Schizofrenia – problemy związane ze zmianą i kombinacją leków – część I

schizofrenię spowodowany błędami jatrogennymi. Nie wiemy też, dlaczego pomiędzy zaleceniami opartymi na faktach (EBM – evidence-based medicine) a wynikającymi z praktyki opartej na doświadczeniu (PBE – practice-based evidence) istnieją duże rozbieżności. W treści tych pytań ważnym tematem jest modyfikacja leczenia adekwatna do sytuacji.

W pracy przedstawiłam najistotniejsze informacje dotyczące zmiany farmakoterapii (dlaczego?, kiedy?, jak?) prowadzonej u chorych na schizofrenię.

Standardy farmakoterapii schizofrenii obejmują zasady, które służą porządkowaniu kolejnych kroków postępowania zależnie od wyników badań i opinii ekspertów. Uwzględniane przy ich ustalaniu wyniki badań pochodzą w głównej mierze z analiz prac sponsorowanych przez firmy farmaceutyczne, co sprawia, że nie obejmują one wielu ważnych problemów związanych ze stosowaniem leków, zwłaszcza w politerapii. Cenne dane pochodzą z niestety nielicznych i z konieczności ograniczonych badań kohortowych (takich jak CATIE czy CUTLESS), finansowanych przez agencje rządowe i w mniejszym stopniu zależne od akceptacji producentów leków. Toteż zakres rozwiązań dobrze udokumentowanych badaniami jest niepełny.

Treść prac na temat optymalnego postępowania farmakoterapeutycznego w schizofrenii zależy także w dużej mierze od praktycznego doświadczenia autorów opracowań, różniącego ekspertów z krajów Europy, Azji i Ameryki, ze względu na odmienne portfolio leków, niedostępność wielu popularnych w innych rejonach leków (np. brak benzamidów i mała liczba zarejestrowanych leków przeciwpsychotycznych w USA, znacznie różniąca się od europejskiej grupa leków przeciwpsychotycznych stosowanych w Azji) i zwyczajów, np. w stosowaniu kombinacji leków (przeciwpsychotycznych i tymoleptycznych lub normotymicznych).

Opierając się na własnym doświadczeniu, stale konfrontowanym z doniesieniami w literaturze, postaram się przedstawić w pracy odpowiedzi na najistotniejsze pytania dotyczące zmiany w prowadzeniu farmakoterapii u chorych na schizofrenię.

1. Jak działają klinicznie leki przeciwpsychotyczne (LPP), po co je zalecamy?

LPP wpływające na funkcje dopaminergiczne znoszą omamy i zaburzenia postrzegania zwykłych zdarzeń jako nowych, niecodziennych, o szczególnym znaczeniu. Działanie to pojawia się w trakcie leczenia szybko, gdy lek osiągnie stężenie terapeutyczne. ¹ Znikają omamy i nastrój urojeniowy, powraca realność w odbieraniu zdarzeń z otoczenia. Natomiast urojenia, które są wynikiem interpretacji takich doznań oraz krytyczny stosunek do nich nie podlegają bezpośrednio działaniu LPP. Brak produkcji omamowej oraz powrót prawidłowego odbioru bodźców zazwyczaj umożliwiają wprawdzie powstanie krytycznego stosunku chorego do przebytych doznań, ale istotną rolę w stymulacji tego procesu odgrywa terapia nielekowa, psychoterapia i rehabilitacja. Okres niezbędny do ustabilizowania się realnej oceny świata zewnętrznego i własnej osoby zależy od osobniczych mechanizmów samokontroli. Wystąpienie reakcji psychotycznej toruje drogę do ponownego wystąpienia dekompensacji. Takie „wyuczenie się” przez organizm psychozy przemawia za celowością długotrwałego leczenia farmakologicznego, zwłaszcza że wiele danych wskazuje na słuszność hipotezy neurorozwojowej schizofrenii. Zakłada ona, że specyficzna dysfunkcja metabolizmu powoduje zaburzenie procesów powstawania i redukcji połączeń synaptycznych, w wyniku których kształtuje się stan podatności na zachorowanie.

