Aktualne poglądy

Ostra białaczka limfoblastyczna B-komórkowa BCR-ABL1-like

Mgr Karolina Karabin

Dr n. biol. Marta Więsik

Dr n. med. Marta Libura

Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Adres do korespondencji: Mgr Karolina Karabin, Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, TEL. 22 599 14 62, e-mail: karolina.karabin@o2.pl

Mgr Karolina Karabin

Dr n. biol. Marta Więsik

Dr n. med. Marta Libura

Ostra białaczka limfoblastyczna B-komórkowa (B-OBL) jest biologicznie heterogenną grupą chorób, u podłoża której leżą specyficzne zmiany genetyczne powodujące zaburzenia różnicowania i proliferacji limfoidalnej komórki prekursorowej. W ostatnich latach dokonał się ogromny postęp w leczeniu chorych z B-OBL, szczególnie dzieci. Jednak u dorosłych z B-OBL wyniki są wciąż niezadowalające. Badania nad profilem ekspresji genów w białaczkach pozwoliły na wyodrębnienie podgrupy B-OBL z profilem ekspresji genów podobnym do tego obserwowanego u chorych z genem fuzyjnym BCR-ABL1, jednak bez jego obecności. Podgrupa ta została nazwana BCR-ABL1-like lub z „aktywnym szlakiem kinazowym” i charakteryzuje się niekorzystnym rokowaniem. Późniejsze badania wykazały, że w B-OBL BCR-ABL1-like występują ukryte translokacje chromosomalne oraz mutacje genów receptorowych lub cytoplazmatycznych kinaz tyrozynowych: JAK1, JAK2, ABL1, EPOR, IL7R, PDGFRB, CRLF2. Większość tych aberracji może być celem dla inhibitorów kinaz tyrozynowych. W przyszłości zastosowanie terapii celowanych w B-OBL BCR-ABL1-like może wydłużyć czas przeżycia chorych. Jednak obecnie największym wyzwaniem jest opracowanie najlepszej metody diagnostycznej, która mogłaby być wdrożona w większości laboratoriów, oraz optymalizacja podejścia terapeutycznego u chorych z B-OBL BCR-ABL1-like.

Ostra białaczka limfoblastyczna (OBL, acute lymphoblastic leukemia) należy do heterogennej grupy chorób, u podłoża której leżą specyficzne zmiany genetyczne powodujące zaburzenia różnicowania i proliferacji limfoidalnej komórki prekursorowej. Na podstawie fenotypu komórek białaczkowych wyróżnia się OBL B-komórkową (B-OBL) oraz T-komórkową (T-OBL).[1] OBL jest najczęstszym nowotworem wieku dziecięcego i w tej grupie wiekowej uzyskuje się najlepsze wyniki leczenia, gdyż 5-letnie całkowite przeżycie (overall survival, OS) może osiągać ponad 90 proc.[2]

Natomiast u dorosłych, pomimo dużej wrażliwości na chemioterapię i ok. 90 proc. całkowitych remisji (complete remission, CR), u połowy pacjentów dochodzi do nawrotu białaczki.[3]

Klasyfikacja WHO zawsze uzupełniała konwencjonalne markery stratyfikacji pacjentów z B-OBL, umożliwiając ocenę odpowiedzi na chemioterapię i ryzyko nawrotu choroby. U części pacjentów z B-OBL zidentyfikowano nawracające rearanżacje chromosomalne, które zostały ujęte w klasyfikacji WHO z 2008 roku: t(9;22)(q34;q11.2) BCR-ABL1, t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1, t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1 (TCF3-PBX1), t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH oraz rearanżacje z udziałem genu MLL.[4] Jednak u 40 proc. dorosłych i 30 proc. dzieci z B-OBL nie stwierdza się zmian na poziomie cytogenetycznym tzw. podgrupa B-other, co uniemożliwia w tej grupie chorych uzupełnienie stratyfikacji o markery molekularne.[5]

Upowszechnienie się w ostatnich latach zaawansowanych metod biologii molekularnej, takich jak techniki mikromacierzowe DNA i RNA (DNA and RNA microarray) oraz sekwencjonowanie nowej generacji (next generation sequencing, NGS) umożliwiało scharakteryzowanie pod względem genetycznym podgrupy B-other.[6,7] W odpowiedzi na to w 2016 roku została opublikowana zrewidowana klasyfikacja WHO dotycząca nowotworów mieloidalnych i ostrych białaczek.[8] Podział B-OBL rozszerzono o dwie nowe, istotne klinicznie podgrupy genetyczne – wewnątrzchromosomalną amplifikację chromosomu 21 (iAMP21) oraz BCR-ABL1-like (Ph-like), która jest przedmiotem tej pracy przeglądowej.[8]

Podłoże genetyczne białaczki BCR-ABL1-like

Białaczka BCR-ABL1-like została odkryta przez dwie niezależne grupy badawcze w Europie i Stanach Zjednoczonych. Opublikowane przez nie badania wykazały, że profil ekspresji genów w wybranej podgrupie chorych z B-OBL, u których nie stwierdzono obecności zmian cytogenetycznych, jest podobny do profilu ekspresji genów chorych z obecnością genu fuzyjnego BCR-ABL1. Podgrupa BCR-ABL1-like, podobnie jak B-OBL BCR-ABL1-pozytywna, jest związana z gorszym rokowaniem.[6,7]

