Leczenie BPH/LUTS: blaski i cienie terapii α-adrenolitykami

dr n. med. Hubert Kamecki
dr hab. n. med. Roman Sosnowski

Rozrost gruczołu krokowego (BPH − benign prostatic hyperplasia) i towarzyszące mu objawy z dolnych dróg moczowych (LUTS − lower urinary tract symptoms) są problemem zdrowotnym o szerokim rozpowszechnieniu. Zasadniczym czynnikiem ryzyka zachorowania jest wiek pacjenta. Dane epidemiologiczne wskazują, że istotny klinicznie BPH można rozpoznać już u ok. 1/4 mężczyzn w wieku 50-59 lat, a po ukończeniu 80 r.ż. dolegliwość ta dotyczy nawet połowy populacji męskiej¹.

Klasyczny podział LUTS wyróżnia tzw. objawy fazy opróżniania (inaczej objawy przeszkodowe), takie jak trudności w rozpoczęciu mikcji, osłabiona siła strumienia moczu, mikcje wieloetapowe lub uczucie niekompletnej mikcji, oraz tzw. objawy fazy napełniania (objawy podrażnieniowe), takie jak częstomocz lub naglące parcia na mocz.

Wybór formy leczenia BPH/LUTS zależy głównie od charakteru i nasilenia objawów, rozmiaru oraz anatomii gruczołu krokowego, obecności ewentualnych powikłań, a także preferencji pacjenta. Jeśli u mężczyzny z zaawansowanym BPH/LUTS stwierdzi się istotne powikłania, takie jak zatrzymanie moczu, znamienne zaleganie moczu w pęcherzu po mikcji, nawracające zakażenia układu moczowego, kamica pęcherza moczowego, uszkodzenie czynnościowe pęcherza lub uropatia zaporowa, wskazane jest wdrożenie przede wszystkim postępowania zabiegowego. Jednak u większości mężczyzn przebieg choroby pozostaje niepowikłany i w ich przypadku podstawą leczenia jest farmakoterapia, a leczenie zabiegowe proponuje się w razie nieskuteczności lub nietolerancji farmakoterapii albo zgodnie z preferencjami chorego.

Podstawy farmakoterapii LUTS/BPH

Zasadą jest, że u pacjentów z niepowikłanym BPH/LUTS optymalne postępowanie ma na celu poprawę jakości życia poprzez redukcję nasilenia objawów. U wybranych mężczyzn celem leczenia jest również zmniejszenie ryzyka progresji i wystąpienia powikłań.

Istnieją cztery klasy leków wykorzystywanych do objawowego leczenia LUTS. Są to: 

• α-adrenolityki (inaczej antagoniści receptorów α1-adrenolitycznych, α-blokery)
• antagoniści receptora muskarynowego 
• agonista receptora β3-adrenergicznego (mirabegron, jedyny lek z tej klasy)
• inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (w tym wskazaniu zarejestrowany jest tadalafil w dawce 5 mg dziennie). 

Wybór leku zależy przede wszystkim od charakteru dominujących objawów. I tak α-adrenolityki wskazane są wówczas, gdy u pacjenta obecne są przede wszystkim tzw. objawy fazy opróżniania (objawy przeszkodowe), takie jak trudności w rozpoczęciu mikcji, osłabiona siła strumienia moczu, mikcje wieloetapowe lub uczucie niekompletnej mikcji. W przypadku mężczyzn, u których dominują tzw. objawy fazy napełniania (objawy podrażnieniowe), takie jak częstomocz lub naglące parcia na mocz, zasadnicze zastosowanie mają antagoniści receptora muskarynowego lub mirabegron. Z kolei tadalafil zalecany jest jako jeden z leków pierwszego rzutu niezależnie od charakteru dominujących objawów, a jego dodatkowym atutem jest możliwość równoległego leczenia ewentualnych współistniejących zaburzeń wzwodu. U części pacjentów leczenie może opierać się na łączeniu leków z różnych klas i odbywać się przy użyciu więcej niż jednej substancji, np. α-adrenolityku oraz antagonisty receptora muskarynowego.

