DMRTA2 i perycyty – nowy kierunek w terapii glejaka wielopostaciowego

Polscy naukowcy prowadzą badana nad rolą perycytów oraz białka DMRTA2 w terapii glejaka. Ten nowotwór centralnego układu nerwowego charakteryzuje się wyjątkowo złym rokowaniem i ograniczonymi możliwościami terapeutycznymi. Zespół badaczy liczy na przełom.

Autorzy projektu 

Projekt „Odkrywanie roli DMRTA2 w glejaku wielopostaciowym: regulacja epigenetyczna, angiogeneza i rozwój biomarkera” otrzymał ponad 5,5 mln zł dofinansowania w konkursie SONATA BIS organizowanym przez Narodowe Centrum Nauki. Badania poprowadzi grupa naukowców z Uniwersytetu Warszawskiego kierowana przez dr Martę Maleszewską-Bobińską we współpracy z biologami: dr. Piotrem Kupczykiem oraz dr. Mateuszem Sperudą z Laboratorium Patologii Doświadczalnej Zakładu Patologii Ogólnej i Doświadczalnej Katedry Patologii Klinicznej i Doświadczalnej UMW.

Glejak (Glioblastoma – GBM) jest wyjątkowo złośliwy. Cechuje się szybkim tempem wzrostu i opornością na terapię. Resekcja guza, radioterapia i chemioterapia wykonywane są głównie po to, aby przedłużyć choremu życie o kilka miesięcy. O stopniu agresywności GBM, podobnie jak w przypadku innych nowotworów, świadczy poziom angiogenezy.

– Jest to zdolność guza do tworzenia własnych naczyń krwionośnych, które dają mu możliwość rozwoju. W przypadku glejaka angiogeneza oraz jej molekularne i immunologiczne mechanizmy wciąż są nieodkrytym obszarem badawczym – mówi dr Piotr Kupczyk. – Jedna z hipotez wskazuje, że za formowanie patologicznego mikrounaczynienia w GBM mogą być odpowiedzialne macierzyste komórki glejowe (Glioblastoma Stem Cells – GSC), które identyfikuje się w masie guza. Posiadają one unikatowe właściwości różnicowania i mogą być źródłem innych komórek, których glejak potrzebuje do wzrostu. Są nimi perycyty (Pericyte Cells – PC), które wspólnie ze śródbłonkami naczyniowymi (Endothelial Cells – EC), budują mikronaczynia.

Perycyty wychodzą z cienia

– Perycyty odpowiadają za architekturę śródbłonków naczyniowych i okalają je, tworząc strukturę biologiczną mikronaczyń. Biorą również udział w formowaniu i stabilizacji nowo powstałych naczyń krwionośnych, które są odpowiedzialne za transport krwi i substancji odżywczych po całym organizmie. Przez długi czas były w cieniu, uważano, że są komórkami bardziej strukturalnymi niż funkcjonalnymi. Dziś wiemy, że tak nie jest, i że posiadają unikatowe właściwości biologiczne – wyjaśnia dr Piotr Kupczyk. – Potrafią między innymi regulować napływ komórek układu immunologicznego z krwi do tkanek, co czyni je ciekawym celem immunoterapii. Z drugiej strony mikronaczynia z perycytami, przepełniając różne tkanki ludzkiego organizmu, w tym mózgu, tworzą swego rodzaju nisze komórkowe. Często wykazują cechy komórek macierzystych lub progenitorowych i w ten sposób mogą uczestniczyć w ich regeneracji, pełniąc rolę „strażników” homeostazy tkanek i narządów organizmu człowieka.

W mikrośrodowisku tkankowym glejaka głównym źródłem nowotworowych perycytów są wspomniane macierzyste komórki glejowe (GSC), jednak mechanizmy biologiczne ich transformacji wciąż są słabo wyjaśnione. Dzięki wcześniejszym badaniom dr Marty Maleszewskiej-Bobińskiej, których wyniki opublikowano na łamach „Nature Cell Death and Disease”, wiadomo, że mikrośrodowisko tkankowe GBM jest jedynym miejscem, w którym występuje białko DMRTA2. Badaczka zaobserwowała, że DMRTA2 wykazuje silną lokację w obrębie komórek nowotworowych guza, a najintensywniejszą właśnie w obrębie jego mikrounaczynienia i regionów „okupowanych” przez perycyty. Białko to może więc być potencjalnym czynnikiem regulacji i transformacji nowotworowej, a przede wszystkim angiogenezy.