Toteż wielu autorów uważa, że wystąpienie drugiej dekompensacji psychotycznej spełniającej kryteria nawrotu wymaga bezterminowego stosowania LPP. Przerwanie farmakoterapii zawsze u chorego na schizofrenię wiąże się z ryzykiem nawrotu, a także ze zwiększeniem prawdopodobieństwa nieskuteczności dotychczas skutecznej dawki leku.

Jakkolwiek systematyczne przyjmowanie leków nie zawsze chroni pacjenta przed nawrotem psychozy. Jeśli jednak do niego dojdzie, objawy są mniej nasilone, a opanowanie zaostrzenia jest łatwiejsze.

Tabela 1. Wybór LPP u pacjentów z chorobami serca i układu krążenia.

2. Co ułatwia wybór odpowiedniego leku przeciwpsychotycznego?

Nie znamy testów, które pozwoliłyby z góry określić, który z leków przeciwpsychotycznych przyniesie u danego chorego najlepszy wynik, zwłaszcza przy pierwszej próbie leczenia.

Tabela 2. Wybór LPP u pacjentów z chorobą nerek (niewydolność nerek; ryzyko kumulacji leku).

Na wybór konkretnego leku wpływają indywidualne potrzeby pacjenta, o których świadczą niektóre cechy obrazu klinicznego. Można tu wymienić brak lub obecność zaburzeń afektywnych, natręctw, bezsenności, zaburzeń odżywiania, stopień nasilenia przeżywania psychotycznego, na który wskazuje np. dziwaczność wypowiedzi, nasilone objawy negatywne i zaburzenia funkcji poznawczych, nasilenie stłumienia lub pobudzenia elementów katatonicznych, aktywności lub bierności urojeniowej, a także dane o nieprawidłowości w stanie somatycznym (serce, nerki, wątroba). W tabelach 1-3 zestawiono kryteria wyboru leku przeciwpsychotycznego w zależności od stanu somatycznego pacjenta.

Podstawową zasadą przy wyborze leku jest dokonanie oceny, które leki u danego chorego powinny mieć największą użyteczność. Mierzymy ją stosunkiem spektrum działania leku (obejmującego nie tyle siłę działania neuroleptycznego, co wrażliwość na to działanie, inną u chorych leczonych po raz pierwszy i wielokrotnie oraz wpływ leku na nastrój, aktywność, bierność i niepokój) do ryzyka wystąpienia nasilonych lub pogarszających stan zdrowia objawów niepożądanych (uwzględnienie ryzyka wystąpienia ostrych objawów pozapiramidowych, wzrostu masy ciała, hiperprolaktynemii, powikłań naczyniowych, reakcji antycholinergicznych). W tabelach 4-6 zestawiono leki pod kątem największego i minimalnego ryzyka najczęściej występujących objawów niepożądanych.

Tabela 3. Wybór LPP u pacjentów z uszkodzeniem wątroby.

Do innych istotnych przy wyborze leku czynników należą: współistnienie uzależnienia od środków psychoaktywnych (wtedy korzystniejszy jest wybór spośród LPP II), oczekiwania pacjenta, szansa na uczestniczenie w terapii najbliższych. Jeśli jej nie ma, należy rozważyć stosowanie leku, który ma postać długo działających iniekcji (LAI).

Utrafienie od początku leczenia w lek dobrze tolerowany i skuteczny prawdopodobnie wyraźnie zwiększa szansę na powodzenie w dalszym okresie leczenia. ² Dobra wczesna reakcja na lek jest najważniejszym predyktorem dobrego wyniku leczenia. ³

3. Czym różnią się między sobą leki przeciwpsychotyczne i jakie praktyczne znaczenie mają podziały tych leków?

U chorych na schizofrenię skuteczność przeciwpsychotyczna wszystkich LPP stosowanych w tzw. optymalnych dawkach jest porównywalna. Natomiast porównanie ich użyteczności wskazuje na przewagę leków drugiej generacji (LPP II) nad lekami klasycznymi. Przewaga ta wynika przede wszystkim z rzadziej występujących i mniej nasilonych objawów pozapiramidowych, korzystniejszego wpływu na objawy negatywne, funkcje poznawcze i nastrój, chociaż stosowanie LPP II wiąże się z większym ryzykiem zaburzeń metabolicznych i sercowo-naczyniowych. ⁴

Różnice wielkości stosowanych dawek wynikają z siły powinowactwa leku do receptorów dopaminergicznych (DA): optymalne dawki leków blokujące ok. 70 proc. receptorów D2 i D3 wywierają działanie przeciwpsychotyczne.

