Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu chorób opłucnej

epi­de­mio­lo­gicz­nych. W po­niż­szym ar­ty­ku­le omó­wio­no po­stęp, ja­ki do­ko­nał się w ostat­nim cza­sie w za­kre­sie roz­po­zna­wa­nia i le­cze­nia naj­częst­szych cho­rób prze­bie­ga­ją­cych z obec­no­ścią pły­nu w ja­mie opłuc­nej.

No­wo­two­ro­wy wy­sięk w ja­mie opłuc­nej – stra­te­gie dia­gno­stycz­ne

Czę­stość wy­stę­po­wa­nia no­wo­two­ro­we­go wy­się­ku w ja­mie opłuc­nej oce­nia­na jest na 660 przy­pad­ków na mi­lion osób rocz­nie. U ok. 50% pa­cjen­tów kie­ro­wa­nych do od­dzia­łów pul­mo­no­lo­gicz­nych w ce­lu dia­gno­sty­ki pły­nu w ja­mie opłuc­nej roz­po­zna­je się no­wo­twór zło­śli­wy, a pierw­szym ob­ja­wem po­nad 10% cho­rób no­wo­two­ro­wych jest wła­śnie wy­sięk opłuc­no­wy. Naj­częst­szą przy­czy­ną no­wo­two­ro­we­go wy­się­ku w ja­mie opłuc­nej jest wtór­ny roz­siew no­wo­two­ru z pier­wot­ne­go ogni­ska w płu­cu, pier­si, jaj­ni­ku lub w prze­bie­gu chło­nia­ka. Na­le­ży jed­nak zwró­cić uwa­gę, że w znacz­nym od­set­ku przy­pad­ków pier­wot­ne ogni­sko no­wo­two­ru po­zo­sta­je nie­zi­den­ty­fi­ko­wa­ne (czę­sto do­ty­czy to hi­sto­lo­gicz­ne­go roz­po­zna­nia ade­no­car­ci­no­ma). ¹ Naj­częst­szym pier­wot­nym no­wo­two­rem opłuc­nej jest mię­dzy­bło­niak opłuc­nej (me­so­the­lio­ma), a w naj­bliż­szych dwu­dzie­stu la­tach ocze­ki­wa­na jest praw­dzi­wa epi­de­mia za­cho­ro­wań i zgo­nów z po­wo­du te­go no­wo­two­ru w związ­ku ze znacz­nym im­por­tem azbe­stu, ja­ki miał miej­sce w la­tach 60. i 70. XX w. 

Osta­tecz­ne roz­po­zna­nie no­wo­two­ro­we­go wy­się­ku w ja­mie opłuc­nej po­le­ga na cy­to­lo­gicz­nym (hi­sto­lo­gicz­nym) po­twier­dze­niu obec­no­ści ko­mó­rek no­wo­two­ro­wych w pły­nie z ja­my opłuc­nej lub w sa­mej opłuc­nej. Pierw­szym za­le­ca­nym ba­da­niem jest dia­gno­stycz­ne na­kłu­cie ja­my opłuc­nej (to­ra­ko­cen­te­za), któ­re umoż­li­wia stwier­dze­nie obec­no­ści prze­się­ku lub wy­się­ku (pro­blem zo­stał szcze­gó­ło­wo opi­sa­ny w in­nej pu­bli­ka­cji, ² ale war­to pa­mię­tać, że pra­wie 10% przy­pad­ków jed­no­stron­ne­go prze­się­ku w opłuc­nej jest wy­ni­kiem cho­ro­by no­wo­two­ro­wej), a tak­że po­zwa­la na roz­po­zna­nie za­ka­że­nia opłuc­nej i po­bra­nie pły­nu do ba­da­nia cy­to­lo­gicz­ne­go. Jed­no­krot­ne na­kłu­cie i po­bra­nie pły­nu z ja­my opłuc­nej w ok. 60% przy­pad­ków wy­star­cza, aby do­świad­czo­ny pa­to­log roz­po­znał no­wo­twór zło­śli­wy, zaś dru­gie (ale nie trze­cie) na­kłu­cie w spo­sób umiar­ko­wa­ny zwięk­sza czu­łość dia­gno­stycz­ną. ¹

W przy­pad­ku ujem­ne­go wy­ni­ku ba­da­nia cy­to­lo­gicz­ne­go ko­lej­nym ba­da­niem z wy­bo­ru jest to­mo­gra­fia kom­pu­te­ro­wa klat­ki pier­sio­wej z kon­tra­stem (TK), któ­ra cha­rak­te­ry­zu­je się du­żą czu­ło­ścią w od­nie­sie­niu do no­wo­two­ro­wych cho­rób opłuc­nej. ¹ TK uka­zu­je bu­do­wę ana­to­micz­ną po­wierzch­ni opłuc­nej i po­zwa­la na oce­nę płuc (w po­szu­ki­wa­niu gu­za zlo­ka­li­zo­wa­ne­go w miąż­szu płuc lub w świe­tle oskrze­li) oraz struk­tur śród­pier­sia. TK klat­ki pier­sio­wej z oce­ną opłuc­nej naj­le­piej wy­ko­nać przed cał­ko­wi­tym opróż­nie­niem ja­my opłuc­nej z pły­nu i po wzmoc­nie­niu kon­tra­stem w póź­nej fa­zie żyl­nej. Po­zwa­la to na oce­nę zmian w po­sta­ci guz­ków oraz po­gru­bień na po­wierzch­ni opłuc­nej, uwa­ża­nych za pew­ne ob­ja­wy za­ję­cia opłuc­nej przez no­wo­twór zło­śli­wy (ryc. 1).

