Bromheksyna jest silnym inhibitorem transbłonowej proteazy seryny 2 (TMPRSS2 – transmembrane protease, serine 2), która odgrywa kluczową rolę w wiązaniu koronawirusa ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2 – severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) z receptorem komórki gospodarza. W przyszłości planowane są dalsze badania dotyczące skuteczności leczenia bromheksyną choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19 – coronavirus disease 2019) w populacji pediatrycznej⁹.

Warto zauważyć, że lek ten jest zarejestrowany do leczenia pacjentów od 2 roku życia⁹. Niektóre preparaty zawierają w swoim składzie substancje pomocnicze, takie jak alkohol (takiej postaci leku nie należy podawać dzieciom poniżej 7 roku życia)¹.

Ambroksol

Ambroksol jest metabolitem bromheksyny, od 1978 roku szeroko stosowanym w leczeniu zarówno ostrych, jak i przewlekłych chorób układu oddechowego. W licznych badaniach potwierdzono, że jest skuteczny i dobrze tolerowany przez dzieci. Ambroksol w porównaniu z macierzystą bromheksyną ma dodatkowe właściwości farmakologiczne: stymuluje produkcję środka powierzchniowo czynnego (surfaktantu), działa przeciwzapalnie (poprzez hamowanie leukocytów przed wydzielaniem cytokin), antyoksydacyjnie, a także miejscowo znieczulająco (poprzez odwracalne blokowanie kanałów sodowych w neuronach)^10,11. Ambroksol jest metabolizowany w wątrobie, wydalany przez nerki, a jego okres półtrwania wynosi około 10 godz.^10,11

W Polsce ambroksol jest dostępny w postaci: roztworu do wstrzyknięć dożylnych, kapsułek, tabletek o przedłużonym uwalnianiu, kropli doustnych, syropu i roztworu do nebulizacji.

W przeprowadzonych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że w leczeniu ostrych infekcji dróg oddechowych skuteczność ambroksolu jest co najmniej nie gorsza od skuteczności N-acetylocysteiny i karbocysteiny. Jednocześnie stwierdzono jego dobrą tolerancję. Działania niepożądane, takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz objawy ze strony skóry i tkanki podskórnej (wysypki, pokrzywki), występowały rzadko. Warto zauważyć, że wyniki większości tych badań pochodzą sprzed opracowania zasad dobrej praktyki klinicznej, co skłania do przeprowadzenia dalszych kontrolowanych badań w populacji pediatrycznej¹⁰.

W innym badaniu klinicznym oceniano skuteczność nebulizacji z użyciem chlorowodorku ambroksolu i N-acetylocysteiny w leczeniu dzieci z zapaleniem oskrzeli. Zaobserwowano szybsze ustępowanie objawów klinicznych, lepszą odpowiedź immunologiczną oraz mniej działań niepożądanych w trakcie terapii N-acetylocysteiną. Porównania obu preparatów dokonano z udziałem małej liczby pacjentów, dlatego wiarygodność powyższych danych wymaga weryfikacji w kolejnych badaniach¹².

Według najnowszych doniesień naukowych ambroksol może mieć znaczący wpływ na integralność struktury biofilmów bakteryjnych, co może być istotne w leczeniu zapaleń płuc związanych z wentylacją za pomocą respiratora, mukowiscydozy (zakażenia Pseudomonas aeruginosa) oraz przewlekłej obturacyjnej choroby płuc¹⁰.

W badaniach klinicznych wykazano, że po podaniu chlorowodorku ambroksolu zwiększa się stężenie antybiotyków (amoksycyliny, cefuroksymu, erytromycyny, wankomycyny, ryfampicyny) w wydzielinie oskrzelowo-płucnej oraz w plwocinie^8,11. Jest jednak mało prawdopodobne, aby wzrost stężenia antybiotyków w tkance płucnej był na tyle wystarczający, aby wyeliminować patogeny oporne na tę samą klasę antybiotyków. Ambroksol może jednak poprawić leczenie gruźlicy wrażliwej na ryfampicynę, niegruźliczego zakażenia prątkami oraz wrażliwego na wankomycynę zapalenia płuc wywołanego przez Staphylococcus aureus opornego na metycylinę. Terapia tych chorób jest ograniczona ze względu na toksyczność leków, dlatego obserwowany wzrost stężenia wankomycyny i ryfampicyny w płucach związany z działaniem ambroksolu może przynieść korzyści kliniczne bez konieczności zwiększania dawki i zapobiec działaniom niepożądanym⁸.

W innym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo oceniono skuteczność doustnego ambroksolu podawanego w dużych dawkach w zespole ostrej niewydolności oddechowej (ARDS – acute respiratory distress syndrome) u dzieci w stosunku do dni wolnych od respiratora. Udowodniono bezpieczeństwo i dobrą tolerancję doustnie stosowanego ambroksolu w dawce 40 mg/kg m.c. podawanego w 4 dawkach podzielonych u pacjentów z ARDS wymagających wentylacji. Nie wykazano jednak poprawy natlenienia, wentylacji, zwiększenia liczby dni wolnych od respiratora ani skrócenia czasu powrotu do zdrowia czy zmniejszenia śmiertelności¹⁰.

W kolejnym badaniu klinicznym stwierdzono, że stosowanie inhalacji z użyciem aerozolu chlorowodorku ambroksolu w połączeniu z terbutaliną u dzieci z ciężkim zapaleniem płuc zmniejszyło reakcję zapalną, poprawiło funkcje immunologiczne, przyspieszając poprawę stanu klinicznego, przy dobrej tolerancji obydwu preparatów. Mechanizm działania tych dwóch leków w tkance płucnej wymaga jednak dalszych badań¹³.

