Czerwona lampka

stwierdzono zaburzenia świadomości; wywiad przeprowadzono przy współpracy członków rodziny. Chory nie miał gorączki, dreszczy ani osłabienia siły mięśniowej. Zaburzenia widzenia ustąpiły samoistnie, wkrótce po przybyciu na izbę przyjęć.

Pacjent miał rozpoznaną przewlekłą chorobę nerek, nadciśnienie tętnicze i tętniaka aorty brzusznej, którego zoperowano 7 lat wcześniej. Z leków przyjmował tylko kwas acetylosalicylowy i atenolol. Był kierowcą ciężarówki, ostatnio nie podróżował za granicę. Dawniej palił papierosy. Wypijał 1-3 piwa dziennie. Twierdził, że nie używał psychoaktywnych substancji uzależniających. W rodzinie nikt nie chorował na nowotwory, choroby serca ani nie przebył udaru mózgu.

Pierwsze, co mi przychodzi na myśl, to to, że możemy mieć do czynienia z zaburzeniami krążenia mózgowego. Mniej prawdopodobne jest, by nagle wystąpiły objawy zakażenia, zaburzeń metabolicznych lub zatrucia. Ani zakażenie, ani zaburzenie metaboliczne nie ustąpiłyby samoistnie bez właściwego leczenia. Tak może się objawiać też guz ośrodkowego układu nerwowego, gdy dojdzie do przejściowego wzrostu ciśnienia śródczaszkowego w przebiegu towarzyszącego krwawienia lub obrzęku.

Biorąc pod uwagę czynniki ryzyka miażdżycy, początkowo podejrzewałbym udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny. Zaburzenia świadomości i zaburzenia widzenia mogą świadczyć o niedokrwieniu w zakresie tylnej części krążenia mózgowego, w obszarze unaczynianym przez tętnicę podstawną, czyli o zespole tętnicy podstawnej mózgu. Należy też rozważyć zapalenie tętnicy skroniowej, za czym może przemawiać wiek chorego, ból głowy w okolicy czołowej, zaburzenia widzenia i samoistne ich ustąpienie, do którego może dojść we wczesnym okresie choroby. Możliwy jest także krwotok podpajęczynówkowy, w którym objawy po początkowym epizodzie krwawienia mogą być do pewnego stopnia zmienne.

Rycina 1. Radiogram klatki piersiowej
Badanie rentgenowskie klatki piersiowej przy przyjęciu ujawniło obustronne zacienienie szczytowych pól płucnych

Rycina 2. 12-odprowadzeniowe EKG
Przy przyjęciu widoczne nieswoiste zmiany odcinka ST i załamka T

W badaniu przedmiotowym stwierdzono spowolnienie psychoruchowe, dobrą orientację co do własnej osoby i miejsca, ale złą w czasie, a także trudności z doborem słów. Pacjent nie gorączkował. Ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 145/90 mmHg, tętno 72 uderzeń/min, a częstość oddechów 14/min. Saturacja mierzona pulsoksymetrycznie w czasie oddychania powietrzem atmosferycznym wynosiła 95%. W badaniu osłuchowym klatki piersiowej stwierdzono rozsiane obustronne późnowdechowe trzeszczenia. Tony serca były prawidłowe, nie zanotowano szmerów, tarcia ani rytmu cwałowego. Badanie jamy brzusznej nie ujawniło żadnych nieprawidłowości. Obserwowano linijne krwotoki podpaznokciowe na palcach obu rąk i lewej stopy, nie zanotowano innych zmian skórnych. W badaniu neurologicznym stwierdzono chód ataktyczny i niewielką dysmetrię, prawidłowe było natomiast czucie i siła mięśniowa wszystkich kończyn. Nie występował objaw Babińskiego. Wyniki badania nerwów czaszkowych i pola widzenia były prawidłowe.

