego rzutu chorych na leiszmaniozę trzewną wykorzystuje się amfoterycynę B w postaci liposomalnej. Stosowany obecnie schemat terapii polega na podaniu łącznie 20 mg/kg leku w pięciu dawkach w ciągu 10 dni (tj. 4 mg/kg/24 h w dniach 1., 2., 3., 5. i 10.). Takie postępowanie zapewnia wyleczenie u 95% chorych. ⁵ W badaniach przeprowadzonych w Indiach uzyskiwano 90% wyleczeń po podaniu pojedynczej dawki liposomalnej amfoterycyny B. ⁶ Do działań niepożądanych należą: upośledzenie czynności nerek, hipokaliemia, odczyny w miejscu podania leku oraz niedokrwistość.

W innych częściach świata wciąż powszechnie wykorzystuje się inne leki, tańsze i prostsze w użyciu, takie jak antymonoglukonian sodu (SSG – sodium stibogluconate). ⁷ Zaproponowano również leczenie skojarzone, by uniknąć rozwoju oporności pasożyta na leki, którą obserwowano u chorych w Indiach. ⁸

W tabeli zestawiono leki stosowane u chorych na leiszmaniozę trzewną, w tym leki wykorzystywane w Wielkiej Brytanii u osób, które nie tolerują liposomalnej amfoterycyny B lub jest ona u nich mało skuteczna. ⁹

Tabela. Leki stosowane w leiszmaniozie trzewnej
Lek	Koszt*	Czas trwania leczenia (dni)	Droga podania	Skuteczność (%)**	Działania niepożądane	Obszar stosowania
Liposomalna amfoterycyna B	£££	10	i.v.	95	Upośledzenie czynności nerek Hipokaliemia Niedokrwistość	Europa
Amfoterycyna B	££	30	i.v.	95	Jak wyżej, częstsze jednak odczyny w miejscu podania wlewu	Indie
Antymonoglukonian sodu	££	28	i.m. i.v.	95	Zaburzenia gastryczne Bóle mięśni Zaburzenia przewodzenia sercowego Zwiększona aktywność aminotransferaz (transaminitis) Zwiększona aktywność amylazy w surowicy	Afryka Brazylia
Miltefozyna	Wielka Brytania: £££ Indie: £	28	Doustnie	94	Zaburzenia przewodu pokarmowego Toksyczność wobec układu rozrodczego	Indie
Paromomycyna	£	21	i.m.	94,6	Zwiększona aktywność aminotransferaz (transaminitis) Ból w miejscu wstrzyknięcia Ototoksyczność	Indie

^* Przybliżony koszt całego kursu leczenia osoby dorosłej.

^** Odsetek wyleczeń po leczeniu wstępnym chorych niezakażonych HIV.

Leiszmanioza trzewna u osób z upośledzoną odpornością

U chorych z zaburzeniami odporności obraz kliniczny leiszmaniozy trzewnej jest odmienny, wymagają też oni innego postępowania. Na świecie wśród czynników upośledzających odporność współistniejących z leiszmaniozą trzewną najczęstszym jest zakażenie HIV, ale u chorych w Wielkiej Brytanii obserwuje się również wpływ innych czynników, takich jak podeszły wiek, leczenie immunosupresyjne lub leczenie biologiczne przeciwciałami przeciw czynnikowi martwicy nowotworu (anty-TNF).

Główne objawy kliniczne w leiszmaniozie trzewnej mogą nie występować lub bywają nietypowe, a pasożyty wywołujące leiszmaniozę znajdują się w nietypowych okolicach ciała, np. w skórze, jelicie i układzie moczowo-płciowym. Ustalenie rozpoznania jest zatem trudniejsze. ¹⁰ U pacjentów pochodzących z obszarów endemicznych lub osób z upośledzoną odpornością należy przeprowadzić badania wszelkich zmienionych chorobowo tkanek w kierunku obecności pasożytów z rodzaju Leishmania.

U osób z utrzymującymi się zaburzeniami odporności leczenie wg standardowych protokołów może być mało skuteczne, dlatego kluczową rolę odgrywa polepszenie ich odporności. Jeśli to niemożliwe, po leczeniu wstępnym powinno się zastosować długotrwałe postępowanie profilaktyczne, ponieważ po z pozoru skutecznym leczeniu ryzyko nawrotu choroby jest duże. Pacjenci, u których leczenie pierwszego rzutu zawiodło, wymagają zastosowania terapii wg jednego ze schematów wymienionych w tabeli. Niewiele jest danych ułatwiających wybór metody postępowania profilaktycznego lub leczenia drugiego rzutu, dlatego należy je ustalić w porozumieniu z lekarzem będącym ekspertem w tej dziedzinie.