Późniejsze badania ujawniły, że w B-OBL BCR-ABL1-like powszechnie występują ukryte translokacje chromosomalne, niewykrywalne za pomocą konwencjonalnej cytogenetyki, oraz mutacje genów receptorowych lub cytoplazmatycznych kinaz tyrozynowych: JAK1, JAK2, ABL1, ABL2, EPOR, IL7R, SH2B3, PDGFRB i CRLF2.[9,10]

Powyższe aberracje są obserwowane u ponad 90 proc. chorych z B-OBL BCR-ABL1-like[11], natomiast u pozostałych 10 proc. chorych nie zidentyfikowano jeszcze żadnych zmian patognomicznych.[11] Zarówno białaczka BCR-ABL1-like, jak i BCR-ABL1-pozytywna, pomimo różnych aberracji genetycznych, charakteryzuje się aktywacją szlaku ABL i/lub JAK-STAT oraz podobnym profilem ekspresji genów. Z uwagi na to zaproponowano inną nazwę białaczki BCR-ABL1-like, tj. B-OBL z „aktywnym szlakiem kinazowym” (kinase-driven ALL), co trafniej odzwierciedla jej podłoże biologiczne.[12]

Tabela 1. Częstość występowania zmian molekularnych leżących u podłoża białaczki BCR-ABL1-like i ich wrażliwość na terapie celowane

Badania na liniach komórkowych, myszach laboratoryjnych oraz próby przedkliniczne wykazały, że białaczka BCR-ABL1-like z rearanżacjami genów ABL1[9,13-15] i PDGFRB[11,16-19] jest wrażliwa na inhibitory kinaz tyrozynowych (tyrosine kinase inhibitors, TKIs,), np. imatynib i dasatynib. Natomiast inhibitory kinaz z rodziny JAK, np. ruksolitynib, mogą być skuteczne w przypadku mutacji genów JAK2 i IL7R.[11,16,17] Najnowsze doniesienia wskazują także na możliwość zastosowania u tych chorych inhibitorów szlaku PI3K/mTOR. Udowodniono, że połączenie inhibitorów szlaku PI3K/mTOR z TKIs w modelu mysim B-OBL BCR-ABL1-like może być o wiele skuteczniejsze w eradykacji klonów białaczkowych niż sama monoterapia pojedynczym inhibitorem.[20] Częstość występowania zmian molekularnych leżących u podłoża białaczki BCR-ABL1-like i ich wrażliwość na terapie celowane jest przedstawiona w tabeli 1.

Aberracje aktywujące szlak ABL

Białka z rodziny ABL są kinazami, do których należą białka ABL1 i ABL2, pełniące szczególną funkcję w procesie nowotworzenia. Łączą one różne szlaki sygnalizacyjne, które kontrolują wzrost, przeżycie, adhezję i migrację komórek.[21] Nadaktywność kinaz ABL w białaczkach jest związana przede wszystkim z powstaniem translokacji chromosomalnych i z ekspresją chimerycznych białek.[22] Chimeryczne białka działają w dwojaki sposób. Po pierwsze, powodują nadaktywność kinaz z rodziny ABL, a po drugie, mogą wpływać na szlaki onkogenne w komórce. Geny ABL1 i ABL2 tworzą fuzje z wieloma genami partnerskimi w B-OBL BCR-ABL1-like i występują częściej u młodszych chorych.[11]

Gen fuzyjny NUP214-ABL1 występuje u ok. 5 proc. pacjentów z T-OBL i jest wysoce specyficzny dla tej jednostki chorobowej.[23,24] Jednak obecnie wiadomo, że jest on również znamienny dla B-OBL BCR-ABL1-like.[9]

Występuje on w komórkach białaczkowych w postaci episomalnej[23] i nie jest wykrywalny za pomocą metod konwencjonalnej cytogenetyki, a jedynie z zastosowaniem specyficznych sond FISH lub innych metod biologii molekularnej.[25] Złamania w genie NUP21 mogą występować w różnych eksonach, natomiast gen ABL1 zwykle ulega złamaniu w eksonie 2 lub 3.[9,23] Białko NUP214-ABL1 wykazuje niższą aktywność kinazową in vitro niż BCR-ABL1, ale jest bardziej wrażliwe na TKIs.[9,24]

Translokacja t(9;12)(q34;p13), której produktem jest ekspresja chimerycznego białka ETV6-ABL1, została

opisana po raz pierwszy w 1995 roku u pacjentki z B-OBL.[26] Eozynofilia jest cechą towarzyszącą chorym z genem fuzyjnym ETV6-ABL1.[26,27] Złamania prowadzące do powstania translokacji pojawiają się w eksonie 5 genu ETV6 (TEL) i eksonie 2 genu ABL1 oraz wymagają co najmniej trzech pęknięć chromosomalnych, ponieważ oba geny posiadają przeciwną orientację w stosunku do centromerów. Może to tłumaczyć rzadkość występowania tej zmiany genetycznej.[28] Białko ETV6-ABL1 aktywuje podobne szlaki molekularne jak BCR-ABL1.[29] Fuzja ETV6-ABL1 występuje u 1-2 proc. chorych w podgrupie BCR-ABL1-like, a komórki z tym genem fuzyjnym wykazują wrażliwość na TKIs.[11,26]