ORTOPTYKA Zastosowanie toksyny botulinowej i bupiwakainy w leczeniu różnych typów zeza

bupiwakainy jako kolejnego leku wpływającego trwale na kąt zeza ³ . Niestety, ze względu na dużo mniejszy efekt kliniczny w porównaniu z BTX iniekcje domięśniowe bupiwakainy nie są powszechnie stosowane jako samodzielna metoda leczenia zeza. Niemniej efekt tej substancji można spotęgować synergistycznym użyciem toksyny botulinowej z podaniem do antagonistycznego mięśnia, zwiększając tym samym jej skuteczność kliniczną ⁴ .

Profil działania toksyny botulinowej oraz technika iniekcji

Toksyna botulinowa typu A jest egzotoksyną wytwarzaną przez laseczki Clostridium botulinum. Jest to stosunkowo duża cząsteczka białka, która po wstrzyknięciu do mięśnia łączy się trwale z płytką nerwowo-mięśniową, hamując uwalnianie acetylocholiny (AChL) z zakończeń presynaptycznych, co powoduje blokadę przewodzenia nerwowo-mięśniowego ^{5, 6} . Skutkuje to spadkiem napięcia w mięśniu, do którego został podany lek, oraz wtórnym skróceniem włókien w mięśniu antagonistycznym (powstaniem przykurczu), ponieważ brak jest zwrotnego hamowania (co wyjaśnia prawo Sherringtona).

Działanie BTX jest widoczne po 1-3 dniach, rozwija się stopniowo ze szczytem obserwowanym zazwyczaj po 5-7 dniach ¹ . Efekt ustępuje średnio po 3-6 miesiącach, częściowa korekcja kąta zeza może jednak utrzymywać się dłużej lub mieć trwały charakter ^{7, 8} . Zjawisko to jest analogiczne do zastosowania szwów trakcyjnych w chirurgii zeza, których efekt częściowo utrzymuje się mimo ich usunięcia.

Warto nadmienić, że wraz z kolejnymi procedurami wydłuża się czas działania BTX, a kąt resztkowy pozostający po iniekcjach jest często coraz mniejszy, co może częściowo uzasadniać wielokrotne powtarzanie procedury u pacjentów bez potencjału widzenia obuocznego ^{9, 10} . Należy podkreślić, że takie postępowanie można stosować u dorosłych, u których iniekcje przeprowadza się w znieczuleniu miejscowym. Natomiast w populacji pediatrycznej brak jest wystarczającej wiedzy o wpływie wielokrotnych znieczuleń ogólnych na rozwój dziecka. Badanie The Mayo Anesthesia Safety in Kids (MASK) wykazało, że wielokrotne znieczulenia ogólne we wczesnym okresie życia mogą być związane z zaburzeniami behawioralnymi i trudnościami w uczeniu się ¹¹ .

Natomiast u chorych, u których zez ma charakter nagły i występuje po okresie niemowlęctwa, kiedy rozwój widzenia obuocznego jest już zakończony, jednokrotna iniekcja BTX może całkowicie skorygować odchylenie oczu ^{12, 13, 14} . Warte zaznaczenia jest, że ma to miejsce zazwyczaj w nabytej ezotropii, w sytuacji klinicznej, w której u pacjenta nie występuje dodatkowo skośna komponenta zeza. W tych przypadkach przywrócenie ortotropii pozwala na odtworzenie widzenia obuocznego i poprawę zakresu fuzji, co skutkuje trwałym efektem leczenia ^{12, 13, 14} .

Na rynku dostępnych jest kilka preparatów toksyny botulinowej typu A, z których najbardziej popularnymi są: Botox, Dysport oraz Xeomin (tab. 1). Natomiast toksyna botulinowa typu B (Myobloc z rimabotulinum) znalazła zastosowanie u pacjentów, u których rozwinęła się oporność na formę A.

Tabela 1. Ekwiwalenty dawek w dostępnych preparatach z toksyną botulinową

Najpowszechniej stosowanym preparatem jest Botox, dostępny w opakowaniach zawierających 100 j.m., przechowanych w zamrażarce do czasu użycia. W praktyce klinicznej przygotowany lek podaje się w ciągu kilku godzin od rozmrożenia. Badania dowiodły, że ponowne zamrożenie i przygotowanie leku nie ma znaczącego wpływu na jego farmakokinetykę ^{15, 16, 17} . Nie dotyczyły one jednak iniekcji BTX do mięśni okołogałkowych. Co ważne, BTX jest wrażliwa na wstrząśnięcia, dlatego zaleca się bardzo ostrożne przygotowanie preparatu do iniekcji.