Nieco odmienną grupą leków są inhibitory 5α-reduktazy, których działanie opiera się na zatrzymaniu przemiany testosteronu w biologicznie aktywny dihydrotestosteron, co prowadzi do zahamowania lub odwrócenia następstw BPH, w tym zmniejszenia objętości gruczołu krokowego. Zastosowanie leku z tej grupy prowadzi zarówno do zmniejszenia nasilenia LUTS (leczenie objawowe), jak i obniżenia ryzyka progresji do choroby powikłanej. Inhibitory 5α-reduktazy w monoterapii lub jako element terapii łączonej zalecane są u mężczyzn z zauważalnym powiększeniem gruczołu krokowego (>40 ml) albo w razie stwierdzenia innych czynników ryzyka progresji choroby².

Charakterystyka grupy α-adrenolityków 

Mechanizm działania α-adrenolityków opiera się na modyfikacji działania układu współczulnego poprzez blokowanie receptorów α-adrenergicznych zlokalizowanych w narządach i strukturach odpowiedzialnych za mikcję. Zahamowanie aktywności adrenergicznej w mięśniówce gładkiej szyi pęcherza moczowego oraz gruczołu krokowego (głównie poprzez blokowanie receptorów α-1a) powoduje złagodzenie przeszkody podpęcherzowej, ułatwiając przepływ moczu przez szyję pęcherza i cewkę sterczową. Blokada receptorów adrenergicznych (głównie receptorów α-1d) zlokalizowanych w wypieraczu dodatkowo usprawnia jego skurcz i opróżnianie pęcherza moczowego³. Co więcej, działanie terapeutyczne α-adrenolityków odbywa się również na poziomie ośrodkowego układu nerwowego (w rdzeniu kręgowym) oraz w aferentnych nerwach współczulnych, gdzie hamowanie receptorów α (głównie α-1d) dodatkowo usprawnia mechanizm mikcji^3,4. 

Na skutek opisanych wyżej mechanizmów leczenie α-adrenolitykiem pacjenta z BPH/LUTS prowadzi do istotnego zmniejszenia nasilenia objawów, poprawy jakości życia oraz poprawy w zakresie obiektywnie mierzalnych parametrów, takich jak maksymalna prędkość przepływu cewkowego oraz objętość moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji⁵. 

Blokowanie aktywności receptorów α-adrenergicznych może być również przyczyną wystąpienia działań niepożądanych. Typowym problemem, zgłaszanym przez kilkanaście procent aktywnych seksualnie pacjentów przyjmujących α-adrenolityki, są zaburzenia wytrysku⁵. Choć tradycyjnie uważano, że powikłanie to wywołane jest wytryskiem wstecznym, wynikającym z rozkurczenia mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego, mechanizm zaburzeń wytrysku wywołanych α-adrenolitykami prawdopodobnie jest znacznie bardziej skomplikowany i wciąż nie do końca poznany. Wydaje się, że dodatkowo dochodzi do upośledzenia kurczliwości nasieniowodów i pęcherzyków nasiennych oraz zakłócenia mechanizmu wytrysku na poziomie ośrodkowego układu nerwowego⁶. 

Co istotne, zablokowanie receptorów α-1b zlokalizowanych w mięśniówce gładkiej naczyń krwionośnych może skutkować rozszerzeniem naczyń i zmniejszeniem oporu naczyniowego, czego konsekwencją może być zagrażająca upadkiem hipotonia ortostatyczna⁴. 

Dodatkowo podawanie α-adrenolityków powinno być unikane w przypadku pacjentów, u których planowane jest operacyjne leczenie jaskry, gdyż w trakcie zabiegu może dojść do tzw. zespołu wiotkiej tęczówki⁷. Mechanizm tego powikłania nie jest jasny, aczkolwiek występuje ono najczęściej u pacjentów przyjmujących tamsulozynę⁸. 

Leki z grupy α-adrenolityków charakteryzują się szybkim czasem działania. Efekt kliniczny terapii można zaobserwować już po kilku godzinach od rozpoczęcia leczenia⁹. Analogicznie − pominięcie nawet pojedynczej dawki leku może doprowadzić do nasilenia objawów.

Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU − European Association of Urology) w sposób ogólny zalecają (siła zalecenia: wysoka), aby stosować α-adrenolityki u mężczyzn z LUTS o nasileniu umiarkowanym do wysokiego². Nie opublikowano jednak określonych rekomendacji dotyczących wyboru konkretnego leku.