Zaburzenia widzenia ustąpiły, utrzymywały się natomiast zaburzenia świadomości. Rozpoznanie zmiany ogniskowej w ośrodkowym układzie nerwowym budzi zatem wątpliwości. Linijne drzazgowate krwawienia podpaznokciowe można często wyjaśnić mniej znaczącym incydentem, np. urazem, jednak większa ich liczba każe podejrzewać zatorowość. Objawy wieloogniskowe ze strony płuc i ośrodkowego układu nerwowego mogą występować w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia, ale prawdopodobieństwo tego rozpoznania zmniejsza brak gorączki i szmerów w badaniu osłuchowym serca. Biorąc pod uwagę zaburzenia widzenia, przydatne byłoby badanie dna oka w poszukiwaniu zatorów naczyń siatkówki. Łagodna hipoksemia i trzeszczenia w badaniu osłuchowym pól płucnych mogą świadczyć o jednej z częstych chorób płuc, np. zachłystowym zapaleniu płuc, wielopłatowym zapaleniu płuc, zapaleniu naczyń płucnych, lub o powikłaniach infekcyjnego zapalenia wsierdzia, np. zastoinowej niewydolności serca lub zatorowości materiałem septycznym.

Stężenie hemoglobiny wynosiło 11,8 g/dl, liczba płytek krwi 234 tys./mm ³ , a liczba leukocytów 10 300/mm ³ (w tym 31% neutrofilów, 7% limfocytów, 3% monocytów i 59% eozynofilów). Stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło 2,5 mg/dl (nie było wcześniejszych wyników do porównania), stężenie azotu mocznikowego we krwi 41 mg/dl, aktywność aminotransferazy asparaginianowej 62 j./l (zakres prawidłowy 15-41), a aminotransferazy alaninowej 32 j./l (wartość prawidłowa <45), aktywność fosfatazy zasadowej w osoczu 111 j./l (zakres prawidłowy 32-91), natomiast stężenie bilirubiny całkowitej 0,7 mg/dl. Stężenia glukozy i elektrolitów we krwi były prawidłowe. W badaniu moczu stężenie białka oceniono na 1+, nie wykryto leukocytów, erytrocytów ani wałeczków. Mocz zbadano rutynowo na obecność toksyn, wykryto amfetaminę i kanabinoidy. Pobrano krew na posiew.

W radiogramie klatki piersiowej stwierdzono obustronne zmniejszenie przejrzystości szczytów płuc (ryc. 1). W 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie (EKG) rytm serca był zatokowy, o prawidłowej częstości, stwierdzono obniżenie odcinka ST i dwufazowe załamki T w odprowadzeniach V ₃ do V ₆ oraz niski woltaż załamków z odprowadzeń kończynowych (ryc. 2).

Rycina 3. Skany mózgowia w badaniu rezonansu magnetycznego

Choroba zajmuje wiele narządów i przebiega z wyraźną eozynofilią. Tak może objawiać się zespół hipereozynofilowy, zespół Churga i Strauss, ciężka reakcja polekowa, uogólnione zakażenie pasożytami (np. strongyloidoza) lub ostre zakażenie grzybicze (np. kokcydioidomykoza). W zespole hipereozynofilowym dochodzi do pierwotnej proliferacji eozynofilów, które uszkadzają liczne narządy. Niski woltaż załamków w EKG z odprowadzeń kończynowych sugeruje proces naciekowy, za co też mogą odpowiadać eozynofile. Warto rozważyć zespół Churga i Strauss, ponieważ zajęte są nerki, płuca i układ nerwowy. Trzeba zapytać pacjenta, czy miał astmę lub chorobę zatok. Eozynofilia może też towarzyszyć niewydolności nadnerczy, rzadko jednak jest tak duża, poza tym nie ma innych charakterystycznych dla niej cech, tj. hiponatremii, hiperkaliemii, nadmiernej pigmentacji skóry ani hipotonii. Inna choroba, która może przebiegać z eozynofilią i zajęciem wielu narządów, szczególnie nerek, to zatorowość cholesterolowa, która jednak jest zwykle powikłaniem inwazyjnego zabiegu na tętnicach.

