Diabetologia
Wirus zapalenia wątroby typu C w patogenzezie insulinooporności
Dr n. med. Irmina Korzeniewska-Dyl, dr n. med. Łukasz Kępczyński
Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) jest należącym do rodziny flaviviridae wirusem RNA, który wywołuje przewlekłe zapalenie wątroby u około 160 mln osób na świecie.

Dążymy do celu

Wirus zapalenia wątroby typu C w patogenezie insulinooporności

Dr n. med. Irmina Korzeniewska-Dyl1
Dr n. med. Łukasz Kępczyński2

1Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

2Pracownia Biologii Molekularnej Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Adres do korespondencji: Dr n. med. Irmina Korzeniewska-Dyl, Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, e-mail: irmina.korzeniewska-dyl@umed.lodz.pl

Small korzeniewska dyl opt

Dr n. med. Irmina Korzeniewska-Dyl

Small lukasz kepczynski opt

Dr n. med. Łukasz Kępczyński

Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) jest należącym do rodziny flaviviridae wirusem RNA, który wywołuje przewlekłe zapalenie wątroby u około 160 mln osób na świecie.[1] Dane epidemiologiczne wskazują na liczne powiązania zaburzeń metabolicznych, takich jak insulinooporność oraz stłuszczenie wątroby, z zakażeniem HCV.

W 1998 roku po raz pierwszy pojawiły się doniesienia o zwiększonej (4-8-krotnie) częstości występowania nowych przypadków cukrzycy u chorych HCV dodatnich.[2] Upośledzoną tolerancję glukozy i cukrzycę spotyka się częściej u chorych zakażonych HCV w porównaniu z chorymi zakażonymi HBV.[3] Obserwowano, że infekcja HCV wyprzedza wystąpienie cukrzycy u chorych w starszym wieku, z nadwagą i u płci męskiej, a insulinooporność mierzona za pomocą wskaźnika HOMA-IR lub za pomocą euglikemicznej hiperinsulinowej klamry metabolicznej jest zwiększona u osób zakażonych różnymi typami HCV w porównaniu z resztą populacji.[4]

Metaanaliza zbierająca dane na temat cukrzycy w zakażeniu HCV potwierdziła sprawstwo wirusa w rozwoju insulinooporności.[5] Jednocześnie obserwowano, że eradykacja HCV prowadzi do poprawy wrażliwości na insulinę.[6]

Interferencja HCV w szlak sygnału insuliny

W świetle obecnych danych zakłada się bezpośrednią ingerencję białek rdzeniowych wirusa w wewnątrzkomórkowy szlak sygnału insuliny w hepatocycie. Istotą działania insuliny po połączeniu z receptorem insulinowym (IR) jest przemieszczenie się transportera glukozy GLUT-4 na powierzchnię komórek, co umożliwia dokomórkowy transport glukozy. Efekt działania insuliny zależy od złożonej kaskady powiązanych ze sobą reakcji enzymatycznych. Po połączeniu insuliny z receptorem dochodzi do autofosforylacji receptora, a następnie do fosforylacji tyrozynowych reszt wewnątrzkomórkowo położonych białek adaptorowych – substratów receptora insulinowego: IRS-1 i IRS-2.

W przeciwieństwie do fosforylacji reszt tyrozynowych fosforylacja reszt serynowych osłabia sygnał insulinowy – jest to rodzaj negatywnej regulacji działania insuliny w warunkach fizjologicznych, która jednak w pewnych warunkach może przełożyć się na rozwój insulinooporności.

Inne czynniki, które hamują aktywację białek IRS, to: fosfatazy białkowe tyrozyny (PTPs), szczególnie PTP1B, która defosforyluje reszty tyrozynowe receptora insulinowego lub IRS-1/2, a także supresory sygnału cytokinowego (SOCS), takie jak SOCS-1 i SOCS-3, które prowadzą do degradacji IRS-1/2 zależnej od ubikwityny.[7]

Kluczowy dla metabolicznego efektu insuliny jest szlak kinazy fosfatydyloinozytolu-3 (PI3K) i kinazy białkowej B – inaczej kinazy Akt. Fosforylacja reszty tyrozyny w IRS-1 prowadzi do aktywacji kinazy fosfatydyloinozytolu-3 (PI3K) głównie klasy I. Kinaza PI3 klasy I fosforyluje difosfatydyloinozytol do trifosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP3), który stymuluje fosforylację i aktywację kinazy Akt. Czynniki zmniejszające ilościowy stosunek PIP3 do PIP2 hamują aktywację kinazy Akt, która jest najistotniejsza dla translokacji GLUT-4 na powierzchnię komórek.