Tabela 4. Objawy niepożądane LPP w obrębie funkcji psychicznych.

Tabela 5. Ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych somatycznych przy stosowaniu LPP.

Tabela 6. Ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych LPP ze strony serca i układu krążenia.

Natomiast różnice wpływu leków na sprawność poznawczą, zaburzenia afektywne, napęd i motorykę są wiązane z działaniem innym niż antydopaminergiczne. Chociaż powiązanie różnic w działaniu leków z wpływem na procesy neurotransmisji nie jest dostatecznie dobrze poznane (przeprowadzono zbyt mało badań, zwłaszcza w grupach jednorodnych pod względem cech choroby, danych demograficznych pacjentów, historii leczenia), to obiecujące wyniki dotyczą zależności pomiędzy agonistycznym wpływem leków na receptory serotoninergiczne 5HT1A a klinicznym działaniem antykataleptycznym, przeciwlękowym, poprawiającym funkcje poznawcze i objawy negatywne. ⁵ Działania te są tłumaczone zwiększeniem uwalniania dopaminy w korze czołowej w wyniku pobudzenia tych receptorów. ⁶ Wśród stosowanych leków przeciwpsychotycznych działanie agonisty 5HT1A wywiera arypiprazol i zyprazydon, natomiast częściowego agonisty klozapina i buspiron.

Kryterium tradycyjnego podziału LPP jest struktura chemiczna. Wynikający z niej podział ma nadal pewne znaczenie kliniczne, ponieważ niektóre różnice w budowie chemicznej, szczególnie w podstawnikach w obrębie poszczególnych grup, wiąże się z siłą powinowactwa do receptorów D2, a praktyka wskazuje, że w przypadku braku poprawy po leczeniu jednym lekiem korzystniejszego działania można oczekiwać, zmieniając lek na kolejny z innej grupy chemicznej (o innej budowie). ⁷

Po latach doświadczenia klinicysta „ma w głowie” sylwetki poszczególnych leków i często intuicyjnie wybiera odpowiedni.

Racjonalne kryteria różniące leki przeciwpsychotyczne obejmują kilka właściwości.

Ważne kryterium farmakologiczne stanowi selektywność działania receptorowego: podczas gdy benzamidy (amisulpryd, sulpiryd) wykazują wybiórcze powinowactwo do receptorów D2/D3, to pochodne dibenzepiny (klozapina, kwetiapina, olanzapina) i lewomepromazyna działają na receptory nie tylko dopaminergiczne, ale i innych układów neuroprzekaźnictwa: serotoninergiczne, adrenergiczne, cholinergiczne, glutaminianergiczne, a ponadto wpływają także na wychwyt neuroprzekaźników. Szeroki wachlarz działania na układy neurotransmisji wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, np. cholinolitycznych, krążeniowych, a także klinicznie niejednoznacznego działania, np. tłumiącego, nasennego, wydzielniczego. Różnice te mają bardzo istotne znaczenie przy stosowaniu kombinacji leków przeciwpsychotycznych u chorych z niedostatecznym efektem leczenia. ⁸ U chorych z niepełną poprawą kliniczną po leku o szerokim spektrum działania receptorowego, np. po kwetiapinie, olanzapinie czy klozapinie, najlepiej przebadano efekt dołączenia leku działającego selektywnie antydopaminergicznie – benzamidu (amisulpryd, sulpiryd), co często pozwala na uzyskanie poprawy oraz na redukcję dawki pierwszego leku (nawet o 1/3-1/2).

Znajomość działania receptorowego leku pozwala na uniknięcie nasilenia działań niepożądanych zależnych od konkretnych mechanizmów. Na przykład nie należy w leczeniu kombinowanym kojarzyć dwóch leków silnie blokujących receptory dopaminergiczne, jak np. benzamidu i rysperydonu, ze względu na ryzyko kumulacji wpływu na wydzielanie prolaktyny.

Łączenie dwóch LPP o szerokim spektrum działania receptorowego, np. klozapiny, olanzapiny, kwetiapiny, lewomepromazyny, chloroprotyksenu, wiąże się z ryzykiem nasilenia niepożądanych objawów cholinolitycznych (zatrzymanie moczu, porażenie jelit, majaczenie) i adrenergicznych (spadki ciśnienia tętniczego, tachykardia).