W celu przygotowania leku toksyna botulinowa zostaje rozcieńczona roztworem 0,9% NaCl do pożądanego stężenia. Standardowo do mięśnia podaje się 0,1 ml roztworu. W większości ośrodków stosuje się dawkę 2,5-5 j.m. niezależnie od kąta zeza ^{7, 18} . Decyzja o powtórnych iniekcjach często wiąże się ze zwiększeniem dawki do 5 j.m. Alternatywnym postępowaniem jest dostosowanie dawki BTX, tak by uzyskać oczekiwaną zmianę kąta zeza ^{19, 20} .

Trzeba zauważyć, że efekt działania BTX jest osobniczo zmienny. Dowiedziono, że dawka między 0,5 a 4 j.m. może wywołać od 0 do 90% paraliżu mięśnia ²¹ . Dodatkowo mięśnie ze zmianami atroficznymi lub zwłóknieniem reagują na toksynę słabiej lub w ogóle, mimo zwiększonych dawek ^{22, 23} .

Poza konkretnymi sytuacjami klinicznymi (jak zez w orbitopatii tarczycowej) zwiększanie dawki >10 j.m. wiąże się często z wyższym odsetkiem rozwoju działań niepożądanych związanych z wpływem na pozostałe mięśnie okoruchowe oraz na mięsień dźwigacz powieki, bez pozytywnego wpływu na efektywność iniekcji ²⁰ .

W praktyce klinicznej obserwuje się, że kolejne iniekcje mogą prowadzić do rozwoju oporności na BTX, choć ma to miejsce u małego odsetka pacjentów, u których można podjąć próbę zwiększenia dawki tego środka ²⁴ .

Techniki iniekcji są różne w zależności od grupy wiekowej, do której przynależy chory. U dorosłych możliwe jest przeprowadzenie zabiegu w znieczuleniu miejscowym, np. preparatem proksymetakainy. W niektórych ośrodkach dodatkowo podaje się miejscowo adrenalinę w celu uzyskania wazokonstrykcji i ograniczenia dyfundowania leku do otaczających tkanek. Chirurgiczne rozpreparowanie i wizualizacja mięśnia mogą być uzasadnione u dorosłych osób, gdy spodziewany jest duży stopień zbliznowacenia tkanek wokół wcześniej operowanego mięśnia – może to ułatwić jego lokalizację. Natomiast standardowo mięsień lokalizuje się dzięki uchwyceniu przezspojówkowo brzuśca pęsetą lub użyciu igły do iniekcji połączonej z elektromiografem. Przy iniekcji z użyciem pęsety miejsce za przyczepem mięśnia można znieczulić dodatkowo pakułką nasączoną 2% lidokainą. Nie ma takiej konieczności, gdy igła połączona z elektromiografią (EMG – electromyography) używana jest do lokalizacji mięśnia. W iniekcji pod kontrolą EMG standardowo używana jest igła 27 G, która pokryta jest teflonem. Dodatkowo na skórze okolicy oczu umieszczane są dwie elektrody odbiorcze do elektromiografu.

U dzieci procedura przeprowadzana jest w znieczuleniu ogólnym. W związku z tym, że zastosowanie anestetyków wziewnych jest związane ze znaczną redukcją sygnału elektromiografu ²⁵ , iniekcje u dzieci przeprowadzane są przezspojówkowo lub przez odpreparowanie spojówki i bezpośrednią wizualizację mięśnia. Mięsień stabilizowany jest pęsetą chirurgiczną/fiksacyjną lub pęsetą Mendonça (ryc. 1), która została specjalnie zaprojektowana do tego celu. Badania dowiodły równorzędności zastosowania pęsety Mendonça i iniekcji wykonywanych pod kontrolą EMG ²⁶ .

Niezależnie od wieku pacjenta zaleca się podawanie iniekcji w pozycji półsiedzącej lub w razie znieczulenia ogólnego – z uniesionym wezgłowiem. Ma to zredukować ryzyko rozwoju ptozy po iniekcji. Dodatkowo, aby zminimalizować dyfundowanie roztworu do otaczających tkanek, a przez to wpływ leku na pozostałe mięśnie okoruchowe, igłę zaraz po podaniu leku utrzymuje się stabilnie w tej samej pozycji przez 30 s.

Powikłania po iniekcji BTX

Należy nadmienić, że powikłania wynikające z iniekcji BTX mają charakter krótkotrwały i bardzo rzadko skutkują pogorszeniem funkcji wzroku (tab. 2). Nawet u połowy chorych (5-41,66%) obserwuje się różny stopień przejściowej ptozy ^{9, 21, 27, 28} . Częściej występuje u dzieci, nie doniesiono jednak o rozwoju trwałego niedowidzenia z nieużywania oka ani nie odnotowano przypadku ptozy o charakterze trwałym. Powikłanie to częściej obserwowane jest po iniekcji do mięśnia prostego przyśrodkowego ²¹ .

