Streszczenie
Nadal nie wiadomo jaka część neuronu – ciało komórki nerwowej czy akson – ulega uszkodzeniu na początku choroby. Niektórzy sugerują, że elementem, który bierze na siebie ciężar uszkodzenia, są aksony i ich zakończenia. Nie udało się jednak osiągnąć zgodności w tej kwestii i dlatego hipoteza sugerująca wczesny udział aksonów w procesie patogenetycznym choroby Parkinsona nie została formalnie włączona do zestawu aktualnych teorii patogenezy choroby. Ponadto, mimo coraz większej liczby dowodów, że mechanizmy molekularne degeneracji aksonów są odrębne i odmienne od kanonicznych szlaków programowanej śmierci komórki, prowadzących głównie do destrukcji ciała komórki nerwowej, nie uwzględniano tego faktu, a tym samym możliwości wczesnego zajęcia aksonów w PD. Skutkiem był brak zainteresowania neurobiologią aksonów w kontekście poszukiwania nowego celu terapii PD. Autorzy tego opracowania sugerują, że postępująca degeneracja aksonów, a nie ciał komórek nerwowych, jest pierwotnym czynnikiem determinującym kliniczną progresję choroby. Dlatego w przyszłych badania nad terapiami eksperymentalnymi mającymi na celu zahamowanie progresji choroby korzystne może być skoncentrowanie się na mechanizmach degeneracji aksonów.
Choroba Parkinsona (PD) jest prototypową chorobą neurodegeneracyjną o początku w wieku dorosłym. Przełomowe odkrycia w terapii tej choroby doprowadziły do istotnej klinicznie poprawy jakości życia chorych. Stało się tak dzięki lewodopie, a później również dzięki głębokiej stymulacji mózgu, która jest skuteczną terapią uzupełniającą. Mimo tych niewątpliwych osiągnięć nadal nie można zaoferować leczenia, które zahamowałoby postęp choroby. W tym kontekście leczenie choroby Parkinsona nie odbiega od terapii innych chorób neurodegeneracyjnych. Pod koniec dekady mózgu (1990-2000) pojawiła się nadzieja, że bliskie jest odkrycia leczenia, które zahamuje postęp tej choroby. Po 10 latach nadal jednak nie przybliżono się do wyznaczonego celu, mimo znacznego postępu wiedzy w dziedzinie podstaw molekularnych i genetycznych PD oraz śmierci neuronów. Dlaczego więc tak istotny cel kliniczny, jakim jest zahamowanie postępu PD, pozostaje mimo wielu starań wciąż poza zasięgiem? Powodów może być wiele. Opracowanie leków modyfikujących przebieg choroby ograniczają dalekie od ideału modele zwierzęce PD i złożone projekty badań klinicznych.
Na poziomie molekularnym odkrycie, że neurodegeneracja jest autonomicznym, ściśle kontrolowanym procesem programowanej śmierci komórki (programmed cell death, PCD), wzbudziło nadzieję na opracowanie terapii neuroprotekcyjnych. Wydaje się, że jeśli neurodegeneracja jest faktycznie zorganizowanym procesem PCD, możliwe jest ingerowanie w niego, nawet gdy czynnik zapoczątkowujący pozostaje nieznany. Jest wiele bardzo wyraźnych przykładów eksperymentalnych zapobiegania śmierci neuronów przez blokadę PCD, nawet po zadziałaniu najbardziej destrukcyjnych neurotoksyn. Ta uderzająca dysproporcja między ogromnym wpływem neuroprotekcyjnym z jednej strony i całkowitym niepowodzeniem podejścia antyapoptotycznego w badaniach klinicznych jest bardzo frustrująca i zaskakująca. Z drugiej strony, taka dysproporcja może sugerować potrzebę innego nowego podejścia.
W wielu badaniach eksperymentalnych wykazano, że bardzo wyraźnej ochronie ciał komórek nerwowych, uzyskiwanej dzięki blokowaniu PCD, nie towarzyszyła neuroprotekcja na poziomie aksonalnym. Ta dysproporcja nie jest czymś niespodziewanym, ponieważ istnieją mocne dowody, że kanoniczne szlaki PCD odgrywają mniejszą rolę w degeneracji aksonalnej. Wśród badaczy procesów prowadzących do śmierci komórek powszechnie znana jest koncepcja, że destrukcja ciała komórki nerwowej na drodze PCD przebiega w mechanizmach całkowicie odrębnych i odmiennych niż destrukcja aksonów. Ta ostatnia bywa nazywana niekiedy „programowaną śmiercią aksonów”. Jednak procesowi „programowanej śmierci aksonów” nie poświęca się wystarczającej uwagi w dyskusjach na temat możliwych strategii terapeutycznych. Jest to szczególnie zaskakujące, jeśli weźmie się pod uwagę liczbę badaczy popierających teorię, że na początku PD proces patologiczny dotyczy zakończeń aksonalnych. Celem autorów jest zwrócenie uwagi na mechanizmy degeneracji aksonalnej w poszukiwaniach możliwego leczenia neuroprotekcyjnego PD.
Dodaj do ulubionych