Ambroksol dzięki swoim właściwościom zwiększającym syntezę fosfolipidów, wytwarzanie i wydzielanie surfaktantu płucnego oraz działanie przeciwzapalne zmniejsza uszkodzenie komórek nabłonka oddechowego i obrzęk płuc, co może mieć zastosowanie w leczeniu klinicznym zespołu niewydolności oddechowej noworodków (NRDS – neonatal respiratory distress syndrome). Wykazano, że stosowanie płucnego środka powierzchniowo czynnego razem z wysokodawkowym chlorowodorkiem ambroksolu poprawia gazometrię i obraz rentgenowski klatki piersiowej w badanej grupie pacjentów¹⁴.

Karbocysteina

Karbocysteina jest pochodną L-cysteiny, która nie posiada reaktywnej grupy tiolowej, przez co nie może reagować bezpośrednio z cząsteczkami wydzieliny z drzewa oskrzelowego. Zwiększając ilość sjalomucyn, zapobiega tworzeniu się wydzieliny o dużej lepkości. Wykazuje działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne¹. Karbocysteina jest zarejestrowana do stosowania u pacjentów powyżej 2 roku życia. Udowodniono jej korzystny wpływ w leczeniu wysiękowego zapalenia ucha środkowego^1,3.

N-acetylocysteina

N-acetylocysteina jest acetylowaną postacią aminokwasu L-cysteiny i prekursorem antyoksydacyjnego glutationu^1,15,16. Wykazuje duże powinowactwo do tkanki płucnej, jest metabolizowana w wątrobie i wydalana przez nerki. Ze względu na duży efekt pierwszego przejścia w wątrobie tylko 10% substancji czynnej dostaje się do krwiobiegu po podaniu doustnym³. W małych dawkach działa mukolitycznie, w wysokich – antyoksydacyjnie, a w ekstremalnie wysokich jest stosowana jako odtrutka w leczeniu zatrucia paracetamolem. Warto pamiętać, że N-acetylocysteina w leczeniu skojarzonym z takimi substancjami czynnymi, jak: penicyliny, tetracykliny, cefalosporyny czy aminoglikozydy, powinna być podawana 2 godz. później, gdyż może powodować ich inaktywację³. W Polsce substancja ta dostępna jest w postaci: tabletek, tabletek musujących, roztworu doustnego, roztworu do infuzji.

N-acetylocysteinę w postaci dożylnej wykorzystuje się głównie do detoksykacji wątroby w leczeniu zatrucia paracetamolem. Duże dawki N-acetylocysteiny, zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, mogą wywołać reakcję anafilaktyczną, napady duszności, a także inne liczne działania niepożądane, takie jak: wzrost ciśnienia tętniczego, skurcz oskrzeli, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia krzepnięcia, nudności, wymioty, gorączka, a w populacji pediatrycznej – hiponatremia¹⁷.

Wziewnie stosowana N-acetylocysteina wykazuje silne działanie mukolityczne, ale ze względu na niskie pH może powodować skurcz oskrzeli i kaszel. Podawanie jej przez drogi oddechowe pozwala ominąć efekt pierwszego przejścia oraz uzyskać największe stężenie leku w miejscu docelowym¹².

Działanie przeciwzapalne i antyoksydacyjne acetylocysteiny może mieć kluczowe znaczenie w leczeniu zapalenia dróg oddechowych oraz w zwalczaniu biofilmów i w zapobieganiu im u pacjentów z mukowiscydozą, szczególnie o etiologii Pseudomonas aeruginosa. W przeprowadzonych badaniach stwierdzono, że N-acetylocysteina zmniejsza przyczepność biofilmów oraz hamuje pozakomórkową produkcję polisacharydów, które zawierają wodę i substancje odżywcze dla bakterii. Nadmierna produkcja neutrofilów oraz brak równowagi między czynnikami prozapalnymi a substancjami przeciwzapalnymi sprzyjają stanom zapalnym w drogach oddechowych u chorych na mukowiscydozę. Wykazano, że N-acetylocysteina zmniejsza aktywność neutrofilów i elastazy w tkance płucnej przez zwiększenie stężenia glutationu w neutrofilach¹⁶.

W badaniach klinicznych wykazano, że N-acetylocysteina może hamować replikację wirusa grypy H5N1 w komórkach nabłonka dróg oddechowych w sposób zależny od dawki, obniża produkcję cytokin prozapalnych (m.in. interleukina [IL] 8), zmniejsza wybuchy oksydacyjne neutrofilów, uzupełnia wewnątrzkomórkowy poziom glutationu poprzez dostarczanie L-cysteiny (prekursora syntezy glutationu), chroni limfocyty T, łagodzi stan zapalny¹⁵. Wyżej wymienione właściwości acetylocysteiny, a przede wszystkim zmniejszenie nasilenia burzy cytokinowej, mogą mieć ogromne znaczenie w hamowaniu replikacji wirusa SARS-CoV-2 oraz potencjalny wpływ na leczenie COVID-19 u pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc. W badaniu kliniczno-kontrolnym stwierdzono poprawę natlenienia organizmu i obniżenie stężenia białka ostrej fazy (CRP – C-reactive protein) u osób hospitalizowanych z powodu COVID-19, które wymagały użycia respiratora. Interpretacja wyników powyższego badania jest ograniczona ze względu na niewielki zakres próby. Brakuje danych dotyczących skuteczności N-acetylocysteiny w terapii dzieci zakażonych SARS-CoV-2¹⁵.