Uroselektywne i nie-uroselektywne α-adrenolityki

Wszystkie α-adrenolityki stosowane w leczeniu LUTS są selektywne względem receptorów α-1 i wykazują co najwyżej śladową aktywność względem receptorów α-2, odpowiedzialnych za regulację układu współczulnego zwłaszcza na poziomie ośrodkowego układu nerwowego. Ze względu na odmienną aktywność względem receptora α-1b, obecnego przede wszystkim w mięśniówce gładkiej naczyń krwionośnych, α-1-adrenolityki można dodatkowo podzielić na tzw. uroselektywne (o zmniejszonej aktywności względem α-1b) oraz nie-uroselektywne. Spośród substancji dostępnych na polskim rynku do pierwszej grupy zalicza się tamsulozynę i sylodosynę, natomiast do drugiej – doksazosynę i terazosynę. Alfuzosyna, choć tradycyjnie zaliczana do preparatów uroselektywnych, w rzeczywistości na poziomie molekularnym nie cechuje się selektywnością względem poszczególnych podtypów receptora α-110, dlatego przydzielenie jej miejsca w powyższej klasyfikacji jest kontrowersyjne. 

Z założenia α-adrenolityki uroselektywne mają cechować się mniejszym wpływem na czynność rozkurczową obwodowych naczyń krwionośnych. Ocena α-adrenolityków uroselektywnych i nie-uroselektywnych w zakresie zarówno skuteczności w leczeniu LUTS, jak i ryzyka działań niepożądanych była przedmiotem licznych badań naukowych.

Uważa się, że poszczególne α-adrenolityki nie różnią się między sobą pod względem efektu terapeutycznego u pacjentów z LUTS¹¹. Brak jest wysokiej jakości dowodów naukowych pozwalających na bezpośrednie porównanie skuteczności poszczególnych α-adrenolityków w zakresie wpływu na nasilenie objawów lub inne mierzalne parametry oceniane w trakcie leczenia BPH/LUTS. Próbę pośredniego porównania podjęli w niedawno opublikowanej metaanalizie Yoosuf i wsp.¹² Dla każdego badanego efektu klinicznego ustalono, który z α-adrenolityków (względem placebo) wykazywał się największym prawdopodobieństwem prawdziwości obserwowanej zależności (jako miarę prawdopodobieństwa ustalono uzyskane w metaanalizie wartości „p”). I tak za lek z największym prawdopodobieństwem zminimalizowania objawów (mierzonego wg skali IPSS − International Prostate Symptom Score) i korzystnego wpływu na objętość moczu zalegającego po mikcji oraz maksymalną prędkość przepływu obserwowaną w uroflowmetrii uznano tamsulozynę. Z kolei największe prawdopodobieństwo poprawy jakości życia zanotowano dla doksazosyny w dawce 8 mg. Jednak tego rodzaju metoda statystyczna nie może stanowić dowodu naukowego świadczącego na rzecz wyższości jednego leku nad drugim.

Mając powyższe na uwadze, należy uznać, że ewentualnych różnic pomiędzy poszczególnymi α-adrenolitykami należy doszukiwać się w częstości występowania działań niepożądanych. Jak napisano wcześniej, z założenia α-adrenolityki uroselektywne mają cechować się mniejszym wpływem na czynność rozkurczową obwodowych naczyń krwionośnych i dzięki temu (w teorii) wiązać się z mniejszym ryzykiem wystąpienia hipotonii ortostatycznej lub innego niekorzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, w tym niewydolności serca¹³. Podstawą bieżącej wiedzy medycznej na ten temat jest metaanaliza Nickela i wsp., w której istotną statystycznie zależność pomiędzy stosowaniem leku a zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych w zakresie układu sercowo-naczyniowego stwierdzono dla alfuzosyny, terazosyny i doksazosyny, ale nie dla tamsulozyny¹⁴. Przemawiałoby to za nie-uroselektywnym charakterem alfuzosyny. Sylodosyna, wprowadzona na rynek dwa lata przed powstaniem metaanalizy, nie była w niej uwzględniona. W badaniu klinicznym, którego wyniki opublikowali Chapple i wsp., wykazano, że terapia sylodosyną nie wiązała się z istotnym statystycznie wpływem na ciśnienie tętnicze krwi ani częstość rytmu serca w porównaniu z placebo¹⁵. 