Przed rozważeniem któregoś z rzadkich zespołów eozynofilowych rozsądek nakazywałby wykluczyć najczęstsze choroby. Zmiany w EKG sugerują uwzględnienie ostrego zespołu wieńcowego, mimo że chory nie skarżył się na ból w klatce piersiowej. Należałoby też pogłębić diagnostykę w kierunku niewydolności nerek. Wynik badania ogólnego moczu nie potwierdza kłębuszkowego zapalenia nerek, które powinno towarzyszyć zespołowi Churga i Strauss. Wyniki badania czynności wątroby wskazują na alkoholowe zapalenie wątroby. Być może pacjent pije więcej alkoholu, niż twierdzi, skoro zataił fakt przyjmowania narkotyków. Nadużywanie alkoholu i narkotyków mogłoby tłumaczyć zaburzenia świadomości i zaburzenia widzenia, ale nie wyraźną eozynofilię.

Tomografia komputerowa głowy ujawniła cechy uogólnionego zaniku mózgu wraz z przewlekłymi zmianami okołokomorowej i podkorowej istoty białej, nie stwierdzono innej patologii. Wykonane później badanie metodą rezonansu magnetycznego uwidoczniło obszary hiperintensywnego sygnału w obrazowaniu zależnym od dyfuzji, sugerujące liczne ogniska udarowe w korze mózgu, podkorowej istocie białej, moście i obu półkulach móżdżku (ryc. 3). W angiografii metodą rezonansu magnetycznego nie stwierdzono nieprawidłowości w naczyniach czaszkowych.

Zaburzenia świadomości i ból głowy ustąpiły dzień po przyjęciu. Zlecono echokardiografię przezklatkową, która wykazała prawidłową czynność skurczową lewej komory i brak istotnych cech choroby naczyniowej; mimo że nie wykryto cech wady zastawkowej, przy podstawie przegrody w lewej komorze uwidoczniono dużą, przytwierdzoną do podłoża masę (ryc. 4, zobacz też film, dostępny na NEJM.org ). Choremu podano heparynę w celu uzyskania efektu przeciwzakrzepowego.

Rycina 4. Echokardiografia przezklatkowa

Najbardziej prawdopodobną przyczyną udarów zatorowych widocznych w badaniu rezonansu magnetycznego jest skrzeplina wewnątrzsercowa, która w badaniu echokardiograficznym ujawnia się w postaci uszypułowanego guza. Większość skrzeplin wewnątrzsercowych pojawia się jednak w dyskinetycznej lewej komorze, a nie było tak w omawianym przypadku. Możliwe, że przyczyną pojawienia się zakrzepu przyściennego jest pierwotna choroba miokardium – być może naciek eozynofilowy – i że zakrzep ten jest źródłem zatorów do mózgu i do tętnic obwodowych (co tłumaczyłoby linijne krwotoki podpaznokciowe).

Innymi możliwymi przyczynami guza sródsercowego są zakażenia, bakteryjne i niebakteryjne, oraz guzy serca. Podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia wydaje się mało prawdopodobne, nie występowały bowiem gorączka ani bakteriemia. Należy uwzględnić także włókniaka brodawczakowatego oraz śluzaka, pamiętając wszakże, że tym guzom zwykle nie towarzyszy eozynofilia.

Z uwagi na prawdopodobieństwo zapalenia wsierdzia i mięśnia sercowego zmierzono stężenia biomarkerów martwicy mięśnia sercowego. Aktywność kinazy kreatynowej wynosiła 288 j./l (wartości prawidłowe 49-397), a frakcji MB kinazy kreatynowej 24 ng/ml (8,3% całkowitej) (wartości prawidłowe: 1-6). Stężenie troponiny I wynosiło 3,90 ng/ml (wartość prawidłowa <0,06), OB 106 mm/min. W dwóch badaniach kału nie wykryto jaj ani innych form pasożytów. Wynik testu stymulacji za pomocą kosyntropiny był prawidłowy.