Ry­ci­na 1. To­mo­gra­fia kom­pu­te­ro­wa z kon­tra­stem w póź­nej fa­zie żyl­nej uka­zu­je guz­ko­we zmia­ny w opłuc­nej (strzał­ki)

Ba­da­nie TK mo­że wpraw­dzie wy­ka­zać ce­chy pro­ce­su no­wo­two­ro­we­go, ale wy­ma­ga­ne jest hi­sto­lo­gicz­ne lub cy­to­lo­gicz­ne po­twier­dze­nie roz­po­zna­nia, gdyż ma ono wpływ na wy­bór po­stę­po­wa­nia lecz­ni­cze­go (che­mio­te­ra­pia, ra­dio­te­ra­pia oraz miej­sco­wa ra­dio­te­ra­pia w przy­pad­ku mię­dzy­bło­nia­ka), po­zwa­la na zło­że­nie wnio­sku o od­szko­do­wa­nie z ty­tu­łu cho­ro­by oraz umoż­li­wia usta­le­nie ro­ko­wa­nia. Ko­lej­nym kro­kiem dia­gno­stycz­nym by­ło za­zwy­czaj prze­pro­wa­dze­nie za­mknię­tej lub śle­pej biop­sji opłuc­nej (np. biop­sja igłą Abram­sa), ze sku­tecz­no­ścią dia­gno­stycz­ną o 7-27% wyż­szą niż sku­tecz­ność ba­da­nia cy­to­lo­gicz­ne­go pły­nu, nie­co mniej­szą w przy­pad­ku mię­dzy­bło­nia­ka. ¹ Pro­ces no­wo­two­ro­wy czę­sto roz­wi­ja się w po­sta­ci pla­mi­stych zmian w opłuc­nej, szcze­gól­nie w jej pod­staw­nych czę­ściach, a więc tech­ni­ka śle­pej biop­sji, przy sto­so­wa­niu któ­rej zwy­kle omi­ja­ne są dol­ne czę­ści opłuc­nej – mo­że mieć ma­łą sku­tecz­ność roz­po­znaw­czą.

No­we ba­da­nia wska­zu­ją, że w przy­pad­ku no­wo­two­ro­we­go wy­się­ku w ja­mie opłuc­nej biop­sja wy­ko­ny­wa­na pod kon­tro­lą TK ma wy­so­ką sku­tecz­ność dia­gno­stycz­ną. Ma­skell i wsp. ³ w ba­da­niu z ran­do­mi­za­cją do­ko­na­li bez­po­śred­nie­go po­rów­na­nia wy­ni­ków biop­sji opłuc­nej pod kon­tro­lą TK i biop­sji opłuc­nej igłą Abram­sa u pa­cjen­tów z pły­nem wy­się­ko­wym w ja­mie opłuc­nej i ujem­nym wy­ni­kiem ba­da­nia cy­to­lo­gicz­ne­go. Po wy­ko­na­niu ba­da­nia TK klat­ki pier­sio­wej 50 pa­cjen­tów przy­dzie­lo­no lo­so­wo do gru­py, w któ­rej do­świad­czo­ny dia­gno­styk wy­ko­ny­wał biop­sję opłuc­nej igłą Abram­sa lub do gru­py, w któ­rej wy­ko­ny­wa­no biop­sję pod kon­tro­lą TK. Zran­do­mi­zo­wa­no 32 pa­cjen­tów, spo­śród któ­rych u 19 roz­po­zna­no mię­dzy­bło­nia­ka opłuc­nej; licz­ba pa­cjen­tów, u któ­rych w wyj­ścio­wym ba­da­niu TK stwier­dzo­no mi­ni­mal­ne po­gru­bie­nie opłuc­nej (<5mm) by­ła jed­na­ko­wa w obu gru­pach (n=17). Stwier­dzo­no, że biop­sja opłuc­nej pod kon­tro­lą TK mia­ła znacz­nie więk­szą czu­łość dia­gno­stycz­ną, wy­no­szą­cą 87% w po­rów­na­niu z czu­ło­ścią biop­sji wy­ko­na­nej igłą Abram­sa, wy­no­szą­cą 47% (p=0,02). ³ W prak­ty­ce kli­nicz­nej wy­ni­ki te po­zwa­la­ją unik­nąć po­wta­rza­nia biop­sji w 40% przy­pad­ków, je­śli wyj­ścio­wą me­to­dą dia­gno­stycz­ną jest biop­sja pod kon­tro­lą TK. War­to zwró­cić uwa­gę, że wy­ni­ki tych ba­dań przy­czy­ni­ły się do za­prze­sta­nia w wie­lu ośrod­kach kli­nicz­nych dia­gno­sty­ki no­wo­two­ro­we­go wy­się­ku w ja­mie opłuc­nej za po­mo­cą śle­pej biop­sji.

Biop­sja pod kon­tro­lą TK ma w przy­pad­ku no­wo­two­ro­we­go wy­się­ku w ja­mie opłuc­nej du­żą traf­ność dia­gno­stycz­ną, ale czę­sto mo­że być ko­niecz­ne prze­pro­wa­dze­nie za­bie­gów in­wa­zyj­nych, któ­rych ce­lem jest dre­naż ob­ja­wo­we­go wy­się­ku opłuc­no­we­go i za­po­bie­ga­nie na­wro­tom. War­to­ścio­wą tech­ni­ką jest to­ra­ko­sko­pia wy­ko­ny­wa­na w znie­czu­le­niu miej­sco­wym przez spe­cja­li­stę cho­rób płuc, z za­sto­so­wa­niem se­da­cji za­miast znie­czu­le­nia ogól­ne­go. Za­bieg ten po­zwa­la wy­ko­nać biop­sję zmie­nio­nej cho­ro­bo­wo tkan­ki (pod kon­tro­lą wzro­ku), cał­ko­wi­ty dre­naż ja­my opłuc­no­wej oraz ob­li­te­ra­cję opłuc­nej (pleu­ro­de­zę). War­tość dia­gno­stycz­na to­ra­ko­sko­pii jest po­dob­na do war­to­ści biop­sji pod kon­tro­lą TK, a ba­da­nia re­tro­spek­tyw­ne wska­zu­ją, że czu­łość tej pro­ce­du­ry w no­wo­two­ro­wym wy­się­ku opłuc­no­wym prze­kra­cza na­wet 90%. ⁴

Wziąw­szy pod uwa­gę war­tość dia­gno­stycz­ną in­nych me­tod, na­le­ży stwier­dzić, że biop­sja igłą Abram­sa nie jest obec­nie tech­ni­ką za­le­ca­ną w przy­pad­ku po­dej­rze­nia no­wo­two­ro­we­go wy­się­ku, je­śli ist­nie­ją wa­run­ki do za­sto­so­wa­nia bar­dziej no­wo­cze­snych pro­ce­dur.