Należy unikać łączenia leku przeciwpsychotycznego wpływającego na układ serotoninergiczny z lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI lub SNRI na względu na ryzyko wystąpienia nasilonej i uporczywej akatyzji. ⁹

4. Jak prowadzić farmakoterapię? Monoterapia i leczenie kombinowane

Polskie standardy leczenia zalecają u chorych na schizofrenię jako metodę z wyboru monoterapię ¹⁰ , a możliwość jednoczesnego stosowania dwóch LPP dopuszczają jedynie w czasie zmiany jednego leku przeciwpsychotycznego na inny. Według innych standardów leczenie kombinowane jest dopuszczalne u chorych, u których nie przyniosło poprawy zastosowanie klozapiny. ⁸

Stosowanie monoterapii (jednego LPP) u chorych pierwszorazowych jest zasadą niekwestionowaną. Jednak w przypadku lekooporności psychozy lub nawrotu, do którego dochodzi pomimo kontynuacji leczenia, praktyka leczenia kombinowanego (dwoma LPP) zdaje się skuteczniejszą metodą, niż zmiana na inny lek w monoterapii.

Tak więc, o ile na podstawie praktyki opartej na faktach (evidence-based practice), dostarczającej przesłanek do standardów, zaleca się leczenie jednym lekiem w optymalnej dawce przez dostatecznie długi okres, to praktyka oparta na doświadczeniu (practice-based evidence) wskazuje, że drugi w kolejności lek przeciwpsychotyczny rzadziej przynosi poprawę objawów niż leczenie kombinowane (równoczesne stosowanie dwóch LPP). ¹¹

W praktyce leczenie kombinowane prowadzi się u 40 proc. chorych na schizofrenię. ¹²

Metaanaliza badań kontrolowanych ¹¹ wskazała, że korzystniejsze od monoterapii jest leczenie kombinowane, zarówno pod względem skuteczności, jak i przerywania leczenia. Wyniki tego badania wskazują, że brak poprawy w ciągu 1-4 tygodni jest prognostykiem niedostatecznej skuteczności leku w przyszłości. Ponadto, poza szansą na lepszy wynik, politerapia umożliwiała stosowanie mniejszych dawek leków, a zmiana z politerapii na monoterapię wiązała się z nawrotem objawów u ok. 1/3 chorych. ¹³ Jednak politerapia generuje większy koszt leków, a niewłaściwy dobór leków może powodować nasilenie objawów ubocznych, zwłaszcza metabolicznych. ¹¹

Ocena leków w zależności od ich użyteczności sugeruje, że zastosowanie klozapiny przed próbą politerapii często nie jest krokiem właściwym, zwłaszcza że klozapinę należy wprowadzać ostrożnie, powoli zwiększając dawkę tego leku, co w postępowaniu klinicznym może być trudne.

Najbezpieczniejszym postępowaniem w przypadku braku lub niepełnej poprawy jest dołączenie kolejnego LPP dobranego pod kątem aktualnego obrazu zaburzeń.

U chorych z niepokojem, dysforią lub naporem omamów, leczonych dotychczas selektywnym LPP (benzamidem, rysperydonem), korzystne może być dołączenie klasycznego neuroleptyku silnie uspokajającego (lewomepromazyny, chloropromazyny, chloroprotyksenu).

U osób leczonych LPP o szerokim działaniu (olanzapiną, kwetiapiną) poprawę działania można uzyskać, dołączając lek silniej blokujący receptory dopaminergiczne (rysperydon, benzamid, klasyczny neuroleptyk).

U leczonych klasycznym LPP o zrównoważonym działaniu (np. perazyną, perfenazyną, zuklopentyksolem), u których utrzymuje się niepokój lub uporczywe omamy, korzystnego efektu można oczekiwać po dołączeniu LPP II (np. arypiprazolu, kwetiapiny, olanzapiny, rysperydonu, zyprazydonu).

W dalszej kolejności, jeśli leczenie dwoma LPP nie przyniosło dostatecznej poprawy, warto wymienić pierwszy lek na nowy.