Z kolei stosowanie α-adrenolityków uroselektywnych prawdopodobnie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń wytrysku. Gacci i wsp. wykazali w metaanalizie, że zaburzenia wytrysku występowały istotnie statystycznie częściej (w porównaniu z placebo) u pacjentów stosujących tamsulozynę lub sylodosynę, z kolei w przypadku terapii doksazosyną lub terazosyną ryzyko było zbliżone do placebo¹⁶. W badaniach włączonych do cytowanej metaanalizy nie oceniano skutków stosowania alfuzosyny. Co ciekawe, Yeung i wsp., którzy w 2021 roku przeanalizowali dostępne dowody naukowe dotyczące wpływu alfuzosyny na wytrysk, ustalili, że lek ten może wręcz korzystnie wpływać na subiektywnie postrzeganą jakość wytrysku¹⁷. Jest to kolejna przesłanka na rzecz uznania, że alfuzosynie bliżej jest do leków z grupy α-adrenolityków nie-uroselektywnych.

Podsumowanie

Mając na uwadze porównywalną skuteczność dostępnych na rynku α-adrenolityków w zakresie redukcji nasilenia LUTS, wybór konkretnego preparatu powinien być rozważany przede wszystkim w kontekście profilu bezpieczeństwa danego leku oraz indywidualnych preferencji pacjenta. 

Przed rozpoczęciem terapii należy ocenić, czy u mężczyzny występują czynniki ryzyka wystąpienia hipotonii ortostatycznej, takie jak podeszły wiek, współtowarzyszące choroby układu sercowo-naczyniowego lub jednoczesne przyjmowanie leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi¹⁸. Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami wzwodu przyjmowanie inhibitora fosfodiesterazy typu 5 łącznie z α-adrenolitykiem nie zwiększa ryzyka hipotonii¹⁹. W przypadku mężczyzn z podwyższonym ryzykiem hipotonii ortostatycznej, upadku lub złamania optymalnym wyborem leczenia mógłby być α-adrenolityk uroselektywny: tamsulozyna lub sylodosyna.

Należy też mieć na uwadze, że ryzyko upadku lub złamania wynikające z leczenia α-adrenolitykiem jest niewielkie; bezwzględny wzrost ryzyka dla upadku i złamania wynosi (odpowiednio) 0,17% i 0,06%²⁰. Ponieważ upadek lub złamanie są zdarzeniami potencjalnie zagrażającymi życiu, dlatego u pacjentów leczonych α-adrenolitykiem (w szczególności jeśli stwierdza się dodatkowe czynniki ryzyka upadku) warto rozważyć dodatkowe postępowanie prewencyjne, takie jak unikanie odwodnienia, stopniowe zmiany pozycji ciała, wzmocnienie siły mięśniowej kończyn dolnych lub stosowanie pończoch uciskowych²¹.

Z kolei w przypadku pacjentów aktywnych seksualnie, którzy chcą uniknąć zaburzeń wytrysku, uzasadnione byłoby zaproponowanie im α-adrenolityku nie-uroselektywnego: doksazosyny lub terazosyny, a także alfuzosyny, mając na uwadze fakt, że w badaniach naukowych wykazały one prawdopodobnie mniejszą częstość występowania tego działania niepożądanego niż przy użyciu preparatów typowo uroselektywnych.

Choć u pacjentów przygotowywanych do operacyjnego leczenia zaćmy należy przerwać leczenie α-adrenolitykiem niezależnie od rodzaju stosowanego preparatu, w przypadku mężczyzn, u których w przyszłości planowany jest taki zabieg, postępowaniem najbezpieczniejszym byłoby unikanie tamsulozyny.

Jeszcze jedną kwestią, którą warto rozważyć podczas wyboru α-adrenolityku u mężczyzny z LUTS, jest ewentualne współistnienie nadciśnienia tętniczego. Doksazosyna i terazosyna są lekami zarejestrowanymi również do stosowania w nadciśnieniu tętniczym. Po konsultacji z internistą mogłoby się okazać, że preparat używany w leczeniu LUTS (doksazosyna lub terazosyna) dodatkowo korzystnie wpłynie na kontrolę nadciśnienia tętniczego, umożliwiając redukcję liczby dotychczas stosowanych leków i zmniejszając tym samym ryzyko nieprzestrzegania zaleceń, co największe znaczenie ma u pacjentów w podeszłym wieku²². 