Gruź­li­cze za­pa­le­nie opłuc­nej – stra­te­gia dia­gno­stycz­na

Gruź­li­cze za­pa­le­nie opłuc­nej, któ­re na­le­ży od­róż­niać od rop­nia­ka opłuc­nej w prze­bie­gu gruź­li­cy, po­wsta­je w wy­ni­ku opóź­nio­nej re­ak­cji nad­wraż­li­wo­ści na prąt­ki gruź­li­cy w ja­mie opłuc­nej. Two­rzą­cy się wy­sięk opłuc­no­wy za­wie­ra więc sto­sun­ko­wo nie­wie­le prąt­ków; wy­ka­zu­je cha­rak­te­ry­stycz­ne ce­chy za­pa­le­nia we­dług kry­te­riów bio­che­micz­nych i ce­chy wy­się­ku lim­fo­cy­tar­ne­go. Ba­da­nie pły­nu uzy­ska­ne­go w wy­ni­ku na­kłu­cia opłuc­nej, po­le­ga­ją­ce na bar­wie­niu me­to­dą Zieh­la­-Nie­lse­na i ho­dow­li prąt­ków, da­je czę­sto wy­ni­ki ne­ga­tyw­ne, a do usta­le­nia roz­po­zna­nia ko­niecz­ne jest zwy­kle uzy­ska­nie ma­te­ria­łu do ba­da­nia hi­sto­pa­to­lo­gicz­ne­go, w któ­rym stwier­dza się ziar­ni­nę z obec­no­ścią se­ro­wa­ce­nia.

Gruź­li­cze za­pa­le­nie opłuc­nej roz­wi­ja się na ca­łej po­wierzch­ni opłuc­nej w po­sta­ci roz­sia­nych jed­no­li­tych zmian, dla­te­go też śle­pa biop­sja opłuc­nej ma w tym przy­pad­ku wy­so­ką traf­ność dia­gno­stycz­ną. W więk­szo­ści do­nie­sień po­da­wa­na jest łącz­na czu­łość dwóch me­tod: biop­sji igłą Abram­sa i po­sie­wu, wy­no­szą­ca oko­ło 80%. ⁵ Nie­daw­no do­ko­na­no bez­po­śred­nie­go po­rów­na­nia biop­sji igłą Abram­sa i to­ra­ko­sko­pii w ba­da­niu z udzia­łem 51 pa­cjen­tów po­cho­dzą­cych z re­jo­nu cha­rak­te­ry­zu­ją­ce­go się en­de­micz­nym wy­stę­po­wa­niem gruź­li­cy. ⁵ To­ra­ko­sko­pia mia­ła więk­szą czu­łość dia­gno­stycz­ną niż za­mknię­ta biop­sja opłuc­nej (czu­łość oraz swo­istość to­ra­ko­sko­pii z uwzględ­nie­niem ba­da­nia hi­sto­lo­gicz­ne­go i po­sie­wu wy­no­si­ła 100%; w przy­pad­ku za­mknię­tej biop­sji opłuc­nej czu­łość wy­no­si­ła 79%, a swo­istość 100%). ⁵ Moż­na ob­li­czyć, że ujem­na war­tość pre­dyk­cyj­na wy­no­si 100% w przy­pad­ku to­ra­ko­sko­pii i 50% w przy­pad­ku biop­sji igłą Abram­sa. Pod­su­mo­wu­jąc, na­le­ży stwier­dzić, że ze wzglę­du na wy­so­ką czu­łość i do­stęp­ność za­mknię­ta biop­sja opłuc­nej jest do­brą tech­ni­ką dia­gno­stycz­ną w przy­pad­ku po­dej­rze­nia gruź­li­cze­go za­pa­le­nia opłuc­nej, ale to­ra­ko­sko­pia ma naj­wyż­szą czu­łość ze wszyst­kich opi­sa­nych do­tych­czas tech­nik ba­daw­czych. Za­mknię­tą biop­sję opłuc­nej moż­na więc uznać za tech­ni­kę dia­gno­stycz­ną pierw­sze­go wy­bo­ru u cho­rych z po­dej­rze­niem gruź­li­cze­go za­pa­le­nia opłuc­nej, chy­ba że w da­nym ośrod­ku ist­nie­ją wa­run­ki do wy­ko­na­nia to­ra­ko­sko­pii.

Za­po­bie­ga­nie na­wro­tom wy­się­ku opłuc­no­we­go

Wy­sięk opłuc­no­wy jest naj­czę­ściej zwią­za­ny z cho­ro­bą no­wo­two­ro­wą, ale do na­wra­ca­ją­ce­go wy­się­ku, któ­ry upo­śle­dza spraw­ność cho­re­go mo­że do­cho­dzić rów­nież w prze­bie­gu cho­rób ser­ca, wą­tro­by i tkan­ki łącz­nej. Usu­wa­nie pły­nu z ja­my opłuc­nej za po­mo­cą jej na­kłu­cia lub dre­na­żu opłuc­no­we­go ła­go­dzi ob­ja­wy, ale mo­że być bo­le­sne, gdyż ścia­na klat­ki pier­sio­wej i opłuc­na ścien­na ma­ją bo­ga­te uner­wie­nie czu­cio­we. W więk­szo­ści przy­pad­ków no­wo­two­ro­we­go wy­się­ku w opłuc­nej do­cho­dzi do je­go na­wro­tu, a od­se­tek na­wro­tów się­ga 100% w cza­sie mie­sią­ca. U cho­rych w za­do­wa­la­ją­cym sta­nie spraw­no­ści za­le­ca­ne jest ra­dy­kal­ne le­cze­nie za po­mo­cą ob­li­te­ra­cji opłuc­nej, ¹ któ­ra wy­wo­łu­jąc za­pa­le­nie z po­draż­nie­nia po­wo­du­je przy­le­ga­nie do sie­bie opłuc­nej trzew­nej i ścien­nej oraz za­ra­sta­nie ja­my opłuc­no­wej.