Rycina 5. Bioptaty endomiokardialne. Barwienie hematoksyliną i eozyną

Nieprawidłowy wynik badania EKG i zwiększone stężenie biomarkerów sercowych wskazują, że najpoważniejszym rozpoznaniem z praktycznego punktu widzenia byłby ostry zespół wieńcowy, choć te same zmiany w EKG i w wynikach badań laboratoryjnych może powodować zapalenie lub naciek mięśnia sercowego. Spośród zespołów przebiegających z eozynofilią serce może do tego stopnia zająć tylko zespół hipereozynofilowy, zespół Churga i Strauss i kilka chorób pasożytniczych, np. strongyloidoza lub włośnica. Nieobecność jaj i innych postaci pasożytów w kale zmniejsza prawdopodobieństwo poważnej infestacji pasożytniczej, w przebiegu której dochodzi do zajęcia przewodu pokarmowego. Nie stwierdzono zakażenia HIV, stosowania w ostatnim czasie glikokortykosteroidów ani innej przyczyny niedoboru odporności, co czyni nieprawdopodobnym reaktywację utajonego zarażenia pasożytniczego, np. strongyloidozy. Nabieram coraz większego przekonania, że może to być przypadek zespołu hipereozynofilowego zajmującego liczne narządy.

Potrzebne jest badanie serca metodą rezonansu magnetycznego, echokardiografia przezprzełykowa, a być może także biopsja endomiokardialna. Dodatkowych informacji może też dostarczyć ocena rozmazu krwi obwodowej i badanie szpiku kostnego.

W rozmazie krwi obwodowej ujawniono dużą liczbę i wysoki odsetek eozynofilów, jednak nie stwierdzono blastów. Badanie serca metodą rezonansu magnetycznego z oceną perfuzji za pomocą gadolinu wykazało opóźnione nadmierne wzmocnienie sygnału ze ściany dolnej, które jest nieswoistym markerem włóknienia w tym obszarze. W biopsji endomiokardialnej stwierdzono cechy zapalenia mięśnia sercowego i znaczną infiltrację eozynofilami i limfocytami (ryc. 5A).

Eozynofilia we krwi i eozynofilowe nacieki tkankowe oraz zajęcie licznych narządów po wykluczeniu wtórnej eozynofilii każą jednak podejrzewać zespół hipereozynofilowy. Konieczna jest biopsja szpiku kostnego, aby wykluczyć białaczkę eozynofilową. Zleciłbym też oznaczenie przeciwciał przeciw cytoplazmie neutrofilów (ANCA), a konkretnie przeciw mieloperoksydazie i antyproteinazie 3 – negatywny wynik istotnie zmniejszyłby prawdopodobieństwo zespołu Churga i Strauss.

Biopsja szpiku kostnego wykazała szpik normokomórkowy, hematopoezę trzech linii komórkowych i brak agregatów limfocytów oraz ziarniniaków. Kariotypowanie i cytometria przepływowa komórek szpiku kostnego nie ujawniły żadnych istotnych nieprawidłowości. Wyniki testów w kierunku klonalnych zmian konformacji receptorów limfocytów T i mutacji FIP1L1-PDGFRα (związane z odpowiedzią na leczenie imatinibem) okazały się negatywne. Negatywny wynik przyniosły też hodowle plwociny i krwi. Badania serologiczne w kierunku zakażenia HIV, kokcydioidomykozy, strongyloidozy, schistosomatozy i aspergilozy przyniosły wyniki ujemne, podobnie jak badania w kierunku przeciwciał przeciwjądrowych, przeciwciał antyfosfolipidowych, ANCA i przeciwciał przeciw mieloperoksydazie. W kolonoskopii wykryto kruchą masę zlokalizowaną w kątnicy, o średnicy 3 cm, którą w badaniu histopatologicznym uznano za gruczolaka cewkowego. Z uwagi na silne podejrzenie procesu złośliwego wykonano drugą biopsję, której wyniki okazały się identyczne. Lokalizacja, wielkość i kształt zmiany uniemożliwiły jej usunięcie drogą endoskopii. W badaniu jamy brzusznej i miednicy mniejszej metodą tomografii komputerowej nie wykryto powiększenia węzłów chłonnych ani patologicznych zmian w wątrobie.