Kinaza Akt po aktywacji hamuje kinazę 3-syntazy glikogenu 3 i aktywuje fosfatazę białkową 1 (PP1), co prowadzi do uczynnienia syntazy glikogenu (GS). Insulina hamuje zatem glukoneonezę i glikogenolizę. Ten sam efekt insulina wywołuje również poprzez wpływ na różne czynniki transkrypcyjne, takie jak wątrobowy czynnik jądrowy 4 (HNF-4), czynniki należące do rodziny FoxO oraz na koaktywator 1 receptora PPR-γ. Insulina ponadto nasila lipogenezę przez wpływ na białko SREBP-1 (sterol regulatory element binding protein 1).

Poprzez szlak PI3K oraz szlak mTOR (mammalian target of rapamycin) oraz alternatywny szlak zależny od kinaz aktywowanych miogenem (rodzina MAPK) insulina pobudza syntezę białek, a także stymuluje proliferację i różnicowanie komórek.[8]

W modelach eksperymentalnych wykazano, że HCV zaburza szlak sygnału insulinowego w hepatocytach w różnych mechanizmach postreceptorowych. Głównym celem HCV wydaje się szlak kinazy Akt, której fosforylacja jest upośledzona mimo stymulacji insuliną.[4]

W komórkach zakażonych HCV zwiększa się znacząco fosforylacja serynowa IRS-1, a zmniejsza się fosforylacja tyrozynowa, co skutkuje osłabieniem kaskady prowadzącej do aktywacji kinazy Akt.[7]

Wzrasta ekspresja genów glukoneogenezy

Istotną rolę w rozwoju insulinooporności w zakażeniu HCV odgrywa rodzina supresorów sygnału cytokinowego, szczególnie SOCS-3 i SOCS-7, których ekspresja rośnie w zakażonych komórkach. SOCS hamują kaskadę sygnału insuliny przez kierowanie białek IRS1/2 na drogę ubikwitynozależnej degradacji proteosomalnej.[9]

Small 8126

Ryc. 1. Wpływ wirusa zapalenia wątroby typu C na szlak sygnału insuliny w hepatocycie (opracowanie własne na podst.[7]).

W modulowaniu aktywności IRS-1 dużą rolę odgrywa pobudzenie szlaku mTOR, które obserwuje się w komórkach zakażonych HCV. Wirus znacząco zwiększa fosforylację seryny w pozycji 1101 w IRS-1, a tak fosforylowane formy IRS-1, dzięki działaniu szlaku mTOR, są uwalniane z wewnątrzkomórkowych kompleksów, co umożliwia ich degradację.

Ponadto zakażenie HCV nasila ekspresję genów glukoneogenezy, takich jak geny dla glukozo-6-fosfatazy (G6P) oraz karboksykinazy 2 fosfoeonolopirogronianu (PCK2), prowadząc do zwiększonej produkcji glukozy. HCV zmniejsza ekspresję receptorów PPAR-γ (peroxisomeproliferator-activated receptor), a także ekspresję genu SLC2A4, kodującego transporter GLUT-4, koniecznego do wychwytu glukozy. Wzrost produkcji glukozy oraz osłabienie jej wychwytu przez tkanki skutkuje rozwojem insulinooporności.[10]

Zakażenie HCV prowadzi do zahamowania szlaku kinazy Akt poprzez degradację IRS, ponieważ:

1. pobudza fosforylację seryny i osłabia fosforylację tyrozyny w IRS,

2. sprzyja nadmiernemu pobudzeniu szlaku mTOR,

3. pobudza aktywność SOCS.