Do­tych­czas zba­da­no dzia­ła­nie wie­lu sub­stan­cji ja­ko po­ten­cjal­nych środ­ków do pleu­ro­de­zy. W ba­da­niach kli­nicz­nych wy­ka­za­no, że naj­sku­tecz­niej­szym środ­kiem ob­li­te­ru­ją­cym jest ste­ryl­ny talk (krze­mian ma­gne­zu) – sku­tecz­ność za­bie­gu wy­no­si­ła 88-100% po mie­sią­cu od pleu­ro­de­zy. ¹ Nie­ste­ty, ob­li­te­ra­cja opłuc­nej tal­kiem zwią­za­na jest z licz­ny­mi dzia­ła­nia­mi nie­po­żą­da­ny­mi. Mię­dzy­na­ro­do­we ba­da­nie, w któ­rym wzię­ło udział po­nad 800 pul­mo­no­lo­gów wy­ka­za­ło, że po­nad po­ło­wa z nich spo­tka­ła się z przy­pad­ka­mi za­bu­rzeń czyn­no­ści ukła­du od­de­cho­we­go po ob­li­te­ra­cji tal­kiem za­rów­no przez dre­naż opłuc­no­wy (po­da­nie za­wie­si­ny), jak i pod­czas to­ra­ko­sko­pii (pu­dro­wa­nie opłuc­nej). ⁶ W pi­śmien­nic­twie opu­bli­ko­wa­no 30 opi­sów przy­pad­ków ze­spo­łu ostrej nie­wy­dol­no­ści od­de­cho­wej do­ro­słych (ARDS – adult re­spi­ra­to­ry di­stress syn­dro­me), któ­ry roz­wi­nął się po po­da­niu tal­ku do opłuc­nej (19 przy­pad­ków po po­da­niu za­wie­si­ny i 15 przy­pad­ków po za­bie­gu pu­dro­wa­nia opłuc­nej) i w dzie­wię­ciu przy­pad­kach za­koń­czył się zgo­nem. Ba­da­nia ob­li­te­ra­cji opłuc­nej tal­kiem pro­wa­dzo­ne na mo­de­lach zwie­rzę­cych wy­ka­za­ły, że czą­stecz­ki tal­ku ule­ga­ją znacz­ne­mu roz­pro­sze­niu w tkan­kach, do­cie­ra­jąc do ja­my brzusz­nej i mó­zgu. ⁷ Uwa­ża się, że jest to wy­ni­kiem prze­do­sta­wa­nia się tal­ku przez po­ry lim­fa­tycz­ne w opłuc­nej ścien­nej (po­ry Wan­ga), któ­re ma­ją sta­łą śred­ni­cę wy­no­szą­cą oko­ło 10 μm. Talk wy­ko­rzy­sta­ny w Eu­ro­pie był frak­cjo­no­wa­ny – prze­sie­wa­no go w ce­lu usu­nię­cia drob­nych czą­stek (<15 μm), pod­czas gdy talk sto­so­wa­ny w USA nie był pod­da­wa­ny te­mu pro­ce­so­wi (talk mie­sza­ny). ⁸ W więk­szo­ści przy­pad­ków ob­ja­wy ARDS wy­stą­pi­ły w re­jo­nach, gdzie czę­ściej sto­so­wa­no talk mie­sza­ny, za­wie­ra­ją­cy drob­ne cząst­ki (<15 μm), niż talk frak­cjo­no­wa­ny, w związ­ku z tym wy­su­nię­to hi­po­te­zę, że tok­sycz­ność tal­ku by­ła zwią­za­na z prze­do­sta­wa­niem się ma­łych czą­stek przez po­ry w opłuc­nej ścien­nej.

Prze­pro­wa­dzo­no ba­da­nia z ran­do­mi­za­cją ma­ją­ce na ce­lu oce­nę re­ak­cji ogól­no­ustro­jo­wej na środ­ki ob­li­te­ru­ją­ce. Ma­skell i wsp. włą­czy­li do ba­da­nia cho­rych z no­wo­two­ro­wym wy­się­kiem w ja­mie opłuc­nej, któ­rych przy­dzie­lo­no lo­so­wo do gru­py ob­li­te­ra­cji te­tra­cy­kli­ną lub tal­kiem. ⁸ W przy­pad­ku za­sto­so­wa­nia tal­ku stwier­dzo­no znacz­nie więk­sze na­tę­że­nie pro­ce­su za­pa­le­nia w ob­rę­bie tkan­ki płuc­nej, mie­rzo­ne­go za po­mo­cą stę­że­nia biał­ka C­-re­ak­tyw­ne­go (CRP), niż w przy­pad­ku ob­li­te­ra­cji te­tra­cy­kli­ną. Czter­dzie­stu ośmiu pa­cjen­tów zran­do­mi­zo­wa­no do gru­py pleu­ro­de­zy tal­kiem mie­sza­nym (n=24) lub tal­kiem frak­cjo­no­wa­nym (n=24) i w pierw­szej gru­pie stwier­dzo­no znacz­nie więk­szy wpływ tal­ku na wy­mia­nę ga­zo­wą w płu­cach oraz ukła­do­we i płuc­ne mar­ke­ry sta­nu za­pal­ne­go. Talk frak­cjo­no­wa­ny wy­wo­ły­wał nie­wiel­ką zmia­nę pręż­no­ści tle­nu we krwi po ob­li­te­ra­cji opłuc­nej (0,7 kPa), a talk mie­sza­ny po­wo­do­wał spa­dek o ok. 2 kPa; róż­ni­ca ta by­ła zna­mien­na sta­ty­stycz­nie (p=0,01). Sys­te­mo­wa re­ak­cja za­pal­na by­ła na­to­miast więk­sza w gru­pie, któ­rej po­da­wa­no talk frak­cjo­no­wa­ny, co udo­wod­ni­ły ba­da­nia CRP we krwi (100 μg/l vs 150 μg/l, p=0,04) ⁸ (ryc. 2). Łącz­ne wy­ni­ki tych ba­dań wska­zu­ją, że sto­so­wa­nie tal­ku mie­sza­ne­go zwią­za­ne jest ze zwięk­szo­ną ukła­do­wą i płuc­ną re­ak­cją za­pal­ną, któ­ra praw­do­po­dob­nie po­wsta­je na sku­tek opi­sa­nych wy­żej me­cha­ni­zmów. Prze­pro­wa­dzo­ne ostat­nio dwa du­że ba­da­nia po­zwa­la­ją na po­śred­nie po­rów­na­nie tal­ku sto­so­wa­ne­go w USA (talk mie­sza­ny) i w Eu­ro­pie (talk frak­cjo­no­wa­ny). W du­żym ba­da­niu ame­ry­kań­skim oce­nia­ją­cym sku­tecz­ność pleu­ro­de­zy pod­czas to­ra­ko­sko­pii w po­rów­na­niu z kon­wen­cjo­nal­ną me­to­dą ob­li­te­ra­cji przez dren opłuc­no­wy wy­ka­za­no, że czę­stość wy­stę­po­wa­nia ARDS wy­no­si­ła ok. 4% w gru­pie 400 pa­cjen­tów, któ­rym po­da­no talk mie­sza­ny. ⁹ W od­róż­nie­niu od tych wy­ni­ków, w du­żym eu­ro­pej­skim ba­da­niu ko­hor­to­wym ana­li­zie pro­spek­tyw­nej pod­da­no 500 przy­pad­ków, w któ­rych frak­cjo­no­wa­ny talk zo­stał po­da­ny pod­czas to­ra­ko­sko­pii i nie stwier­dzo­no ani jed­ne­go przy­pad­ku ARDS. ¹⁰ W pod­su­mo­wa­niu moż­na stwier­dzić, że talk jest naj­bar­dziej sku­tecz­nym środ­kiem do ob­li­te­ra­cji opłuc­nej, przy czym talk frak­cjo­no­wa­ny po­wo­du­je mniej­szą licz­bę dzia­łań nie­po­żą­da­nych, w tym ARDS.