Leczenie kombinowane wymaga dokładnego i częstego monitorowania (badania dodatkowe), dokumentowania stanu pacjenta i zmian w zakresie objawów i funkcjonowania chorego, to bowiem może ułatwić dobór dalszego leczenia. Zawsze lekarz musi pamiętać, że niezależnie od tego, co chory myśli o swojej chorobie, schizofrenia nie jest chorobą epizodyczną, ale zaburzeniem przewlekłym, wymagającym maksymalnie precyzyjnego określenia odpowiedzi na leki i oceny działań niepożądanych.

Leczenie powinno się zawsze prowadzić, stosując najbardziej skuteczny i dobrze tolerowany lek, w minimalnej skutecznej dawce. Bez zbędnych prób „skakania po lekach” lekarz powinien ustalić, jakie działanie będzie prawdopodobnie korzystne, jeśli pomimo leczenia dojdzie do nawrotu objawów.

Najważniejszym celem farmakoterapii zawsze jest osiąganie sukcesu przez pacjenta, a nie przez lek. Niekiedy wystąpienie działania niepożądanego, np. tycia, wymaga modyfikacji leczenia, ale jeśli pacjent nie chce zmieniać leku, należy go utrzymać, próbując opanować działanie niepożądane poprzez dołączenie leku korygującego lub inne zalecenia, np. dietetyczne, dotyczące trybu życia.

5. Co należy oceniać i w jakim okresie terapii, aby uznać leczenie za nieskuteczne?

Przez długie lata ocena skuteczności LPP opierała się na koncepcji odroczonego działania, które miałoby wynikać z dostosowania się receptorów DA pod wpływem blokowania przez leki. To nietrafne założenie zdawały się dokumentować badania, w których oceniano głównie przeciwurojeniowy efekt LPP. Obecnie wiemy, że LPP wywierają działanie przeciwpsychotyczne natychmiast, gdy w dostatecznym stopniu zablokują receptory DA. ¹⁴

Jak wynika z subiektywnej oceny działania LPP przez pacjentów ¹⁴ , leki w tym okresie leczenia wpływają przede wszystkim na stosunek pacjenta do objawów: objawy stają się mniej męczące, można się od nich oderwać, leki pomagają zatrzymać myśli, umożliwiają niezależność działań, jest mniej omamów. Rzadko jednak dochodzi wprost pod wpływem leków do zmiany myślenia (urojenia i ich krytyczna ocena), która zależy od rekonstrukcji zdrowych funkcji świadomości własnego ja. Powinny one być niezaburzone przez objawy, takie jak omamy, poczucie zagrożenia, postrzeganie urojeniowe.

Tak więc oceny skuteczności leku mierzonej redukcją wpływu objawów psychotycznych i niezwykłości doznań na życie pacjenta należy dokonywać po upływie kilkunastu dni leczenia. Brak zmiany w tym zakresie po ok. dwóch tygodniach leczenia przemawia za nieskutecznością leku. ¹⁵

6. Wpływ działań niepożądanych na prowadzenie terapii

Jeśli podzielimy działania niepożądane LPP na zależne i występujące niezależnie od dawki stosowanego leku, ułatwi to nam wybór odpowiedniego postępowania.

Wystąpienie objawów niepożądanych pogarszających stan somatyczny, które zazwyczaj są niezależne od dawki leku, jest wskazaniem do zmiany leku na inny, niewykazujący podobnego działania.

Do tych objawów należy znaczne wydłużenie QTc (głównie sertralina, zyprazydon, haloperydol), zapalenie mięśnia sercowego (klozapina), zaburzenie funkcji szpiku kostnego (klozapina), hiperglikemia i cukrzyca (klozapina, olanzapina), dyslipidemia (olanzapina, klozapina), zaćma (fenotiazyny, tioksanteny, kwetiapina), retinopatia (chloropromazyna, arypiprazol).

Działania niepożądane związane z dawką leku (objawy pozapiramidowe, sedacja, ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego krwi, napady drgawkowe, hiperprolaktynemia) można opanować, redukując dawkę leku lub poprzez dołączenie leków korygujących. Rzadziej wymagają one wymiany leku na inny.