Leiszmanioza skórna

Miejscową leiszmaniozę skórną (CL – cutaneous leishmaniasis) wywołuje kilka gatunków świdrowców z rodzaju Leishmania. Ze względu na rozmieszczenie geograficzne (ryc. 2) gatunków powodujących leiszmaniozę dzielimy ją na leiszmaniozę skórną Starego Świata (OWCL – old world CL) (Afryka, Środkowy Wschód i Azja Środkowa) i leiszmaniozę skórną Nowego Świata (NWCL – new world CL) (Ameryka Południowa i Ameryka Środkowa).

Rycina 2. Rozmieszczenie geograficzne leiszmaniozy skórnej na świecie. Opublikowano za zgodą WHO.¹

Wśród pacjentów leczonych w szpitalu specjalizującym się w chorobach tropikalnych (Hospital for Tropical Diseases) w Londynie w latach 1998-2009 u 40% (90 osób) stwierdzono leiszmaniozę skórną Starego Świata, a u 60% (133 osoby) – Nowego Świata. W grupie chorych na OWCL 71% stanowili turyści odwiedzający kraje położone nad Morzem Śródziemnym, 36% pochodzący z tych krajów imigranci lub odwiedzający przyjaciół bądź krewnych, a 17% wojskowi lub osoby współpracujące z wojskiem. W grupie chorych na NWCL 44% było turystami podróżującymi indywidualnie, a 39% żołnierzami (Wall EC, dane niepublikowane).

Objawy

Typowym objawem leiszmaniozy skórnej jest guzek w miejscu ukąszenia moskita (lub liczne guzki w wielu takich miejscach), który w ciągu kilku tygodni powiększa się i powstaje w nim owrzodzenie. Okres inkubacji trwa od kilku miesięcy do kilku lat (zwykle <2 lat) od ukąszenia. Zmiany pojawiają się zwykle na odsłoniętych obszarach ciała, takich jak twarz lub dłonie (ryc. 3).

Rycina 3. Wczesna zmiana w przebiegu leiszmaniozy skórnej z uniesionymi stwardniałymi brzegami wokół owrzodzenia w części środkowej. Widoczny rozsiew grudkowy wywodzący się ze zmiany. Zdjęcie uzyskano dzięki uprzejmości Marka Baileya.

Brzeg zmiany jest dobrze odgraniczony i uniesiony, a w pobliżu mogą się znajdować zmiany satelitarne. Owrzodzenie może być pokryte strupem, może też się z niego sączyć krew lub ropa. Niekiedy można wyczuć palpacyjnie guzki tworzące się w przebiegu zapalenia naczyń chłonnych, zdarza się to jednak rzadko.

Zmiany ustępują czasem samoistnie i w trakcie zgłoszenia się do lekarza wykazują cechy gojenia się, zwłaszcza w części centralnej (po zarażeniu niektórymi gatunkami powodującymi OWCL nawet 50-75% zmian goi się w ciągu 4-6 miesięcy ¹¹ ). W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić wtórnie zakażone miejsca po ukąszeniach przez owady, zakażenia skórne prątkami z rodzaju Mycobacterium oraz nowotwory złośliwe.

Rozpoznawanie

Leiszmaniozę skórną rozpoznaje się na podstawie wykrycia pasożytów w preparacie pod mikroskopem oraz w hodowli z wycinka pobranego z brzegu owrzodzenia. Typowymi zmianami w obrazie histopatologicznym są zapalenie ziarniniakowe oraz amastygoty. Metodą PCR można wykryć DNA pasożyta, a tym samym potwierdzić zarażenie nim i określić gatunek. Jest to ważne u chorych, u których podejrzewa się zarażenie podgatunkiem Viannia i w związku z tym leiszmaniozę skórno-śluzówkową.

Badanie metodą PCR przyspiesza ustalenie rozpoznania. W laboratorium parazytologicznym wspominanego wcześniej szpitala w Londynie (Hospital for Tropical Diseases) czułość badania mikroskopowego sięga 62-77%, a ostateczny wynik hodowli otrzymuje się średnio po 11,6 dnia, natomiast uzyskanie wyniku PCR wymaga przeciętnie ośmiu dni (Wall EC, dane niepublikowane). Z miejsc, z których trudno byłoby pobrać wycinek (takich jak twarz, ucho, palec), materiał do badania można zeskrobać lub zaaspirować, ale jego przydatność diagnostyczna jest mniejsza.