Ry­ci­na 2. Zmia­ny utle­no­wa­nia krwi i stę­żeń biał­ka C­-re­ak­tyw­ne­go (CRP) po ob­li­te­ra­cji opłuc­nej za po­mo­cą tal­ku mie­sza­ne­go i tal­ku drob­no­ziar­ni­ste­go. (Za­adap­to­wa­no z Ma­skell i wsp. za zgo­dą Ame­ri­can Tho­ra­cic So­cie­ty⁸)

Za­ka­że­nie opłuc­nej: sto­so­wa­ne do­opłuc­no­wo le­ki fi­bry­no­li­tycz­ne

Pod­czas roz­wo­ju za­ka­że­nia opłuc­nej do­cho­dzi do za­bu­rze­nia fi­zjo­lo­gii opłuc­nej pod wpły­wem od­dzia­ły­wa­nia bak­te­rii. Wraz z pro­duk­cją cy­to­kin pro­za­pal­nych zwięk­sza się prze­pusz­czal­ność tka­nek, co po­wo­du­je po­wsta­nie wy­się­ku opłuc­no­we­go i zmniej­sze­nie ak­tyw­no­ści fi­zjo­lo­gicz­ne­go ukła­du fi­bry­no­li­tycz­ne­go. W pły­nie opłuc­no­wym za­czy­na­ją two­rzyć się bło­ny włók­ni­ko­we i zro­sty, co sprzy­ja po­wsta­wa­niu otor­bio­nych zbior­ni­ków pły­nu. Pró­by zdre­no­wa­nia zbior­ni­ka pły­nu za po­mo­cą po­je­dyn­cze­go dre­nu opłuc­no­we­go czę­sto za­wo­dzą i dla­te­go roz­po­czę­to ba­da­nia nad środ­ka­mi ma­ją­cy­mi zdol­ność roz­pusz­cza­nia prze­gród włók­ni­stych (np. le­ka­mi fi­bry­no­li­tycz­ny­mi). ¹¹

Licz­ne opi­sy przy­pad­ków oraz ana­li­zy zbior­cze wska­zy­wa­ły, że le­ki fi­bry­no­li­tycz­ne uła­twia­ją dre­naż opłuc­no­wy i zmniej­sza­ją ra­dio­lo­gicz­ne wy­mia­ry zbior­ni­ków pły­nu. Na tej pod­sta­wie prze­pro­wa­dzo­no na­stęp­nie pięć ma­łych ba­dań z ran­do­mi­za­cją, do któ­rych włą­czo­no 104 do­ro­słych pa­cjen­tów. Ba­da­nia wy­ka­za­ły prze­wa­gę do­opłuc­no­we­go po­da­wa­nia strep­to­ki­na­zy lub uro­ki­na­zy nad pla­ce­bo, po­le­ga­ją­cą na zwięk­sze­niu ob­ję­to­ści dre­na­żu i skró­ce­niu cza­su ho­spi­ta­li­za­cji cho­rych z za­ka­że­niem opłuc­nej. ¹¹ Prze­pro­wa­dzo­na na­stęp­nie me­ta­ana­li­za wy­ka­za­ła jed­nak, że nie ma jed­no­znacz­nych do­wo­dów prze­ma­wia­ją­cych za tym, aby za­le­cać ru­ty­no­we sto­so­wa­nie le­ków fi­bry­no­li­tycz­nych miej­sco­wo w przy­pad­ku za­ka­że­nia opłuc­nej. ¹²