Wirus ponadto pobudza aktywność glukozo-6-fosfatazy (G6P) i karboksykinazy 2 fosfoenolopirogronianu (PCK2), co zwiększa produkcję glukozy, a ponadto prowadzi do zmniejszonej translokacji GLUT-4 na powierzchnię hepatocytu, zmniejszając wychwyt glukozy przez komórkę.

Pozawątrobowe działanie HCV

HCV atakuje przede wszystkim komórki wątrobowe, prowadzi do stłuszczenia i zwłóknienia wątroby, nasilenia stresu oksydacyjnego w hepatocytach. Jednak uruchomiona przez wirusa w wątrobie kaskada cytokin zapalnych działa również pozawątrobowo. U chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, także tych nieprezentujących fenotypowych cech zespołu metabolicznego, rozwija się insulinooporność tkanki tłuszczowej i mięśniowej.[7]

Za pomocą euglikemicznej hiperinsulinowej klamry metabolicznej oraz kalorymetrii wykazano zmniejszone zużycie glukozy, wtórne do zmniejszonego wychwytu glukozy podczas stymulacji insuliną,[4] co sugeruje, że zainfekowane HCV hepatocyty mogą wydzielać mediatory zdolne wpływać na tkanki obwodowe, szczególnie na tkankę mięśniową.

Stwierdzono, że w czasie zakażenia HCV zwiększa się produkcja TNF-α i IL-6, które promują fosforylację seryny w IRS-1/2, co nasila ich proteosomalną degradację i hamuje szlak aktywacji kinazy Akt.[7]

W przewlekłym zapaleniu wątroby typu C zwiększone stężenia IL-1, TNF-α, IL-6 i leptyny stymulują ekspresję IKKβ, kinazy białkowej, która indukuje insulinooporność przez wpływ na fosforylację IRS-1. Stres oksydacyjny w hepatocytach aktywuje NF-κB (nuclear factor kappa-lightchain-enhancer of activated B cells), który jest czynnikiem transkrypcyjnym. W wyniku aktywacji NF-κB zwiększa się ekspresja wielu cytokin zapalnych, takich jak TNF-α, TNF-β, interleukiny-1, -6 oraz INF-γ.[11]

Nasilenie aktywności cytokin prozapalnych przekłada się w rezultacie na blokowanie transportu GLUT-4 na powierzchnię adipocytów i miocytów, zmniejszenie dokomórkowego transportu glukozy i zwiększenie insulinemii.

Insulinooporność a rozwój raka wątrobowokomórkowego

Hiperinsulinemia jest czynnikiem promującym wzrost raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma – HCC).[12] Zakażenie HCV wiąże się zatem z opornością na insulinę, progresją do cukrzycy typu 2, postępującym zwłóknieniem wątroby oraz ryzykiem wystąpienia HCC.

Z tego względu interesujący jest wpływ leków zmniejszających insulinooporność na ryzyko rozwoju HCC w zakażeniu HCV. Pioglitazon, należący do tiazolidynedionów agonista receptorów PPAR-γ, zmniejsza oporność wątroby i tkanek obwodowych na insulinę. Hamuje on także syntezę DNA i cykl komórkowy, co przekłada się na aktywność przeciwnowotworową w komórkach HCC w modelu zwierzęcym.[13] Obserwowano, że leczenie pioglitazonem zmniejsza ryzyko wystąpienia HCC u chorych zakażonych HCV,[14] poza tym zmniejsza insulinooporność oraz zwiększa stężenia adiponektyny, cytokiny, której poziom odwrotnie koreluje z ilością trzewnej tkanki tłuszczowej. Adiponektyna poprawia wrażliwość na insulinę, ale też hamuje proces nowotworzenia w wątrobie w modelach zwierzęcych.