Odstawienia leku wymagają nasilone objawy cholinolityczne (majaczenie, atonia jelit, zatrzymania moczu, wzrost ciśnienia śródgałkowego) występujące po lekach wykazujących silne powinowactwo do receptorów muskarynowych (pochodne fenotiazyny i dibenzepiny). Na ich miejsce należy wprowadzić lek niewykazujący działania antycholinergicznego, np. arypiprazol, rysperydon, sertyndol, lub wywierający słabe działanie (benzamidy, zyprazydon).

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nie pozwala łączyć leków wydłużających QTc (zyprazydon, rysperydon, haloperydol, sertyndol), ani dwóch leków mogących powodować hiperglikemię (np. klozapiny z olanzapiną lub kwetiapiną) oraz nakazuje monitorowanie leczenia przy łączeniu dwóch leków powodujących przyrost masy ciała (np. rysperydonu z benzamidami).

Najwięcej wątpliwości budzi wystąpienie kilku częstych działań niepożądanych LPP, w stosunku do których nie mamy jednoznacznie ustalonych zasad postępowania: akatyzji, hiperprolaktynemii i późnych dyskinez.

Akatyzja

Akatyzja jest jednym z najbardziej uciążliwych objawów niepożądanych. Pacjenci, u których wystąpiła, częściej samowolnie przerywają podtrzymujące leczenie farmakologiczne.

Za wystąpienie akatyzji odpowiada kilka mechanizmów. Ostrą akatyzję, pojawiającą się w początkowym okresie leczenia, wiąże się z zaburzeniem równowagi dopaminergicznej w korze i prążkowiu lub z nadmierną stymulacją serotoninergiczną. Przewlekła akatyzja i akatyzja z odstawienia wiązane są z mechanizmem cholinergicznym.

Akatyzja może wystąpić przy stosowaniu każdego LPP, ale częściej towarzyszy leczeniu klasycznymi neuroleptykami (u ponad 24 proc. leczonych KN), rzadziej występuje przy stosowaniu amisulprydu (u 9 proc. leczonych), olanzapiny, kwetiapiny lub klozapiny (do 6 proc. leczonych).

Poza LPP mogą ją powodować leki przeciwdepresyjne (zwłaszcza z grupy TLPD i SSRI) oraz leki stosowane z innych wskazań: przeciwwymiotne, antagoniści wapnia, lewodopa, metoklopramid, ondansetron.

Może także wystąpić po odstawieniu leków przeciwdepresyjnych z grupy SNRI (wenlafaksyna) i melatoniny. ⁹

Szczególnym ryzykiem pojawienia się nasilonej i uporczywej akatyzji (znaczny niepokój ruchowy, przytupywanie, podskakiwanie, wyginanie tułowia) obarczone jest równoczesne stosowanie LPP i SSRI. SSRI mogą nawet przy monoterapii powodować akatyzję, a dodatkowo fluoksetyna i fluwoksamina znacznie zwiększają stężenie LPP np. perazyny, klozapiny.

Dlatego też w przypadku potrzeby dołączenia leku przeciwdepresyjnego do LPP korzystniejsze jest zastosowanie leku o innym niż SSRI mechanizmie działania, zwłaszcza że leki przeciwdepresyjne, będące antagonistami receptorów 5HT2A/2 (mianseryna, mirtazapina, moklobemid), wykazują działanie antyakatyzyjne i przynoszą poprawę u części chorych. Także u części chorych poprawę można uzyskać, stosując agonistę receptorów 5HT1A – buspiron.

Wystąpienie akatyzji wymaga redukcji dawki LPP, a jeśli stosowano klasyczny neuroleptyk – zmiany na LPP II. W leczeniu akatyzji najskuteczniej działają β-adrenolityki (propranolol 30-90 mg/dz., metoprolol, betaksolol) i benzodiazepiny. W przypadku gdy akatyzja towarzyszy innym objawom ruchowym, stosuje się leki działające antycholinergicznie (biperyden maksymalnie do 12 mg/dz.).