Ba­zu­jąc na tych prze­słan­kach, prze­pro­wa­dzo­no wie­lo­ośrod­ko­we ba­da­nie za­ka­żeń opłuc­no­wych (MI­ST1 – Mul­ti­cen­tre In­tra­pleu­ral Sep­sis Trial), ¹³ do któ­re­go włą­czo­no 454 pa­cjen­tów z 52 ośrod­ków w Wiel­kiej Bry­ta­nii. Ce­lem ba­da­nia by­ła oce­na te­go, czy do­opłuc­no­we po­da­nie strep­to­ki­na­zy wpły­wa na pa­ra­me­try oce­ny koń­co­wej istot­ne z kli­nicz­ne­go punk­tu wi­dze­nia, ta­kie jak zgon, ko­niecz­ność in­ter­wen­cji chi­rur­gicz­nej lub oba wy­żej wy­mie­nio­ne. Re­kru­ta­cja pa­cjen­tów od­by­wa­ła się na pod­sta­wie uzna­nych kry­te­riów dia­gno­stycz­nych za­ka­żeń opłuc­nej (co w aspek­cie kli­nicz­nym ozna­cza­ło: rop­ny płyn w ja­mie opłuc­nej, pH<7,2 lub do­dat­ni wy­nik po­sie­wu pły­nu z ja­my opłuc­nej), a ran­do­mi­za­cja obej­mo­wa­ła dwie gru­py, w któ­rych po­da­wa­no do­opłuc­no­wo strep­to­ki­na­zę lub pla­ce­bo dwa ra­zy dzien­nie przez trzy dni ja­ko do­da­tek do stan­dar­do­we­go le­cze­nia miej­sco­we­go (an­ty­bio­ty­ki i dre­naż opłuc­nej). Nie stwier­dzo­no róż­nic mię­dzy pla­ce­bo i strep­to­ki­na­zą w od­nie­sie­niu do pier­wot­nych wskaź­ni­ków sku­tecz­no­ści le­cze­nia (zgon i ko­niecz­ność le­cze­nia chi­rur­gicz­ne­go) na­wet po do­ko­na­niu szcze­gó­ło­wej ana­li­zy pod­grup wy­dzie­lo­nych ze wzglę­du na rop­ny cha­rak­ter pły­nu, roz­miar dre­nu opłuc­no­we­go oraz ro­dzaj zmian w wyj­ścio­wym ba­da­niu ra­dio­lo­gicz­nym. ¹³ Nie stwier­dzo­no rów­nież róż­nic w za­kre­sie wtór­nych pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej obej­mu­ją­cych wy­ni­ki ba­da­nia ra­dio­lo­gicz­ne­go po trzech mie­sią­cach i czas po­by­tu w szpi­ta­lu. W gru­pie otrzy­mu­ją­cej strep­to­ki­na­zę za­no­to­wa­no nie­wiel­ką prze­wa­gę dzia­łań nie­po­żą­da­nych, któ­re nie obej­mo­wa­ły jed­nak po­wi­kłań w po­sta­ci od­le­głe­go lub miej­sco­we­go krwa­wie­nia.

Wy­ni­ki po­przed­nich ba­dań wska­zy­wa­ły na ko­rzyst­ny wpływ do­opłuc­no­we­go po­da­wa­nia le­ków fi­bry­no­li­tycz­nych na ob­ję­tość dre­na­żu i ob­raz ra­dio­lo­gicz­ny, ale ba­da­nie MI­ST1 do­star­czy­ło sil­nych do­wo­dów prze­ma­wia­ją­cych za tym, że po­da­nie strep­to­ki­na­zy nie wpły­wa na umie­ral­ność ani ko­niecz­ność le­cze­nia chi­rur­gicz­ne­go w prze­bie­gu za­ka­żeń opłuc­nej. War­to zwró­cić uwa­gę, że MI­ST1 jest je­dy­nym ba­da­niem ma­ją­cym od­po­wied­nią moc sta­ty­stycz­ną do oce­ny kli­nicz­nych wy­ni­ków le­cze­nia. Róż­ni­ce mię­dzy po­przed­ni­mi ba­da­nia­mi z ran­do­mi­za­cją a MI­ST1 mo­gą wska­zy­wać na to, że wskaź­ni­ki kli­nicz­ne (ta­kie jak zmia­ny ra­dio­lo­gicz­ne i czas ho­spi­ta­li­za­cji) nie mu­szą prze­kła­dać się na ko­rzyst­ny wy­nik le­cze­nia w od­nie­sie­niu do umie­ral­no­ści lub czę­sto­ści le­cze­nia chi­rur­gicz­ne­go.

Ba­da­nie MI­ST1 nie po­twier­dzi­ło ko­rzy­ści kli­nicz­nych z do­opłuc­no­we­go za­sto­so­wa­nia strep­to­ki­na­zy, ale obec­nie trwa­ją ba­da­nia nad in­ny­mi le­ka­mi po­da­wa­ny­mi do­opłuc­no­wo. Strep­to­ki­na­za nie wy­da­je się naj­lep­szym le­kiem w przy­pad­ku za­ka­że­nia opłuc­nej, gdyż do ujaw­nie­nia jej efek­tu fi­bry­no­li­tycz­ne­go ko­niecz­ne jest pew­ne mi­ni­mal­ne stę­że­nie en­do­gen­ne­go pla­zmi­no­ge­nu. U cho­rych z za­ka­że­niem opłuc­nej stę­że­nie en­do­gen­ne­go pla­zmi­no­ge­nu jest naj­czę­ściej ni­skie, dla­te­go też po­ten­cjal­ny­mi le­ka­mi umoż­li­wia­ją­cy­mi roz­pusz­cza­nie prze­gród w za­ka­żo­nej ja­mie opłuc­nej mo­gą być bez­po­śred­nie ak­ty­wa­to­ry pla­zmi­no­ge­nu (w tym przy­pad­ku nie jest ko­niecz­ne wy­so­kie stę­że­nie en­do­gen­ne­go pla­zmi­no­ge­nu). Po­nad­to, lek o dzia­ła­niu wy­łącz­nie fi­bry­no­li­tycz­nym mo­że być nie­wy­star­cza­ją­cy do za­pew­nie­nia pra­wi­dło­we­go dre­na­żu opłuc­nej ze wzglę­du na du­żą lep­kość rop­ne­go wy­się­ku opłuc­no­we­go. Ba­da­nia prze­pro­wa­dzo­ne w wa­run­kach in vi­tro wska­zu­ją, że le­ki fi­bry­no­li­tycz­ne nie zmniej­sza­ją lep­ko­ści ro­py, któ­ra – jak się uwa­ża – jest wy­ni­kiem obec­no­ści roz­wi­nię­tych ni­ci DNA, na­to­miast en­zy­my zdol­ne do de­gra­da­cji DNA (np. DNa­zy) ma­ją istot­ny wpływ na lep­kość ro­py i w wa­run­kach in vi­tro przy­spie­sza­ją jej dre­naż przez spe­cjal­ny filtr. Sku­tecz­ne dzia­ła­nie DNa­zy po nie­sku­tecz­nym le­cze­niu fi­bry­no­li­tycz­nym zo­sta­ło przed­sta­wio­ne w jed­nym opi­sie przy­pad­ku ¹⁴ oraz po­twier­dzo­ne w trzech przy­pad­kach le­cze­nia w ma­cie­rzy­stym ośrod­ku au­to­ra ar­ty­ku­łu. Jest praw­do­po­dob­ne, że bez­po­śred­ni ak­ty­wa­tor pla­zmi­no­ge­nu oraz DNa­za mo­gą dzia­łać sy­ner­gicz­nie, co jest przed­mio­tem no­wych ba­dań (MI­ST2).

