PET – najlepsze narzędzie w personalizacji terapii

w diagnostyce schorzeń onkologicznych. Badanie to jest symbolem nowoczesnej diagnostyki onkologicznej. Metoda polega na podaniu choremu odpowiedniej substancji chemicznej wyznakowanej emiterem promieniowania pozytonowego, biorącej udział w określonym procesie biologicznym. Pozyton, w bliskim sąsiedztwie miejsca emisji, ulega interakcji z elektronem (anihilacji). W wyniku tej reakcji powstaje promieniowanie gamma monitorowane przez aparat. Ponieważ w wyniku anihilacji powstają dwa promienie gamma biegnące w dwóch przeciwnych kierunkach, w rejestracji wykorzystuje się zjawisko koincydencji: dane zdarzenie jest rejestrowane, jeśli dwa przeciwlegle leżące detektory zostaną pobudzone w tym samym czasie. Dzięki temu uzyskiwane obrazy charakteryzują się znacznie lepszą rozdzielczością. Możliwe jest znaczne ograniczenie promieniowania rozproszonego w eń onkologicznych. Badanie to jest symbolem nowoczesnej diagnostyki onkologicznej. Metoda polega na podaniu choremu odpowiedniej substancji chemicznej wyznakowanej emiterem promieniowania pozytonowego, biorącej udział w określonym procesie biologicznym. Pozyton, w bliskim sąsiedztwie miejsca emisji, ulega interakcji z elektronem (anihilacji). W wyniku tej reakcji powstaje promieniowanie gamma monitorowane przez aparat. Ponieważ w wyniku anihilacji powstają dwa promienie gamma biegnące w dwóch przeciwnych kierunkach, w rejestracji wykorzystuje się zjawisko koincydencji: dane zdarzenie jest rejestrowane, jeśli dwa przeciwlegle leżące detektory zostaną pobudzone w tym samym czasie. Dzięki temu uzyskiwane obrazy charakteryzują się znacznie lepszą rozdzielczością. Możliwe jest znaczne ograniczenie promieniowania rozproszonego w tworzeniu ostatecznego obrazu scyntygraficznego.

Kamieniem milowym w rozwoju tej metody było wprowadzenie urządzeń hybrydowych. Obecnie praktycznie wszystkie dostępne skanery pozytonowej tomografii emisyjnej są urządzeniami hybrydowymi – PET/CT. Aparat składa się z wielorzędowego tomografu TK i gamma kamery PET. TK spełnia dwie podstawowe funkcje:

1. Pozwala na uzyskanie obrazu morfologicznego ciała badanego, na który nakładany jest obraz scyntygraficzny (fuzja obrazów). Dzięki temu możliwa jest dokładniejsza lokalizacja obszarów zwiększonego gromadzenia znacznika.

2. Badanie TK jest odzwierciedleniem gęstości tkanek, od której zależy pochłanianie promieniowania gamma. Dzięki danym uzyskanym na podstawie TK możliwe jest wprowadzenie korekcji pochłaniania promieniowania gamma powstającego w wyniku anihilacji. Bez zastosowania tego typu korekcji jakość badania byłaby niewystarczająca. Rozdzielczość aparatów PET wynosi około 3-4 mm.

W badaniach PET są stosowane różne radioizotopy. Charakteryzują się one z reguły krótkim czasem półtrwania.

Izotopy stosowane w badaniach PET

Badanie PET/CT po podaniu ¹⁸FDG – wychwyt fizjologiczny.

Radiofarmaceutyki stosowane w badaniach PET

Artefakty w badaniu PET/CT z ¹⁸FDG.

Podstawą medycyny nuklearnej jest podanie badanemu substancji podlegającej ściśle określonym przemianom metabolicznym. Obecnie stosuje się w badaniach klinicznych i naukowych kilkadziesiąt radiofarmaceutyków. Substancje te mają bardzo zróżnicowany charakter: należą do nich proste związki, takie jak NaF (wbudowywany do tkanki kostnej proporcjonalnie do nasilenia obrotu kostnego), RbCl (analog potasu), cholina, aminokwasy oraz złożone peptydy czy białka, pozwalające na badania ekspresji układów receptorowych błon komórkowych.