Duży guz w kątnicy rodzi podejrzenie nowotworu złośliwego, dlatego należało wykonać kolejną biopsję, aby zmniejszyć ryzyko błędu związane z pobraniem materiału akurat z miejsca niewykazującego cech nowotworu złośliwego. Eozynofilia raczej nie towarzyszy guzom litym, zwłaszcza eozynofilia tak dużego stopnia i z tak poważnym uszkodzeniem narządowym, na dodatek bez innych objawów choroby przerzutowej.

Bardzo wiele przemawia za rozpoznaniem zespołu hipereozynofilowego. Badania szpiku kostnego nie wskazują na białaczkę eozynofilową. Nie ma dowodów na inwazyjną grzybicę czy parazytozę. Mimo że prawdopodobieństwo tych dwu chorób jest niewielkie, ważne, by je wykluczyć, ponieważ w większości zespołów eozynofilowych o etiologii niezakaźnej stosuje się glikokortykosteroidy, na które eozynofile są wyjątkowo wrażliwe. Utrzymałbym leczenie przeciwzakrzepowe z powodu podejrzewanego zakrzepu przyściennego i zastosowałbym glikokortykosteroidy.

Rozpoznano zespół hipereozynofilowy z zapaleniem wsierdzia i mięśnia sercowego. Zastosowano leczenie prednizonem w dawce 1 mg/kg/24h. Liczba eozynofilów szybko zmniejszyła się z 5010 do 64 w mikrolitrze. W powtórnym badaniu echokardiograficznym (2 tygodnie po badaniu wstępnym, w którym wykryto guz w sercu) nie stwierdzono zakrzepu w lewej komorze. Pacjent został wypisany do domu z zaleceniem przyjmowania prednizonu w stopniowo zmniejszanych dawkach i kwasu acetylosalicylowego w dawce 81 mg/24h.

Miesiąc po zakończeniu hospitalizacji mężczyzna czuł się dobrze i miał prawidłową liczbę eozynofilów. Kontynuowano leczenie prednizonem w dawce 20 mg/24h. Powtórna biopsja endomiokardialna wykonana 2 miesiące po wypisie wykazała zapalenie mięśnia sercowego w stadium gojenia i brak eozynofilów (ryc. 5B). W 10 miesięcy po hospitalizacji usunięto chirurgicznie guz kątnicy, który okazał się gruczolakiem cewkowokosmkowym.

Komentarz

Skomplikowane przypadki z objawami ze strony wielu narządów często zmuszają lekarzy do rozważenia wielu chorób, obejmujących liczne kategorie zaburzeń, w tym zakażenia, nowotwory złośliwe, choroby z autoagresji i zaburzenia metaboliczne. Czasami we wstępnym badaniu pojawia się „czerwona lampka”, czyli charakterystyczne zaburzenie pozwalające zamiast stawiania pytania ogólnego (Co jest powodem zaburzeń wielonarządowych?) ukierunkować diagnostykę na konkretny problem (Co jest przyczyną tak dużej eozynofilii?).

Eozynofilię klasyfikuje się tradycyjnie jako klonalną, reaktywną lub idiopatyczną. Klonalna eozynofilia jest spowodowana klonalnym nadmiernym rozrostem eozynofilów (np. białaczkowych) lub komórek wydzielających substancje stymulujące rozrost eozynofilów (np. chłoniaki z limfocytów T wydzielające interleukinę 5, cytokinę odpowiadającą za wzrost i dojrzewanie eozynofilów). Reaktywna eozynofilia, postać najczęstsza, ¹ pojawia się w odpowiedzi na zakażenie (zwłaszcza pasożytnicze lub grzybicze), w chorobach z autoagresji (np. w zespole Churga i Strauss), w chorobach atopowych, w niedoczynności kory nadnerczy lub towarzyszy nowotworom złośliwym.

