Schizofrenia – problemy związane ze zmianą i kombinacją leków – część II

wskazaniem do zmiany leku na inny, niewykazujący podobnego działania.

Do tych objawów należy znaczne wydłużenie QTc (głównie sertralina, zyprazydon, haloperydol), zapalenie mięśnia sercowego (klozapina), zaburzenie funkcji szpiku kostnego (klozapina), hiperglikemia i cukrzyca (klozapina, olanzapina), dyslipidemia (olanzapina, klozapina), zaćma (fenotiazyny, tioksanteny, kwetiapina), retinopatia (chloropromazyna, arypiprazol).

Działania niepożądane związane z dawką leku (objawy pozapiramidowe, sedacja, ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego krwi, napady drgawkowe, hiperprolaktynemia) można opanować, redukując dawkę leku lub poprzez dołączenie leków korygujących. Rzadziej wymagają one wymiany leku na inny.

Odstawienia leku wymagają nasilone objawy cholinolityczne (majaczenie, atonia jelit, zatrzymania moczu, wzrost ciśnienia śródgałkowego), występujące po lekach wykazujących silne powinowactwo do receptorów muskarynowych (pochodne fenotiazyny i dibenzepiny). Na ich miejsce należy wprowadzić lek niewykazujący działania antycholinergicznego, np. arypiprazol, rysperydon, sertyndol, lub wywierający słabe działanie (benzamidy, zyprazydon).

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nie pozwala łączyć w leczeniu leków wydłużających QTc (zyprazydon, rysperydon, haloperydol, sertyndol), ani dwóch leków mogących powodować hiperglikemię (np. klozapiny z olanzapiną lub kwetiapiną) oraz nakazuje monitorowanie leczenia przy łączeniu dwóch leków powodujących przyrost masy ciała (np. rysperydonu z triamcynolonem).

Najwięcej wątpliwości budzi wystąpienie kilku częstych działań niepożądanych LPP, w stosunku do których nie mamy jednoznacznie ustalonych zasad postępowania: akatyzji, hiperprolaktynemii i późnych dyskinez.

Akatyzja

Akatyzja jest jednym z najbardziej uciążliwych objawów niepożądanych. Pacjenci, u których wystąpiła, częściej samowolnie przerywają podtrzymujące leczenie farmakologiczne.

Za wystąpienie akatyzji odpowiada kilka mechanizmów. Ostrą akatyzję, pojawiającą się w początkowym okresie leczenia, wiąże się z zaburzeniem równowagi dopaminergicznej w korze i prążkowiu lub z nadmierną stymulacją serotoninergiczną. Przewlekła akatyzja i akatyzja z odstawienia wiązane są z mechanizmem cholinergicznym.

Akatyzja może wystąpić przy stosowaniu każdego LPP, ale częściej towarzyszy leczeniu klasycznymi neuroleptykami (u ponad 24 proc. leczonych KN), rzadziej występuje przy stosowaniu amisulprydu (u 9 proc. leczonych), olanzapiny, kwetiapiny lub klozapiny (do 6 proc. leczonych).

Poza LPP mogą ją powodować leki przeciwdepresyjne (zwłaszcza z grupy TLPD i SSRI) oraz leki stosowane z innych wskazań: przeciwwymiotne, antagoniści wapnia, lewodopa, metoklopramid, ondansetron.

Może także wystąpić po odstawieniu leków przeciwdepresyjnych z grupy SNRI (wenlafaksyna) i melatoniny. ¹

Szczególnym ryzykiem pojawienia się nasilonej i uporczywej akatyzji (znaczny niepokój ruchowy, przytupywanie, podskakiwanie, wyginanie tułowia) obarczone jest równoczesne stosowanie LPP i SSRI. SSRI mogą nawet przy monoterapii powodować akatyzję, a dodatkowo fluoksetyna i fluwoksamina znacznie zwiększają stężenie LPP, np. perazyny, klozapiny.

Dlatego też w przypadku potrzeby dołączenia leku przeciwdepresyjnego do LPP korzystniejsze jest zastosowanie leku o innym niż SSRI mechanizmie działania, zwłaszcza że leki przeciwdepresyjne będące antagonistami receptorów 5HT2A (mianseryna, mirtazapina, moklobemid) wykazują działanie antyakatyzyjne i przynoszą poprawę u części chorych. Także u części chorych poprawę można uzyskać, stosując agonistę receptorów 5HT1A – buspiron.

