Szpiczak mnogi

Wprowadzenie w ostatnich latach autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych oraz takich leków, jak talidomid, lenalidomid i bortezomib, zmieniło postępowanie wobec chorych na szpiczaka i wydłużyło ich przeżycie całkowite. Wśród chorych, u których nowotwór ten rozpoznano przed ukończeniem 60 lat, odsetek 10-letniego przeżycia wynosi około 30%.

Biologia szpiczaka mnogiego

Szpiczak jest następstwem wyjściowo bezobjawowego, przednowotworowego rozplemu monoklonalnych komórek plazmatycznych wywodzących się z opuszczających centra zarodkowe limfocytów B. Wieloetapowe zmiany molekularne i mikrośrodowiskowe prowadzą do transformacji tych komórek w złośliwe komórki nowotworowe. Uważa się, że szpiczak rozwija się najczęściej z monoklonalnej gammapatii o nieokreślonym znaczeniu klinicznym (monoclonal gammopathy of undetermined clinical significance, MGUS), ulegającej następnie progresji do szpiczaka w postaci utajonej i ostatecznie do szpiczaka objawowego (ryc. 1). Główną rolę w patogenezie szpiczaka odgrywają liczne zaburzenia molekularne występujące w zmienionych nowotworowo komórkach plazmatycznych.
Pierwsze wczesne translokacje chromosomalne występują w regionie chromosomu 14, zawierającym geny zaangażowane w zmianę klasy immunoglobulin (q32.33), najczęściej przenoszonym w okolicę genu MAF (t[14;16] [q32.33;23]) i MMSET na chromosomie 4p16. Proces ten zaburza ekspresję dwóch przylegających genów, MMSET we wszystkich przypadkach oraz FGFR3 w 30% przypadków. Późniejsze translokacje drugorzędowe i mutacje genów, które powodują progresję choroby, polegają na złożonych zaburzeniach kariotypu w MYC, aktywacji NRAS i KRAS, mutacji FGFR3 i TP53 oraz inaktywacji inhibitorów kinazy zależnej od cyklin CDKN2A i CDKN2C. Inne zaburzenia molekularne to deregulacja procesów epigenetycznych, takich jak zmiany ekspresji mikroRNA i modyfikacja genów przez metylację. Ocena profilu ekspresji genów pozwala na sklasyfikowanie wielu przypadków szpiczaka w różne podgrupy w zależności od występujących zaburzeń molekularnych. (Pełne nazwy genów wykorzystane w tekście zamieszczono w słowniczku załącznika dostępnego wraz z pełnym tekstem artykułu na stronie NEJM.org.)
Zaburzenia molekularne zmieniają ekspresję cząsteczek przylegania na komórkach szpiczaka, modulują też odpowiedzi na obecne w mikrośrodowisku czynniki wzrostu (ryc. 2). Oddziaływania między komórkami szpiczaka a komórkami szpiku kostnego lub białkami macierzy zewnątrzkomórkowej, w których pośredniczą receptory powierzchniowe komórek (np. integryny, kadheryny, selektyny i cząsteczki przylegania komórkowego), przyspieszają progresję nowotworu, wydłużają przeżycie jego komórek i pobudzają migrację oraz oporność na leki. Przyleganie komórek szpiczaka do komórek układu krwiotwórczego i komórek podścieliska zapoczątkowuje wydzielanie cytokin i czynników wzrostu, w tym interleukiny 6, czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor, VEGF), insulinopodobnego czynnika wzrostu 1, białek należących do nadrodziny czynnika martwicy nowotworów, transformującego czynnika wzrostu β1 oraz interleukiny 10. Wymienione cytokiny i czynniki wzrostu są wytwarzane i uwalniane przez komórki w mikrośrodowisku szpiku kostnego, w tym komórki szpiczaka, i podlegają regulacji przez pętlę autokrynną i parakrynną.