Zespół hipereozynofilowy, definiowany jako eozynofilia (>1500 komórek w mm ³ ) utrzymująca się przynajmniej pół roku i prowadząca do uszkodzenia narządów, gdy nie udaje się udowodnić jej charakteru klonalnego ani reaktywnego, jest rozpoznaniem z wykluczenia. ^{2, 3} Zespół ten występuje rzadko, odpowiada za <1% chorób przebiegających z eozynofilią. ⁴ Najczęściej dotyczy mężczyzn. Jeśli choroba nie jest leczona, postępuje i prowadzi do śmierci. ⁵ Naciek eozynofilowy lub zator może powstać w każdym narządzie. Najczęściej choroba zajmuje szpik, serce, skórę i układ nerwowy. ² Zajęcie serca zazwyczaj przejawia się zapaleniem wsierdzia i mięśnia sercowego; występuje u nawet 75% chorych i jest istotną przyczyną powikłań oraz zgonów. ⁶

Zapalenie wsierdzia i mięśnia sercowego spowodowane naciekiem eozynofilowym, opisane po raz pierwszy przez Löfflera w 1936 r., może towarzyszyć eozynofilii niezależnie od jej przyczyny. ^{4, 7} W pierwszym etapie choroby naciek eozynofilowy miokardium prowadzi do zapalenia i martwicy i może spowodować zakrzepicę w regionie zapalenia, co wiąże się z ryzykiem zatorowości, jak w opisywanym przypadku. Przewlekłe zapalenie prowadzi do włóknienia i rozwoju kardiomiopatii restrykcyjnej lub niedomykalności zastawek spowodowanej zmianami we włóknach ścięgnistych. ²

Lekiem z wyboru w terapii zespołu hipereozynofilowego jest prednizon, podawany zwykle w początkowej dawce 1 mg/kg/24 h. U ok. 2/3 pacjentów uzyskuje się przynajmniej częściową reakcję na glikokortykosteroidy, ⁵ co pozwala stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej w ramach leczenia podtrzymującego. Obiecujące wyniki uzyskano w badaniach, w których stosowano imatinib, inhibitor kinazy tyrozynowej, u pacjentów z FIP1L1-PDGFRα, delecją na chromosomie 4 powodującą konstytutywną aktywację kinazy tyrozynowej. ⁸ U naszego pacjenta nie wykryto jednak tej mutacji.

U nawet 25% pacjentów ze wstępnym rozpoznaniem zespołu hipereozynofilowego wykrywa się klonalny rozrost limfocytów T związany z nadmiernym wytwarzaniem interleukiny 5. ⁹ Konieczne jest zatem regularne monitorowanie morfologii krwi obwodowej. Po zmniejszeniu dawki glikokortykosteroidów nawet przy braku eozynofilii krwi obwodowej może dochodzić do uszkodzenia narządów. ¹⁰ Dlatego niektórzy eksperci zalecają rutynowe monitorowanie biomarkerów sercowych, np. stężenia troponiny w osoczu, oraz przezklatkowe badanie echokardiograficzne. ¹¹

Eozynofile, których cechą charakterystyczną w badaniu mikroskopowym jest duża liczba czerwonych ziarnistości cytoplazmatycznych, stanowią zwykle <5% białych krwinek. Nagromadzenie eozynofilów w dowolnej tkance może wywołać jej uszkodzenie z powodu ich działania prozapalnego. W tym przypadku czerwona lampka zapaliła się po wykryciu niezwykle wysokiego odsetka eozynofili we krwi obwodowej, co szybko ukierunkowało diagnostykę na grupę chorób wielonarządowych przebiegających z dużą eozynofilią.

Praca uhonorowana nagrodą Advanced Career Development Award w ramach programu Health Services Research and Development Program, prowadzonego przez Department of Veteran Affairs (laureatem jest dr Saint).

Nie zgłoszono konfliktu interesów związanego z tym artykułem.

Składamy podziękowania dla dr. Johna Merlino, dr. Byrona R. Williamsa, Jr., dr. Sammy’ego M. Mugambi i dr. Joushui Larneda za ich wkład w opiekę nad pacjentem.

From The New England Journal of Medicine 2009;360:15:2005-10. Translated and reprinted in its entirety by permission of the Massachusetts Medical Society. Copyright 2009 © Massachusetts Medical Society. All Rights Reserved.