Najczęściej stosowanym znacznikiem (> 90 proc.) w badaniach onkologicznych jest znakowany fluorem analog glukozy – 18-fluorodeoksyglukoza ( ¹⁸ FDG). Zastosowanie tego znacznika wynika ze zmian fenotypowych charakteryzujących komórkę nowotworową, czyli z tzw. zjawiska Warburga: w komórkach nowotworowych następuje przeprogramowanie procesów metabolicznych, w wyniku czego obserwuje się wzrost glikolizy beztlenowej i zahamowanie fosforylacji oksydacyjnej.

Niski zysk energetyczny glikolizy beztlenowej (dwie cząsteczki ATP) i ogromne zapotrzebowanie energetyczne proliferujących komórek nowotworowych prowadzi do znacznego nasilenia tempa glikolizy. Z tego względu zapotrzebowanie komórek nowotworowych na glukozę jest wielokrotnie większe niż komórek prawidłowych. Zwiększony wychwyt glukozy w komórkach nowotworowych możliwy jest dzięki nadekspresji białek transportujących glukozę, tzw. GLUT-1. Aktywność tego mechanizmu ułatwionego transportu glukozy w wielu nowotworach koreluje ze stopniem złośliwości biologicznej guza oraz z krótszym ogólnym czasem przeżycia chorych. Glikoliza beztlenowa jest ważnym mechanizmem adaptacyjnym, który umożliwia przeżycie oraz proliferację komórek nowotworowych w warunkach niedotlenienia. W praktyce klinicznej większość nowotworów o agresywnym przebiegu wykazuje wysoki metabolizm glukozy, stąd zastosowanie analogu glukozy ¹⁸ FDG umożliwia obrazowanie stanu zaawansowania choroby.

Dokładność badania PET wynosi:

• rak jajnika81 proc.
• rak płuca91 proc.
• nowotwory głowy i szyi92 proc.
• rak sutka92 proc.
• rak trzustki92 proc.
• tkanki miękkie i kości93 proc.
• cień okrągły w płucu94 proc.
• rak jelita grubego94 proc.
• chłoniaki 97 proc.
• melanoma98 proc.
• rak tarczycy (przerzutowy)100 proc.

Nie każdy nowotwór charakteryzuje się takim samym fenotypem metabolicznym. Z tego powodu, obok powszechnie stosowanej ¹⁸ FDG, w praktyce klinicznej coraz częściej stosowane są radiofarmaceutyki umożliwiające ocenę metabolizmu aminokwasów, liponeogenezę czy badanie ekspresji układów receptorowych na powierzchni komórek nowotworowych.

Przykładami nowotworów o innym fenotypie niż zwiększony metabolizm glukozy są:

• rak oskrzelikowo-pęcherzykowy
• raki wywodzące się z komórek śluzowych
• niejodochwytny rak tarczycy
• rak jasnokomórkowy nerki
• rak prostaty
• rak wątrobowokomórkowy
• mięsaki wysoko zróżnicowane
• wysoko zróżnicowane guzy neuroendokrynne

W tych nowotworach zastosowanie znajdują takie radiofarmaceutyki, jak ¹¹ C-cholina lub ¹⁸ F-cholina (w raku prostaty, raku wątrobowo-komórkowym czy raku jasnokomórkowym nerki), ¹¹ C-tryptofan, ¹⁸ F-DOPA czy ⁶⁸ Ga-DOTATATE w guzach pochodzenia neuroendokrynnego.

Wskazania refundowane przez NFZ

Nie każdy typ nowotworu znajduje się na liście refundowanej przez NFZ, co związane jest z czułością metody w diagnostyce określonego typu nowotworu.