Leiszmanioza skórno-śluzówkowa

Leiszmanioza skórno-śluzówkowa (MCL – mucocutaneous leishmaniasis) powodowana jest przez Leishmania viannia spp. występujące w Ameryce Południowej. Tak zwana pendynka stanowi 1-10% przypadków NWCL rozpoznawanych na obszarach endemicznych. ¹²

Objawy

U chorych stwierdza się upośledzenie drożności nosa i krwawienia z nosa oraz owrzodzenia i perforację przegrody nosowej z powodu stanu zapalnego i uszkodzenia błony śluzowej (ramka 2). Zmiany te mogą się pojawić jednocześnie z owrzodzeniami skórnymi w przebiegu NWCL lub wiele miesięcy po ich zagojeniu się. U chorych nieleczonych uszkodzenia postępują i rozprzestrzeniają się na podniebienie, wargi oraz policzki, uszkadzając przy tym tkanki.

Leczenie skórnych i skórno-śluzówkowych postaci leiszmaniozy

W leczeniu pierwszego rzutu w przypadku leiszmaniozy skórnej i leiszmaniozy skórno-śluzówkowej wykorzystuje się antymonoglukonian sodu. Wybierając najlepszą drogę podania tego leku i czas trwania terapii, należy uwzględnić kilka czynników (ryc. 4).

Rycina 4. Leczenie leiszmaniozy skórnej. NWCL – leiszmanioza skórna Nowego Świata; OWCL – leiszmanioza skórna Starego Świata; PCR – łańcuchowa reakcja polimerazy; SSG – antymonoglukonian sodu^18,19

Działaniami niepożądanymi obserwowanymi po dożylnym podaniu antymonoglukonianu sodu są: bóle mięśni, nudności, zwiększona aktywność aminotransferaz i amylazy w surowicy oraz zaburzenia przewodzenia w mięśniu sercowym. ¹³

Narażenie chorego na leiszmaniozę skórną Nowego Świata na wystąpienie takich działań niepożądanych jest uzasadnione w obliczu zagrożenia rozwojem rozległych uszkodzeń skórno-śluzówkowych u osób nieleczonych. Działaniom niepożądanym zapobiega podanie antymonoglukonianu sodu miejscowo, musi to jednak zrobić doświadczony lekarz, a samo wstrzyknięcie leku może być bolesne. Większość chorych na leiszmaniozę skórną Starego Świata może być leczonych antymonoglukonianem sodu stosowanym miejscowo, choć u osób z rozległymi lub licznymi zmianami, wymagającymi cotygodniowego powtarzania wstrzyknięć leku do zmian, lek ten można zastosować dożylnie. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych po dożylnym podaniu antymonoglukonianu sodu jest większe u chorych z istniejącymi wcześniej zaburzeniami przewodzenia w mięśniu sercowym lub zaburzeniami czynności wątroby.

Opracowano wprawdzie alternatywne metody leczenia, ale korzyści wynikające z ich zastosowania przedstawiono jedynie w nielicznych opisach przypadków chorych. Wyniki leczenia chorych na OWCL metodami fizycznymi (łyżeczkowanie zmian, krioterapia lub termoterapia) wydają się niekorzystne, mogą bowiem powodować wtórne zakażenia, poszerzenie się i odbarwienie blizn, stwarzają też ryzyko rozsiewu leiszmaniozy skórnej. Leczenie miejscowe, np. paromomycyną, okazało się nieskuteczne. Po opublikowaniu wyników jednego z badań pojawiła się nadzieja na przydatność flukonazolu stosowanego doustnie w leczeniu chorych na OWCL, ¹⁴ ale wyniki późniejszych badań były rozczarowujące. Alternatywnymi lekami dla chorych na NWCL są amfoterycyna B i miltefozyna, żaden z nich nie powodował jednak uzyskania tylu wyleczeń, co antymonoglukonian sodu. ^{15, 16, 17}

Podsumowanie

Leiszmanioza jest chorobą pasożytniczą rzadko rozpoznawaną w Wielkiej Brytanii, a jej obraz kliniczny bywa różnorodny. Lekarze muszą pamiętać, by uwzględniać ją w rozpoznaniu różnicowym u chorych z obciążającym wywiadem dotyczącym podróży (m.in. w rejon Morza Śródziemnego) i korzystać z badań diagnostycznych wykonywanych w specjalistycznych laboratoriach parazytologicznych. Lekarze podstawowej opieki zdrowotnej mogą nie znać zalecanych schematów leczenia i powinni konsultować je ze specjalistami.

Specjalistyczne oddziały leczenia chorych na leiszmaniozę w Wielkiej Brytanii

Hospital for Tropical Diseases, Londyn

Specjalista: profesor D. N. Lockwood

Specjalista parazytolog: profesor P. L. Chiodini

Liverpool School of Tropical Medicine, Liverpool

Specjalista: dr T. O’Dempsey

Specjalista parazytolog: dr W. Bailey

The Infectious Diseases Unit, Birmingham Heartlands Hospital, Birmingham

Specjalista: major M.S. Bailey