Hiperprolaktynemia (HP)

Wszystkie LPP wiążą receptory dopaminergiczne w błonie komórkowej komórek laktotropowych, co powoduje zwiększenie wydzielania prolaktyny. Leki wykazujące największe powinowactwo do receptorów D2 i najsłabiej przenikające przez barierę krew-mózg wywierają najsilniejsze działanie. W przypadku, gdy metabolity LPP, np. rysperydonu, także wykazują działanie antydopaminergiczne, wpływ leku na wydzielanie prolaktyny jest długotrwały. Najsłabszy wpływ na wydzielanie prolaktyny wywierają LPP, które łatwo przekraczają barierę krew-mózg i szybko dysocjują od receptora D2 (kwetiapina, klozapina). Te cechy prawdopodobnie sprawiają, że HP jest mniejsza przy stosowaniu amisulprydu w porównaniu z sulpirydem.

W tabeli 7 zestawiono leki pod kątem szybkości dysocjacji od receptora D2. ¹⁶

Tabela 7. Szybkość dysocjacji LPP od receptorów D2 (za Howes i in.[16])

Ryzyko HP zwiększa równoczesne z LPP stosowanie innych leków stymulujących wydzielanie prolaktyny. Należą do nich niektóre leki stosowane w nadciśnieniu (metylodopa, spironolakton, werapamil), leki przeciwwymiotne (domperydon, metoklopramid), niektóre przeciwdepresyjne (klomipramina, IMAO), analgetyki opioidowe, blokery receptora histaminowego (cymetydyna, ranitydyna) i estrogeny. ¹⁷

Wczesnymi objawami klinicznymi HP są: mlekotok, amenorrhea i zaburzenie funkcji seksualnych, ale poważniejszymi są objawy późne, do których należy hipogonadyzm, osteopenia i osteoporoza oraz zwiększone ryzyko wystąpienia złamania szyjki kości udowej i raka sutka.

Wystąpienie klinicznych objawów HP wymaga poszerzenia diagnostyki. Poza fizjologiczną HP w ciąży i w okresie karmienia piersią znaczna HP występuje w przypadku prolaktynomy, towarzyszy pierwotnej niedoczynności tarczycy, uszkodzeniom klatki piersiowej (oparzenia, półpasiec), przewlekłej niewydolności nerek, marskości wątroby, przerzutom nowotworów, zespołowi policystycznych jajników.

Wpływ LPP na prolaktynemię zestawiono w tabeli 8.

Tabela 8. Wpływ LPP na wydzielanie prolaktyny.

LPP znacznie zwiększających prolaktynemię nie należy stosować u pacjentów z rakiem sutka, prostaty, guzem prolaktynowym oraz u chorych z osteoporozą i u kobiet planujących ciążę.

Wykluczenie przyczyn somatycznych HP jest przesłanką do zmiany LPP na inny, słabiej wpływający na wydzielanie prolaktyny. Pacjentki, u których występowały zaburzenia miesiączkowania, należy przy zmianie leku uprzedzić o ryzyku nieplanowanej ciąży.

Jeżeli zmiana leku nie jest możliwa (np. pacjent nie wyraża na nią zgody lub istnieje znaczne ryzyko pogorszenia stanu psychicznego), w przypadku hipogonadyzmu można stosować suplementację hormonów płciowych, zlecić bisfosfoniany dla zmniejszenia ryzyka osteoporozy, zmniejszać prolaktynemię poprzez dołączenie agonisty dopaminy (bromokryptyna, kabergolina, chinagolid, amantadyna).

Późne dyskinezy

Późne dyskinezy (PD) są stosunkowo częstym i niekiedy trudnym do opanowania działaniem niepożądanym występującym przy długotrwałym stosowaniu LPP.

Prawdopodobnym mechanizmem PD jest zaburzenie wpływu GABA na substancję czarną w wyniku powstania nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych wskutek ich blokowania. Do niej usposabia długotrwałe, zwłaszcza przerywane, leczenie LPP i istnienie uszkodzenia organicznego ośrodkowego układu nerwowego. PD występują częściej u pacjentów, u których na początku leczenia LPP pojawiły się wczesne polekowe objawy pozapiramidowe. Toteż u pacjentów, u których na początku leczenia wystąpią ostre objawy pozapiramidowe, nie należy zalecać klasycznych neuroleptyków, zwłaszcza o dużym powinowactwie do receptorów D2, tylko LPP II (z wyjątkiem rysperydonu). Poza tym należy maksymalnie redukować dawkę leku i szczególnie dbać o utrzymywanie ciągłości leczenia. U pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie pozapiramidowe leków bezpieczniejsze jest zalecanie benzamidów, arypiprazolu, leków słabo wiążących receptory dopaminergiczne (kwetiapiny, klozapiny, a spośród KN perycjazyny). Niekiedy możliwa jest zmiana LPP na tiapryd lub dużą dawkę buspironu (120 -240 mg/dz.). ¹⁸