Badanie PET/CT po podaniu ¹⁸FDG u pacjenta z guzem płuca i przerzutami do węzłów chłonnych.

Obecnie, zgodnie z załącznikiem nr 4 do Zarządzenia nr 67/2011/DSOZ Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 18 października 2011 roku, wskazania onkologiczne refundowane w ramach umowy z NFZ stanowią:

1. pojedynczy guzek płuca o średnicy > 1 cm, w celu różnicowania pomiędzy jego łagodnym a złośliwym charakterem, przy braku rozpoznania innymi dostępnymi metodami

2. niedrobnokomórkowy rak płuca, w celu oceny jego zaawansowania przed planowaną resekcją lub radykalną radioterapią, jeżeli inne badania nie dają jednoznacznej oceny stopnia zaawansowania (z wyjątkiem raka oskrzelikowo-pęcherzykowego i nowotworów neuroendokrynnych lub rozpoznanych wcześniej przerzutów odległych)

3. niedrobnokomórkowy rak płuca, w celu oceny resztkowej choroby po indukcyjnej chemioterapii

4. chłoniak Hodgkina i chłoniaki nie-Hodgkinowskie, w celu wstępnej oceny stopnia zaawansowania lub oceny skuteczności chemioterapii lub wczesnego rozpoznania nawrotu, jeżeli inne badania obrazowe nie dają jednoznacznej oceny stopnia zaawansowania

5. rak jelita grubego, w celu przedoperacyjnej oceny zaawansowania lub wczesnego rozpoznania nawrotu po radykalnym leczeniu (w przypadku wzrostu stężeń markerów lub niejednoznacznych wyników badań obrazowych)

6. rak przełyku, w celu oceny zaawansowania przed leczeniem lub wczesnego wykrycia nawrotu po radykalnym leczeniu (w przypadku niejednoznacznych wyników badań obrazowych)

7. ocena patologicznej zmiany budzącej podejrzenie raka zlokalizowanej w trzustce lub w wątrobie, jeżeli rozpoznanie innymi dostępnymi metodami jest niemożliwe

8. rak piersi, w celu wykluczenia odległych przerzutów, kiedy wyniki innych badań są jednoznaczne lub w przypadku przerzutów do pachowych węzłów chłonnych z ogniska o nieznanym położeniu i podejrzeniem ogniska pierwotnego w gruczole piersiowym

9. czerniaki z klinicznymi przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych, w celu wykluczenia przerzutów do narządów odległych, z potencjalnie operacyjnymi przerzutami do narządów odległych lub z przerzutem bez ustalonego ogniska pierwotnego

10. rak jajnika, w celu wczesnego wykrycia nawrotu po radykalnym leczeniu (w przypadku wzrostu stężeń Ca 125 lub niejednoznacznych wyników badań obrazowych)

11. nowotwory nabłonkowe głowy, szyi, w celu wczesnego rozpoznania nawrotu i w ocenie miejscowo regionalnego zaawansowania, jeżeli wyniki innych badań nie są jednoznaczne

Badanie PET/CT w kierunku obecności receptorów somatostatynowych po podaniu ⁶⁸Ga-DOTATATE u pacjentki po leczeniu operacyjnym raka neuroendokrynnego trzustki. W badaniu widoczne są liczne rozsiane ogniska o zwiększonej ekspresji receptorowej w wątrobie.

12. nowotwory złośliwe mózgu, w celu wczesnego rozpoznania nawrotu lub dla określenia miejsca biopsji

13. rak tarczycy, w celu lokalizacji ogniska nawrotu w przypadku wzrostu stężenia tyreoglobuliny, jeżeli inne badania nie pozwalają zlokalizować ogniska nawrotu (niezbędne wcześniejsze wykonanie scyntygrafii 131I)

14. podejrzenie przerzutów do kości, jeżeli inne badania nie pozwalają zlokalizować ogniska nawrotu nowotworu (preferowany znacznik 18F)

Badanie PET/CT po podaniu ⁶⁸Ga-DOTATATE w kierunku obecności receptorów somatostatynowych i poszukiwania zmiany pierwotnej u pacjenta z przerzutami do wątroby. W badaniu widoczna jest zmiana pierwotna zlokalizowana w jelicie krętym wraz z przerzutami do węzła chłonnego krezki i do wątroby.