Pod­su­mo­wu­jąc, na­le­ży stwier­dzić, że do­stęp­ne do­wo­dy uzy­ska­ne w ba­da­niach na­uko­wych nie po­zwa­la­ją na ru­ty­no­we za­le­ca­nie do­opłuc­no­we­go sto­so­wa­nia le­ków fi­bry­no­li­tycz­nych u cho­rych z za­ka­że­niem opłuc­nej, gdyż ta­kie po­stę­po­wa­nie nie wpły­wa na wy­ni­ki le­cze­nia o istot­nym zna­cze­niu z kli­nicz­ne­go punk­tu wi­dze­nia. Za cał­ko­wi­cie uza­sad­nio­ne na­le­ży na­to­miast uznać sto­so­wa­nie do­opłuc­no­wych le­ków fi­bry­no­li­tycz­nych w przy­pad­ku obec­no­ści w opłuc­nej du­żej ob­ję­to­ści otor­bio­ne­go pły­nu po­wo­du­ją­ce­go za­bu­rze­nia od­de­cho­we, gdy ce­lem ta­kie­go le­cze­nia jest uła­twie­nie od­bar­cze­nia za­ję­tej po­ło­wy klat­ki pier­sio­wej.

Po­stę­py w ro­zu­mie­niu pro­ce­su cho­ro­bo­we­go: bak­te­rio­lo­gia za­ka­że­nia opłuc­nej

Ba­da­nia bak­te­rio­lo­gicz­ne w za­ka­że­niach opłuc­nej wska­zu­ją na zróż­ni­co­wa­ną etio­lo­gię in­fek­cji oraz wy­raź­ną róż­ni­cę mię­dzy za­ka­że­nia­mi po­zasz­pi­tal­ny­mi i szpi­tal­ny­mi (ana­lo­gicz­nie do za­pa­le­nia płuc). Wy­ni­ki ana­liz zgod­nie wska­zu­ją, że w ok. 40% przy­pad­ków etio­lo­gia bak­te­ryj­na po­zo­sta­je nie­ja­sna. ¹¹ Ze wzglę­du na tak du­ży od­se­tek ujem­nych po­sie­wów w znacz­nym od­set­ku przy­pad­ków rop­nia­ka opłuc­nej ko­niecz­ne jest sto­so­wa­nie te­ra­pii em­pi­rycz­nej przez ca­ły czas le­cze­nia. Co­raz wy­raź­niej­sza sta­je się róż­ni­ca etio­lo­gii za­ka­żeń bak­te­ryj­nych opłuc­nej i etio­lo­gii za­pa­leń płuc. Skła­nia to do zmia­ny sta­no­wi­ska, że za­pa­le­nie płuc mu­si po­prze­dzać roz­wój za­ka­że­nia opłuc­nej i mo­że wska­zy­wać, że po­ję­cie wy­się­ku pa­ra­pneu­mo­nicz­ne­go nie pa­su­je do wszyst­kich przy­pad­ków.

Nie­daw­no opu­bli­ko­wa­no wy­ni­ki naj­więk­sze­go se­ryj­ne­go ba­da­nia, któ­re­go ce­lem by­ła oce­na bak­te­rio­lo­gii za­ka­że­nia opłuc­nej. ¹⁵ Prób­ki po­cho­dzą­ce od pa­cjen­tów z ba­da­nia MI­ST1 (n=434) pod­da­no szcze­gó­ło­wym ba­da­niom bak­te­rio­lo­gicz­nym za po­mo­cą me­tod stan­dar­do­wych (po­siew i bar­wie­nie me­to­dą Gra­ma) oraz no­wych tech­nik mo­le­ku­lar­nych (po­li­me­ra­zo­wa re­ak­cja łań­cu­cho­wa [PCR] z bak­te­ryj­nym DNA). Roz­po­zna­nie bak­te­rio­lo­gicz­ne uzy­ska­no za po­mo­cą stan­dar­do­wych me­tod w 60% przy­pad­ków, a w ko­lej­nych 16% dia­gno­zę umoż­li­wi­ła re­ak­cja PCR. Za­sto­so­wa­nie PCR zmniej­szy­ło od­se­tek nie­zdia­gno­zo­wa­nych mi­kro­bio­lo­gicz­ne przy­pad­ków do 26% (z 42% przy uży­ciu me­tod stan­dar­do­wych). ¹⁵ Na­le­ży pod­kre­ślić zna­cze­nie ru­ty­no­we­go wy­ko­ny­wa­nia po­sie­wów krwi, gdyż w ba­da­nej gru­pie u 12% cho­rych stwier­dzo­no do­dat­nie wy­ni­ki po­sie­wów krwi przy czę­sto ujem­nych wy­ni­kach wszyst­kich in­nych ba­dań bak­te­rio­lo­gicz­nych.