Pioglitazon przez zmniejszenie insulinemii oraz zwiększenie stężenia adiponektyny może przyczyniać się do zahamowania karcinogenezy wątrobowej.[15]

Z drugiej strony stwierdzono, że wysoka wartość HOMA-IR oraz stosowanie egzogennej insuliny i leków z grupy sulfonylomocznika stanowią czynniki ryzyka nawrotu HCC.[16]

Kluczowym jednak czynnikiem redukującym ryzyko raka jest optymalna kontrola glikemii i osiągnięcie wartości HbA1c poniżej 7 proc.[4]

W leczeniu pacjentów z cukrzycą zakażonych wirusem HCV należy zatem wziąć pod uwagę potencjalny negatywny wpływ leków zwiększających insulinemię oraz dążyć do uzyskania kontroli glikemii za pomocą leków nieprowadzących do przyrostu masy ciała.

Zakażenie HCV a cukrzyca typu 1

Istnieją doniesienia na temat związku między zakażeniem HCV a rozwojem cukrzycy typu 1, a także terapią przeciwwirusową z użyciem interferonu-α i tym typem cukrzycy.

Bierze się pod uwagę możliwość bezpośredniego uszkodzenia komórek β przez wirusa, jak również zapoczątkowanie reakcji immunologicznej skierowanej przeciwko komórkom β bądź też przyspieszenie reakcji autoimmunologicznej rozwijającej się już przed zakażeniem. Postuluje się również mechanizm molekularnej mimikry jako wyzwalający reakcję autoimmunologiczną przeciwko komórkom β, ze względu na podobieństwo sekwencji aminokwasów dekarboksylazy kwasu glutaminowego (GAD 65) i białka wirusa.[17]

Zakażenie komórek β HCV nasila w nich ekspresję genu CXCL10,[18] który przez kaskadę reakcji immunologicznych prowadzi do dysfunkcji tych komórek u osób z predyspozycją genetyczną. Nie wyklucza się również udziału cytokin prozapalnych, takich jak IL-18, TNF-α i IL-1β, w wyzwoleniu i podtrzymywaniu odpowiedzi autoimmunologicznej wobec komórek trzustki w czasie zakażenia.[19]

Typ cukrzycy rozwijającej się u chorych zakażonych wirusem nie zawsze musi być klasycznym typem 2, gdyż w sytuacji zakażenia HCV mogą mieć miejsce rozmaite mechanizmy patologiczne, począwszy od insulinooporności przez mechanizmy autoimmunologiczne skierowane przeciwko komórkom β.

Podsumowanie

HCV może indukować insulinooporność wątroby i tkanek obwodowych przez różnorodne mechanizmy interferujące w szlak sygnału insuliny, produkcję cytokin prozapalnych oraz modyfikację metabolizmu lipidów.

Badania wskazują na wyższe ryzyko zgonu związanego z rozwojem cukrzycy typu 2, insulinooporności i stłuszczenia wątroby u chorych zakażonych HCV w porównaniu z populacją niezakażoną.

Z tych względów zakażenie HCV należy traktować jak niezależny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego. Czynnik, który od czasu wprowadzenia bardzo skutecznych terapii, opartych na stosowaniu leków bezpośrednio hamujących replikację wirusa, stał się w coraz większym stopniu modyfikowalny. Skuteczna terapia eradykacyjna zmniejsza bowiem ryzyko wystąpienia insulinooporności i cukrzycy typu 2, ale także powikłań przewlekłych cukrzycy, takich jak niewydolność nerek i incydenty sercowo-naczyniowe. [4,20,21,22]

Biorąc pod uwagę fakt, że zakażenie HCV najczęściej jest bezobjawowe i wykrywane przypadkowo, badanie przesiewowe w kierunku zakażenia, tj. obecności przeciwciał anty-HCV, należałoby włączyć w zakres badań diagnostycznych rutynowo wykonywanych u chorego z insulinoopornością i cukrzycą.

Artykuł ukazał się

Diab 4 20 okladka1

Czasopismo

Diabetologia po Dyplomie

Zaprenumeruj

Prenumerata

Stany Nagłe po Dyplomie

Nr 04 (październik) / 2020

Nowe publikacje

Książka

Stany nagłe niemedyczne

19,90 zł

Wideo


EKG w stanach nagłych – zaskakujące przypadki
Ostra duszność - różnicowanie i pierwsze kroki
Zawał serca czy zator tętnicy płucnej?
Zobacz więcej wideo na MedVOD

Polecane artykuły