15. planowanie radykalnej radioterapii o modulowanej intensywności wiązki, w celu oceny rozkładu żywotnych komórek nowotworowych, hipoksji lub poliferacji guza, jeżeli inne badania nie pozwalają na dokonanie takiej oceny

16. nowotwory jądra (z wyjątkiem dojrzałych potworniaków), w celu oceny ich zasięgu i skuteczności leczenia (w tym obecności resztkowego guza i rozpoznania nawrotu), jeżeli inne badania nie pozwalają na dokonanie takiej oceny

17. rak gruczołu krokowego i rak nerki, w celu rozpoznania nawrotu (przerzutów) po radykalnym leczeniu (tylko za pomocą PET ze znakowaną choliną lub octanem), jeżeli inne badania nie pozwalają na dokonanie takiej oceny

18. mięsaki, w celu oceny skuteczności chemioterapii (po 1-3 kursach, w porównaniu z wyjściowym badaniem) i wczesnego wykrycia nawrotu, jeżeli inne badania nie pozwalają na dokonanie takiej oceny

19. nowotwory podścieliska przewodu pokarmowego (GIST), w celu monitorowania odpowiedzi na molekularnie ukierunkowane leczenie

20. przerzuty o nieznanym punkcie wyjścia, w celu lokalizacji guza pierwotnego, jeżeli nie jest to możliwe przy użyciu innych dostępnych badań

Wskazania są modyfikowane, aktualne zawsze można znaleźć na stronie Narodowego Funduszu Zdrowia w zarządzeniach prezesa.

Przygotowanie pacjenta do badania PET/CT z 18-FDG

Ponieważ podstawowym znacznikiem onkologicznym jest ¹⁸ FDG (analog glukozy), decydujące o czułości i swoistości wyniku jest przygotowanie pacjenta do badania. Po podaniu dożylnym ¹⁸ FDG jest gromadzone w tkankach aktywnych metabolicznie, a więc nie tylko nowotworowych. 24 godziny przed badaniem nie należy wykonywać ćwiczeń fizycznych, nie pić alkoholu i napojów zawierających kofeinę (np. kawy, coli, herbaty itp.). Czynniki te mają znaczny wpływ na dokładność wyników badania. Przygotowanie pacjenta obejmuje również powstrzymanie się od przyjmowania posiłków 4-6 godzin przed badaniem, w celu zmniejszenia stężenia insuliny i wychwytu glukozy w obrębie tkanki tłuszczowej, mięśni szkieletowych i miokardium (poprawa kontrastu między guzem a tłem). Należy także zminimalizować wszelką aktywność mięśniową, nawet mówienie czy żucie gumy.

Ważna jest również glikemia, która nie powinna przekraczać 150 mg/dl. Chorym na cukrzycę zaleca się przyjęcie porannej dawki insuliny i spożycie posiłku. Badanie planuje się dopiero 5-6 godzin po przyjęciu insuliny (insulina zwiększa znacząco wychwyt ¹⁸ FDG przez komórki mięśniowe, zmniejszając wartość diagnostyczną badania).