W oma­wia­nym ba­da­niu stwier­dzo­no, że w 36% przy­pad­ków za za­ka­że­nie od­po­wia­dał po­je­dyn­czy pa­to­gen tle­no­wy, w 9% przy­pad­ków po­je­dyn­czy pa­to­gen bez­tle­no­wy, a w 13% przy­pad­ków za­ka­że­nie mia­ło cha­rak­ter mie­sza­ny. ¹⁵ Po­zasz­pi­tal­ne i szpi­tal­ne przy­pad­ki za­pa­le­nia opłuc­nej cha­rak­te­ry­zo­wa­ły się od­mien­ny­mi pro­fi­la­mi mi­kro­bio­lo­gicz­ny­mi, a po­nad­to róż­ni­ły się istot­nie od etio­lo­gii spo­dzie­wa­nej w za­pa­le­niu płuc. W po­zasz­pi­tal­nym za­pa­le­niu opłuc­nej naj­czę­ściej wy­stę­pu­ją­ce drob­no­ustro­je po­cho­dzi­ły z gru­py Strep­to­coc­cus in­ter­me­dius (ok. 30%, w tym: S. mil­le­ri, S. con­stel­la­tus i S. ino­nia), Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae (14%) oraz gron­kow­ców (12%), a po­zo­sta­łe przy­pad­ki wy­wo­ła­ne by­ły przez róż­no­rod­ne pa­to­ge­ny, w tym bak­te­rie Gram­-ujem­ne. W 20% przy­pad­ków stwier­dzo­no za­ka­że­nie pa­to­ge­na­mi bez­tle­no­wy­mi, ja­ko za­ka­że­nie po­je­dyn­cze lub w po­łą­cze­niu z in­nym pa­to­ge­nem. W pod­gru­pie szpi­tal­nych za­pa­leń opłuc­nej czę­sto stwier­dza­no obec­ność drob­no­ustro­jów wie­lo­le­ko­opor­nych, ta­kich, jak: gron­kow­ce (50%), np. me­ty­cy­li­no­opor­ny Sta­phy­lo­coc­cus au­reus (MRSA – me­thi­cil­lin­-re­si­stant S. au­reus, 28%), en­te­ro­ko­ki (12%) oraz bak­te­rie Gram­-ujem­ne, np. En­te­ro­bac­te­ria­ce­ae (20%) ¹⁵ (tab. 1).

Ta­be­la 1. Wy­ni­ki do­dat­nich ba­dań bak­te­rio­lo­gicz­nych w ko­hor­cie MI­ST1

W ba­da­niu tym oce­nia­no rów­nież, czy prze­ży­cie zwią­za­ne by­ło z ro­dza­jem za­ka­że­nia bak­te­ryj­ne­go. Cał­ko­wi­ta umie­ral­ność w oma­wia­nym ba­da­niu wy­no­si­ła 22% i by­ła sto­sun­ko­wo ma­ła u cho­rych z za­ka­że­niem pa­cior­kow­ca­mi (17%) w po­rów­na­niu z za­ka­że­niem bak­te­ria­mi Gram­-ujem­ny­mi (45%). ¹⁵ Za­ka­że­nie pa­cior­kow­ca­mi i bak­te­ria­mi bez­tle­no­wy­mi (w tym mie­sza­ną flo­rą tle­no­wą i bez­tle­no­wą) zwią­za­ne by­ło z istot­nie mniej­szym ry­zy­kiem zgo­nu niż za­ka­że­nie gron­kow­co­we, mie­sza­ną flo­rą tle­no­wą lub bak­te­ria­mi z ro­dzi­ny En­te­ro­bac­te­ria­ce­ae. Za­ka­że­nia szpi­tal­ne zwią­za­ne by­ły z więk­szą umie­ral­no­ścią, ale róż­ni­ce umie­ral­no­ści w za­leż­no­ści od etio­lo­gii bak­te­ryj­nej by­ły po­dob­ne w za­ka­że­niach po­zasz­pi­tal­nych i szpi­tal­nych. Rzad­ko stwier­dza­no za­ka­że­nie drob­no­ustro­ja­mi aty­po­wy­mi, np. My­co­pla­sma lub Le­gio­nel­la.

Pro­fi­le bak­te­rio­lo­gicz­ne uzy­ska­ne w tym ba­da­niu są źró­dłem war­to­ścio­wych in­for­ma­cji umoż­li­wia­ją­cych ukie­run­ko­wa­nie an­ty­bio­ty­ko­te­ra­pii em­pi­rycz­nej przez po­dział cho­rych w za­leż­no­ści od źró­dła za­ka­że­nia. W przy­pad­ku po­zasz­pi­tal­nych za­pa­leń opłuc­nej 50% drob­no­ustro­jów wy­ka­zu­je opor­ność na pe­ni­cy­li­nę, a u 20% cho­rych współ­ist­nie­je za­ka­że­nie bez­tle­no­we; wy­ma­ga to za­sto­so­wa­nia an­ty­bio­ty­ku dzia­ła­ją­ce­go na bez­tle­now­ce w po­łą­cze­niu z po­chod­ną pe­ni­cy­li­ny z in­hi­bi­to­rem β-lak­ta­ma­zy. Więk­szość przy­pad­ków za­ka­żeń szpi­tal­nych zwią­za­na jest z obec­no­ścią drob­no­ustro­jów opor­nych, z któ­rych 1/3 sta­no­wią me­ty­cy­li­no­opor­ne szcze­py Sta­phy­lo­coc­cus au­reus (MRSA), dla­te­go też ko­niecz­ne jest za­sto­so­wa­nie po­łą­cze­nia an­ty­bio­ty­ku o sze­ro­kim spek­trum dzia­ła­nia z an­ty­bio­ty­kiem wy­ka­zu­ją­cym ak­tyw­ność wo­bec MRSA oraz uwzględ­nie­nie etio­lo­gii bez­tle­now­co­wej (np. me­ro­pe­nem + wan­ko­my­cy­na). ¹¹

Zna­cze­nie róż­nic w umie­ral­no­ści za­leż­nych od ro­dza­ju za­ka­że­nia bak­te­ryj­ne­go jest nie­pew­ne. Wy­da­je się, że od­po­wied­nim po­stę­po­wa­niem w przy­pad­kach nie­ko­rzyst­ne­go wy­ni­ku bak­te­rio­lo­gicz­ne­go mo­gło­by być za­sto­so­wa­nie bar­dziej in­ten­syw­nych stra­te­gii le­cze­nia, w tym wcze­sne­go le­cze­nia chi­rur­gicz­ne­go. War­to jed­nak pa­mię­tać, że in­ne czyn­ni­ki zwięk­sza­ją­ce ry­zy­ko zgo­nu w prze­bie­gu rop­nia­ka opłuc­nej nie zo­sta­ły do­kład­nie opi­sa­ne i ko­niecz­ne są dal­sze ba­da­nia.