Wystąpienie akatyzji wymaga redukcji dawki LPP, a jeśli stosowano klasyczny neuroleptyk – zmiany na LPP II. W leczeniu akatyzji najskuteczniej działają β-adrenolityki (propranolol 30-90 mg/d., metoprolol, betaksolol) i benzodiazepiny. W przypadku gdy akatyzja towarzyszy innym objawom ruchowym, stosuje się leki działające antycholinergicznie (biperyden maksymalnie do 12 mg/d.).

Hiperprolaktynemia (HP)

Wszystkie LPP wiążą receptory dopaminergiczne w błonie komórkowej komórek laktotropowych, co powoduje zwiększenie wydzielania prolaktyny. Najsilniejsze działanie wywierają leki wykazujące największe powinowactwo do receptorów D2 i najsłabiej przenikające przez barierę krew-mózg. W przypadku, gdy metabolity LPP, np. rysperydonu, także wykazują działanie antydopaminergiczne, wpływ leku na wydzielanie prolaktyny jest długotrwały. Najsłabszy wpływ na wydzielanie prolaktyny wywierają LPP, które łatwo przekraczają barierę krew-mózg i szybko dysocjują od receptora D2 (kwetiapina, klozapina). Te cechy prawdopodobnie sprawiają, że HP jest mniejsza przy stosowaniu amisulprydu w porównaniu z sulpirydem.

W tabeli 1 zestawiono leki pod kątem szybkości dysocjacji od receptora D2. ²

Tabela 1. Szybkość dysocjacji LPP od receptora D2 za Howes i in.[2]

Ryzyko HP zwiększa równoczesne z LPP stosowanie innych leków stymulujących wydzielanie prolaktyny. Należą tu niektóre leki stosowane w nadciśnieniu (metylodopa, spironolakton, werapamil), leki przeciwwymiotne (domperydon, metoklopramid), niektóre przeciwdepresyjne (klomipramina, IMAO), analgetyki opioidowe, blokery receptora histaminowego (cymetydyna, ranitydyna) i estrogeny. ³

Wczesnymi objawami klinicznymi HP są: mlekotok, amenorrhea i zaburzenie funkcji seksualnych, ale poważniejszymi są objawy późne, do których należą: hypogonadyzm, osteopenia i osteoporoza oraz zwiększone ryzyko wystąpienia złamania szyjki kości udowej i raka sutka.

Wystąpienie klinicznych objawów HP wymaga poszerzenia diagnostyki. Poza fizjologiczną HP w ciąży i w okresie karmienia piersią znaczna HP występuje w przypadku prolaktynomy, towarzyszy pierwotnej niedoczynności tarczycy, uszkodzeniom klatki piersiowej (oparzenia, półpasiec), przewlekłej niewydolności nerek, marskości wątroby, przerzutom nowotworów, zespołowi policystycznych jajników.

Wpływ LPP na prolaktynemię zestawiono w tabeli 2.

LPP znacznie zwiększających prolaktynemię nie należy stosować u pacjentów z rakiem sutka, prostaty, guzem prolaktynowym oraz u chorych z osteoporozą i u kobiet planujących ciążę.

Tabela 2. Wpływ LPP na prolaktynemię

Wykluczenie przyczyn somatycznych HP jest przesłanką do zmiany LPP na inny, słabiej wpływający na wydzielanie prolaktyny. Pacjentki, u których występowały zaburzenia miesiączkowania, należy przy zmianie leku uprzedzić o ryzyku nieplanowanej ciąży.

Jeżeli zmiana leku nie jest możliwa (np. pacjent nie wyraża zgody na zmianę leku lub istnieje znaczne ryzyko pogorszenia stanu psychicznego), w przypadku hipogonadyzmu można stosować suplementację hormonów płciowych, zlecić bisfosfoniany, by zmniejszyć ryzyko osteoporozy, zmniejszać prolaktynemię poprzez dołączenie agonisty dopaminy (bromokryptyna, kabergolina, chinagolid, amantadyna).

Późne dyskinezy

Późne dyskinezy (PD) są stosunkowo częstym i niekiedy trudnym do opanowania działaniem niepożądanym występującym przy długotrwałym stosowaniu LPP.