Ze względu na zwiększone gromadzenie glukozy również w komórkach zapalnych, konieczne jest zachowanie odstępów czasowych pomiędzy wykonanymi procedurami medycznymi a badaniem PET:

• Leczenie chirurgiczne
  • minimum dwa miesiące dla oceny miejsca operowanego
  • bez ograniczeń – staging
• Radioterapia
  • co najmniej trzymiesięczny odstęp od zakończenia leczenia i badaniem PET
  • porównanie z wyjściowym badaniem PET
• Chemioterapia
  • ocena wczesnej skuteczności chemioterapii – wówczas badanie wykonywane jest po pierwszym lub drugim kursie chemioterapii, co najmniej 10-14 dni po ostatnim kursie lub tuż przed kolejnym kursem
  • ocena po zakończeniu terapii – przynajmniej 3 tygodnie, najlepiej 2 miesiące

Trudności interpretacyjne

Ze względu na gromadzenie fizjologiczne lub retencję radiofarmaceutyku znaczne utrudnienie w interpretacji badania sprawia wychwyt w:

• nosogardzieli
• jamie ustnej
• strunach głosowych
• mózgu
• nerkach i pęcherzu moczowym
• jelitach (zwłaszcza okrężnica)

U pacjentów, którzy nie przestrzegają przygotowania do badania (wysiłek fizyczny, przyjęcie pokarmu), obserwuje się zwiększony wychwyt ¹⁸ FDG przez mięśnie. U młodych szczupłych osób znaczne trudności interpretacyjne związane są z wysokim wychwytem przez brunatną tkankę tłuszczową.

Gromadzenie znacznika obserwuje się również w niektórych zmianach łagodnych i stanach zapalnych czy w procesach gojenia.

Co oznacza wskaźnik SUV

Badanie najpierw podlega analizie jakościowej, czyli ocenie, czy widoczna w badaniu TK zmiana gromadzi podany znacznik. W drugim etapie przeprowadza się analizę ilościową. W tym celu używany jest standaryzowany współczynnik gromadzenia znacznika (SUV).

Czułość badania PET w zależności od typu chłoniaka

Półilościowa ocena wartości gromadzenia = aktywność gromadzenia w tkance, (mikroCi/g)/podana dawka/waga chorego (kg).

Należy pamiętać, że współczynnik ma charakter względny, w znacznej mierze zależy od metody opracowania badania i indywidualnych właściwości skanera. Aby zatem wiarygodnie oceniać efekty leczenia, konieczne jest wykonanie badania na tym samym aparacie i w tym samym ośrodku. Wskaźnik SUV nie pozwala w zadowalającym stopniu na różnicowanie procesów zapalnych i nowotworowych, ale ocenia ich aktywność metaboliczną.

Szczególne wskazanie w onkologii – PET w diagnostyce chłoniaków

PET jest szczególnie użyteczną metodą w diagnostyce chłoniaków. Wynika to z dwóch czynników:

1. Duża grupa chłoniaków wykazuje zwiększone gromadzenie ¹⁸ FDG.

2. Ważnym czynnikiem decydującym o stopniu zaawansowania jest lokalizacja ognisk chorobowych, stąd też badanie całego ciała (stosowane rutynowo w PET) jest krytyczne dla oceny klinicznej. PET jest stosowany zarówno w diagnostyce wstępnej, jak i ocenie stopnia zaawansowania (staging), ocenie stopnia zaawansowania po leczeniu (re-staging) oraz odpowiedzi na leczenie. W interpretacji wyniku badania należy uwzględnić typ chłoniaka. Choroba Hodgkina, rozlany chłoniak wielkokomórkowy (DLBCL), chłoniak grudkowy i chłoniak z komórek płaszcza wykazują znacznie zwiększone gromadzenie ¹⁸ FDG. Chłoniak z obwodowych komórek T i chłoniak strefy brzeżnej wykazują z kolei umiarkowane gromadzenie ¹⁸ FDG. Badanie PET w porównaniu z TK jest szczególnie użyteczne w diagnostyce zmian pozawęzłowych i ognisk w śledzionie. Ponieważ stopień gromadzenia ¹⁸ FDG koreluje z typem histologicznym chłoniaka, wynik badania ma znaczenie prognostyczne. Ujemny wynik badania PET 2-3 miesiące po zakończeniu leczenia wskazuje na bardzo dobrą odpowiedź na leczenie i dobrą prognozę. Obecność ognisk zwiększonego gromadzenia sugeruje możliwość nawrotu choroby. W tym zastosowaniu PET jest lepszym wskaźnikiem niż ocena wielkości węzłów chłonnych w badaniu TK.