W bardzo nasilonych PD utrudniających funkcjonowanie (zaburzenia mowy, połykania, zaburzenia postawy i chodu) można uzyskać poprawę po dołączeniu antagonisty wapnia (diltiazem, nifedypina, werapamil). Można podjąć próbę dołączenia agonisty GABA (kwas walproinowy, baklofen, progabid), niekiedy poprawę przynosi dołączenie działających antyoksydacyjnie witamin (pirydoksyna 200 mg/dz., wit. E 400-1600 j.m/dz.), melatoniny.

7. Prowadzenie leczenia podtrzymującego

Wielu chorych nieustannie dopytuje o możliwość zakończenia leczenia. Często są to pytania zadawane stereotypowo. Wtedy wyjaśnienie lekarza o dalszej konieczności leczenia wystarczy do uzyskania akceptacji kontynuacji leczenia. Jeśli jednak farmakoterapii towarzyszą działania niepożądane, trzeba rozważyć potrzebę redukcji dawki leku.

Zawsze wielkość dawki leku należy ustalać indywidualnie poprzez bardzo ostrożne i powolne jej obniżanie, obwarowane częstszymi wizytami kontrolnymi, po uprzedzeniu pacjenta o możliwych prodromach nawrotu i konieczności szybkiego wówczas powrotu do uprzednio stosowanej dawki. Jeśli dobry wynik uzyskano w politerapii, to korzystniejsza jest redukcja obu stosowanych leków, niż przejście na monoterapię.

Mamy dowody na to, że redukcja dawki o ponad połowę dawki skutecznej w zaostrzeniu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu. ¹⁹ Toteż należy uprzedzić pacjenta o tym, że możliwa jest tylko bardzo stopniowa i niezbyt radykalna redukcja dawki leku, ostatecznie nieprzekraczająca obniżenia dawki o połowę.

Znajomość tych ogólnych zasad postępowania farmakoterapeutycznego u chorych na schizofrenię powinna pozwolić na unikanie decyzji terapeutycznych, które mogą mieć związek z pogorszeniem stanu pacjenta, gdyż wystąpienie wielu objawów może wynikać z pochopnej lub niewłaściwej zmiany w leczeniu, gdy zgłaszane przez chorego objawy są mylnie interpretowane przez lekarza jako nasilenie objawów choroby. Niezbędne jest sięganie do podręczników omawiających efekty interakcji lekowych oraz poświęcanie większej uwagi omówieniu z pacjentem zmian w jego życiu, jeśli dotychczas skuteczne leczenie zawodzi lub gdy chory zgłasza jakiekolwiek nowe objawy.

Podsumowanie

• Wyniki badań przeprowadzonych w ostatnich latach wskazują na potrzebę zmiany wielu zasad dotyczących prowadzenia farmakoterapii u chorych na schizofrenię. Zmiany te dotyczą przede wszystkim oceny skuteczności i użyteczności LPP, poglądów na rodzaj i czas oceny efektu prowadzonego leczenia, stosunku do leczenia kombinowanego, zasad kojarzenia LPP z innymi lekami.
• Przy ocenie przydatności leków należy uwzględniać zarówno ich wpływ na obszary istotne dla funkcjonowania chorego (funkcje poznawcze, seksualne, ogólny stan zdrowia, aktywność), jak i ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych.
• Efekt działania leku mierzony wpływem na funkcjonowanie pacjenta należy oceniać wcześniej (po dwóch tygodniach), niż uprzednio sądzono, wcześniej także modyfikować farmakoterapię, jeśli zachodzi taka potrzeba.
• Nie zawsze racjonalne jest kategoryczne trzymanie się zasady monoterapii, bowiem często w przypadku braku lub niepełnej poprawy korzystniejsze może być leczenie kombinowane.
• Równoczesne stosowanie dwóch LPP wymaga uwzględniania zarówno cech farmakologicznych tych leków, jak i starannego monitorowania i dokumentacji wyników leczenia.