DMRTA2 – gen zarządzający rozwojem i nowotworzeniem?

O DMRTA2 niewiele wiadomo, poza tym, że już wcześniej udowodniono jego udział w procesie embriogenezy, podczas którego reguluje formowanie układu nerwowego i naczyniowego mózgu. Później ulega wyciszeniu. Wpisuje się to w przyjętą przez naukowców hipotezę o potencjalnej roli białka w rozwoju GBM. Aby to zbadać, wcześniej ocenią, jaką rolę w procesie wzrostu glejaka odgrywają perycyty, które od kilkunastu lat są przedmiotem zainteresowań wrocławskiego badacza.

– W Polsce w zasadzie nie ma zespołu, który zajmowałby się biologią i udziałem PC w patologii takich chorób człowieka jak nowotworowe. Można powiedzieć, że nasz ośrodek wejdzie w nieodkryty obszar badawczy. W kontekście glejaka PC są słabo zbadane, ale ich rola została bardzo dobrze opisana w tworzeniu bariery krew mózg (Blood Brain Barier – BBB) – tłumaczy dr Piotr Kupczyk.

Naukowcy chcą sprawdzić, czy wyciszenie czynnika transkrypcyjnego, czyli DMRTA2, wpłynie na potencjał komórek nowotworowych i zahamowanie wzrostu guza oraz zdolności jego komórek do formowania naczyń krwionośnych. W ramach projektu wykażą też, czy i jak mikrounaczynienie glejaka koresponduje ze zdrową tkanką mózgu. Jedne z dostępnych badań dowiodły bowiem, że przy GBM liczba PC wzrasta, osiągając wysoki poziom, którego nie ma w perycytach zdrowego mózgu.

Biopsja płynna i organoidy – przyszłość personalizowanej diagnostyki GBM

Dr Piotr Kupczyk porówna PC wyizolowane z materiału z tkanki mózgu pacjentów hospitalizowanych w Uniwersyteckim Centrum Neurologii i Neurochirurgii UMW z PC pacjentów z glejakiem. Wesprze go dr Jowita Woźniak, neurochirurg i dr Paweł Gajdzis, neuropatolog z Katedry Patologii Klinicznej i Doświadczalnej UMW. Wszyscy troje współpracują już w ramach innego projektu OPUS 18 „Analiza skuteczności immunoterapii glejaka z wykorzystaniem limfocytów T gamma-delta”.

Naukowcy chcieliby, aby w ramach projektu powstał protokół pozyskiwania materiału od pacjentów z GBM i pacjentów z grupy kontrolnej. Pozwoliłby on na wdrożenie i wypracowanie procedury biobankowania materiału ludzkiej tkanki mózgu. Planują też prace z wykorzystaniem organoidów pacjentów. Będą one tworzone z materiału pozyskiwanego w obu ośrodkach i wykonywane przez zespół dr Marty Maleszewskiej-Bobińskiej przy wsparciu wrocławskich naukowców.

– Nasz projekt uwzględni też badania laboratoryjne pacjentów, które mają pokazać czy białko DMRTA2 identyfikowane jest we krwi – dodaje dr Piotr Kupczyk. – Opracowany zostanie również test biopsji płynnej, pozwalający lekarzom wykrywać ślady DNA guza GMB. Tę nieinwazyjną metodę mogliby wykorzystywać do diagnozy, monitorowania postępu choroby lub skuteczniejszego kierowania decyzjami terapeutycznymi.

Polski wkład w światową onkologię

Jak podsumowują badacze, zrozumienie mechanizmów molekularnych i immunologicznych w GBM, opartych o białko DMRTA2, ale też inne markery, może przyczynić się do otwarcia nowych ścieżek potencjalnego wykorzystania immunoterapii. Immunoterapia GBM daje największą szansę i nadzieję pacjentom na leczenie tego wysoce śmiertelnego nowotworu mózgu.

Badanie będzie miało charakter wieloośrodkowy i wesprą go naukowcy z innych grup. Ze strony wrocławskiej uczelni w projekt zaangażuje się zespół Zakładu Histologii i Embriologii Katedry Morfologii i Embriologii Człowieka UMW, a warszawski zespół będzie współpracował z Instytutem Neurobiologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN oraz ośrodkami zagranicznymi.