Piśmiennictwo

1. McVary KT. BPH: epidemiology and comorbidities. Am J Manag Care 2006;12(5 Suppl.):S122-8, pp. 12(5 Suppl):S122-8

​2. European Association of Urology. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024, ISBN 978-94-92671-23-3

​3. Michel MC, Vrydag W. Alpha1-, alpha2- and beta-adrenoceptors in the urinary bladder, urethra and prostate. Br J Pharmacol 2006;147(2):S88-119

4. Schwinn DA, Roehrborn CG. Alpha1-adrenoceptor subtypes and lower urinary tract symptoms. Int J Urol 2008;15(3):193-9

5. Song SH, Son H, Kim KT, et al. Effect of tamsulosin on ejaculatory function in BPH/LUTS. Asian J Androl 2011;13(6):846-50

​6. Bapir R, Bhatti KH, Eliwa A, et al. Effect of alpha-adrenoceptor antagonists on sexual function. A systematic review and meta-analysis. Arch Ital Urol Androl 2022;94(2):252-63

7. Saad M, Maisch N. Alpha Blocker-Associated Intraoperative Floppy Iris Syndrome. Sr Care Pharm 2022;37(6):227-31

8. Zaman F, Bach C, Junaid I, et al. The floppy iris syndrome − what urologists and ophthalmologists need to know. Curr Urol 2012;6(1):1-7

9. Moussa AS, Ibrahim RM, ElAdawy MS, et al. Predictive value of the immediate effect of first dose of tamsulosin on lower urinary tract symptoms improvement in benign prostatic hyperplasia patients. Urol Ann 2019;11(3):294-7

​10. Michel MC, Büscher R, Kerker J, et al. Alpha 1-adrenoceptor subtype affinities of drugs for the treatment of prostatic hypertrophy. Evidence for heterogeneity of chloroethylclonidine-resistant rat renal alpha 1-adrenoceptor. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1993;348(4):385-95

11. Djavan B, Chapple C, Milani S, et al. State of the art on the efficacy and tolerability of alpha1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology 2004;64(6):1081-8

12. Yoosuf BT, Panda AK, Kt MF, et al. Comparative efficacy and safety of alpha-blockers as monotherapy for benign prostatic hyperplasia: a systematic review and network meta-analysis. Sci Rep 2024;14(1):11116

13. Lusty A, Siemens DR, Tohidi M, et al. Cardiac Failure Associated with Medical Therapy of Benign Prostatic Hyperplasia: A Population Based Study. J Urol 2021;205(5):1430-7

​14. Nickel JC, Sander S, Moon TD. A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of alpha-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract 2008;62(10):1547-59

15. Chapple CR, Montorsi F, Tammela TLJ, et al. Silodosin therapy for lower urinary tract symptoms in men with suspected benign prostatic hyperplasia: results of an international, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled clinical trial performed in Europe. Eur Urol 2011;59(3):342-52

16. Gacci M, Ficarra V, Sebastianelli A, et al. Impact of medical treatments for male lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia on ejaculatory function: a systematic review and meta-analysis. J Sex Med 2014;11(6):1554-66

​17. Yeung HEL, Sena SJ, Calopedos RJ, et al. Alfuzosin and Its Effect on Ejaculatory Dysfunction: A Systematic Review. World J Mens Health 2021;39(2):186-94

​18. Barendrecht MM, Koopmans RP, de la Rosette JJMCH, et al. Treatment of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: the cardiovascular system. BJU Int 2005;4:19-28

​19. Jackson EM, Khooblall P, Lundy SD, et al. A Review of Combined Phosphodiesterase-5-Inhibitors and α-Blockers versus Phosphodiesterase-5-Inhibitors Alone for Lower Urinary Tract Symptoms due to Benign Prostatic Hyperplasia. Adab J Urol 2003;22(1):13-23

20. Welk B, McArthur E, Fraser LA, et al. The risk of fall and fracture with the initiation of a prostate-selective α antagonist: a population based cohort study. BMJ 2015;351:h5398

​21. Abubakar M, Prasad R, Salim SS, et al. Orthostatic Hypotension in Benign Prostatic Hyperplasia Patients and Its Association With Alpha-1 Antagonist Use: A Comprehensive Literature Review. Cureus 2023;15(8):e44097

22. Kim SJ, Kwon OD, Han EB, et al. Impact of number of medications and age on adherence to antihypertensive medications: A nationwide population-based study. Medicine (Baltimore) 2019;98(49):e17825

​​​

Zapoznaj się z pozostałymi materiałami serwisu UROLOGIA.podyplomie.pl

Podcast: Leczenie BPH/LUTS: blaski i cienie terapii α-adrenolitykami | Wysłuchaj podcastu >
Wideo: Fakty i mity o pacjencie z łagodnym przerostem prostaty | Obejrzyj wideo >

Wideo: Dobór leczenia w przypadku pacjenta z BPH | Obejrzyj wideo >