Badanie PET jest stosowane także w ocenie wczesnej skuteczności chemioterapii. Dzięki wprowadzeniu tej techniki możliwa jest ocena skuteczności wybranego schematu chemioterapii w trakcie jego stosowania. Wynik badania wykonanego po pierwszym lub drugim kursie leczenia wskazujący na spadek gromadzenia znacznika sugeruje skuteczny dobór chemioterapeutyków.

Zastosowania innych radioznaczników w technice PET

Przedstawione wskazania do badania PET dotyczą zastosowania ¹⁸ FDG. Obecnie coraz częściej, również w Polsce, stosowane są także inne znaczniki.

Bardzo duże znacznie odgrywa badanie PET/CT po podaniu znakowanych ⁶⁸ Ga-analogów somatostatyny w diagnostyce guzów typu neuroendokrynnego (NEN).

PET stopniowo zastępuje wprowadzone w latach 90. XX w. klasyczne badanie scyntygraficzne receptorów somatostatynowych (SRS). W większości przypadków nie pozwalało ono na uwidocznienie ognisk chorobowych o średnicy mniejszej niż 1 cm. Ze względu na zdolność rozdzielczą badania PET badanie to pozwala na uwidocznienie ognisk o wymiarach nawet 3-4-mm. Czułość i swoistość tej metody jest znacznie większa niż innych metod diagnostycznych. Technika ta ma szczególne zastosowanie w poszukiwaniu zmiany pierwotnej, a także w ocenie stopnia zaawansowania.

W przypadku badania receptorów somatostatynowych wskaźnik SUV wskazuje na gęstość receptorów dla somatostatyny, dając podstawy do planowania terapii znakowanymi izotopowo analogami somatostatyny i przewidywania efektów leczniczych.

W diagnostyce zmian przerzutowych do układu kostnego stosowane jest badanie PET po podaniu fluorku sodu ( ¹⁸ F-NaF). Czułość tego badania jest znacznie większa niż klasycznej scyntygrafii z zastosowaniem fosfonianów znakowanych 99mTc (99mTc-MDP).

Innym radiofarmaceutykiem wykorzystywanym w technice PET jest fluorocholina ( ¹⁸ F-cholina) w diagnostyce raka gruczołu krokowego i raka pierwotnego wątroby.

Podsumowanie

Pozytonowa Emisyjna Tomografia Komputerowa jest dziś jedną z najbardziej nowoczesnych i najbardziej dokładnych metod w rozpoznawaniu i diagnozowaniu wielu schorzeń, szczególnie onkologicznych. Stopniowe upowszechnianie tej techniki w Polsce, rosnąca liczba skanerów hybrydowych i – co za tym idzie – coraz łatwiejszy dostęp do badania, w sposób istotny mogą poprawić jakość świadczeń zdrowotnych. Jej wykorzystanie pozwala na zdiagnozowanie wielu chorób już w ich wczesnych stadiach, co umożliwia dobór odpowiedniego procesu leczenia, a w przypadku nowotworów – podjęcie skutecznej terapii. Pamiętajmy również, że PET to nie tylko badanie z ¹⁸ FDG: od rodzaju nowotworu i pytania klinicznego zależy dobór odpowiedniego radiofarmaceutyku.

W przyszłości stopniowo będą wprowadzane nowe znaczniki, które pozwolą lepiej scharakteryzować biologię wybranych typów nowotworów oraz indywidualnie wybrać optymalny sposób leczenia pacjenta. Wydaje się, że metoda PET jest najlepszym narzędziem w rozwoju personalizowanej terapii – THERANOSTIC, tak istotnej w schorzeniach onkologicznych.