Prawdopodobnym mechanizmem PD jest zaburzenie wpływu GABA na substancję czarną w wyniku powstania nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych wskutek ich blokowania. Do niej usposabia długotrwałe, zwłaszcza przerywane, leczenie LPP i istnienie uszkodzenia organicznego ośrodkowego układu nerwowego. PD występują częściej u pacjentów, u których na początku leczenia LPP pojawiły się wczesne polekowe objawy pozapiramidowe. Toteż u pacjentów, u których na początku leczenia wystąpią ostre objawy pozapiramidowe, nie należy zalecać klasycznych neuroleptyków, zwłaszcza o dużym powinowactwie do receptorów D2, tylko LPP II (z wyjątkiem rysperydonu). Poza tym należy maksymalnie redukować dawkę leku i szczególnie dbać o utrzymywanie ciągłości leczenia. U pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie pozapiramidowe leków bezpieczniejsze jest zalecanie benzamidów, arypiprazolu, leków słabo wiążących receptory dopaminergiczne (kwetiapiny, klozapiny, a spośród KN – perycjazyny). Niekiedy możliwa jest zmiana LPP na tiapryd lub dużą dawkę buspironu (120-240 mg/dz.). ⁴

W bardzo nasilonych PD utrudniających funkcjonowanie (zaburzenia mowy, połykania, zaburzenia postawy i chodu) można uzyskać poprawę po dołączeniu antagonisty wapnia (diltiazem, nifedypina, werapamil). Można podjąć próbę dołączenia agonisty GABA (kwas walproinowy, baklofen, progabid). Niekiedy poprawę przynosi dołączenie działających antyoksydacyjnie witamin (pirydoksyna 200 mg/d.,witamina E 400-1600 j.m/d.), melatoniny.

Prowadzenie leczenia podtrzymującego

Wielu chorych nieustannie dopytuje o możliwość zakończenia leczenia. Często są to pytania zadawane stereotypowo. Wtedy wyjaśnienie lekarza o konieczności dalszego leczenia wystarczą do uzyskania akceptacji jego kontynuacji. Jeśli jednak farmakoterapii towarzyszą działania niepożądane, trzeba rozważyć potrzebę redukcji dawki leku.

Zawsze wielkość dawki leku należy ustalać indywidualnie poprzez bardzo ostrożne i powolne jej obniżanie, obwarowane częstszymi wizytami kontrolnymi, po uprzedzeniu pacjenta o możliwych prodromach nawrotu i konieczności szybkiego wówczas powrotu do uprzednio stosowanej dawki. Jeśli dobry wynik uzyskano w politerapii, to korzystniejsza jest redukcja obu stosowanych leków, niż przejście na monoterapię.

Mamy dowody na to, że redukcja dawki o ponad połowę dawki skutecznej w zaostrzeniu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu. ⁵ Toteż należy uprzedzić pacjenta o tym, że możliwa jest tylko bardzo stopniowa i niezbyt radykalna redukcja dawki leku, ostatecznie nieprzekraczająca obniżenia dawki o połowę.

Znajomość tych ogólnych zasad postępowania farmakoterapeutycznego u chorych na schizofrenię powinna pozwolić na unikanie decyzji terapeutycznych, które mogą mieć związek z pogorszeniem stanu pacjenta. Wystąpienie wielu objawów może wynikać z pochopnej lub niewłaściwej zmiany w leczeniu, gdy zgłaszane przez chorego objawy są mylnie interpretowane przez lekarza jako nasilenie objawów choroby. Niezbędne jest sięganie do podręczników omawiających efekty interakcji lekowych oraz poświęcanie większej uwagi omówieniu z pacjentem zmian w jego życiu, jeśli dotychczas skuteczne leczenie zawodzi lub gdy chory zgłasza jakiekolwiek nowe objawy.

Podsumowanie

• Wyniki badań przeprowadzonych w ostatnich latach wskazują na potrzebę zmiany wielu zasad dotyczących prowadzenia farmakoterapii u chorych na schizofrenię. Zmiany te dotyczą przede wszystkim oceny skuteczności i użyteczności LPP, poglądów na rodzaj i czas oceny efektu prowadzonego leczenia, stosunku do leczenia kombinowanego, zasad kojarzenia LPP z innymi lekami.
• Przy ocenie przydatności leków należy uwzględniać zarówno ich wpływ na obszary istotne dla funkcjonowania chorego (funkcje poznawcze, seksualne, ogólny stan zdrowia, aktywność), jak i ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych.
• Efekt działania leku mierzony wpływem na funkcjonowanie pacjenta należy oceniać wcześniej (po dwóch tygodniach), niż uprzednio sądzono, wcześniej także modyfikować farmakoterapię, jeśli zachodzi taka potrzeba.
• Nie zawsze racjonalne jest kategoryczne trzymanie się zasady monoterapii, bowiem często w przypadku braku lub niepełnej poprawy korzystniejsze może być leczenie kombinowane.
• Równoczesne stosowanie dwóch LPP wymaga uwzględniania zarówno cech farmakologicznych tych leków, jak i starannego monitorowania i dokumentacji wyników leczenia.