Tabela 2. Wady i zalety iniekcji toksyny botulinowej w odniesieniu do przeprowadzenia zabiegu operacyjnego

Kolejnym obserwowanym powikłaniem jest następcze odchylenie pionowe stwierdzane u 3,3-37% pacjentów. Bardzo rzadko ma ono przetrwały charakter – średnio u 0,1%, a maksymalnie u 1,5% osób ^{9, 27, 28} .

Jeszcze rzadziej (0,28-0,8%) opisywana jest przetrwała następcza egzotropia występująca po iniekcji BTX u leczonych z powodu zeza zbieżnego ^{9, 29} . Poważne powikłania, takie jak krwotok zagałkowy czy perforacja twardówki, są bardzo rzadkie (<1/1000) i często nie wiążą się z pogorszeniem funkcji wzroku ^{30, 32} . Okazuje się nawet, że przypadkowe doszklistkowe podanie leku nie powinno skutkować toksycznością dla siatkówki ³⁰ . Po podaży preparatu doszklistkowo do gałek ocznych królików nie stwierdzono toksyczności BTX dla siatkówki ³¹ . W literaturze opisano jeden przypadek neuropatii nerwu wzrokowego, w którym jednocześnie miały miejsce: obniżenie ostrości wzroku, względny dośrodkowy defekt źreniczny (RAPD – relative afferent pupillary defect) oraz zaburzenie widzenia barwnego, które całkowicie wycofało się po leczeniu systemową steroidoterapią ³² . Przypadki tonicznej źrenicy zdarzają się w 0,16-11%, ale nie mają charakteru trwałego ³³ . Co ciekawe, nie odnotowano przypadku tonicznej źrenicy po podaniu toksyny zagałkowo (np. przy leczeniu oczopląsu), w związku z czym uważa się, że zaburzenia reaktywności źrenicy mają związek z bezpośrednim urazem włókien nerwowych igłą i nie są zależne od podanej dawki leku ²¹ .

Zastosowanie toksyny botulinowej w różnych rodzajach zeza

Skuteczność leczenia

Zarówno w cytowanych w tym opracowaniu publikacjach, jak i w opiniach z praktyki klinicznej za sukces terapeutyczny po iniekcji BTX uważane jest ustawienie oczu w zakresie 10 PD ²⁸ . Takie samo uznaje się, oceniając efekt operacji zeza.

Podjąwszy się leczenia toksyną botulinową, należy mieć świadomość, że istnieją znaczące rozbieżności co do skuteczności tej metody. Jest to w znacznym stopniu związane z metodologią dostępnych badań naukowych, ale i samą charakterystyką leku. W przeprowadzonym w 2017 r. przeglądzie badań Cochrane większość analizowanych publikacji stanowiły badania retrospektywne i analizy serii przypadków oraz jedynie 6 randomizowanych badań klinicznych, w których rozpiętość sukcesu klinicznego sięgała od 24,9% do 95,5% ²⁸ . Analiza Cochrane potwierdziła, że pacjenci z potencjałem widzenia obuocznego osiągają największe korzyści terapeutyczne z iniekcji BTX ²⁸ .

W opublikowanym w 2021 r. raporcie American Academy of Ophthalmology podjęto próbę porównania skuteczności leczenia zeza toksyną botulinową i chirurgicznie. Metodologia dostępnych badań pozwoliła na analizę porównawczą 5 z nich. Wykazany sukces motoryczny uzyskano średnio u 60% pacjentów poddanych iniekcji BTX, natomiast po zabiegu operacyjnym – w zakresie 66-77%. Po porównaniu leczenia operacyjnego z iniekcją BTX nie stwierdzono statystycznej różnicy skuteczności procedury ⁹ .

Wskazaniami do podania toksyny zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Okulistycznego są:

• zez zbieżny i rozbieżny o małym i średnim kącie (do 40 dpt)
• zez resztkowy o małym kącie, utrzymujący się po operacji u chorych z widzeniem obuocznym
• ostry zez porażenny
• leczenie adiuwantowe w operacjach zezów o dużym kącie.

Poniżej zgrupowano i omówiono zarówno powyższe wskazania, jak i dodatkowe sytuacje kliniczne, w których stosowana jest BTX.

Zastosowanie diagnostyczne

W wielu ośrodkach na świecie BTX znajduje zastosowanie w diagnostyce. Procedura pozwala ocenić ryzyko dwojenia po ewentualnej operacji zeza, w sytuacji gdy test adaptacji pryzmatycznej nie znosi dwojenia ^{34, 35, 36} . Trzeba mieć jednak na uwadze, że zmniejszona ostrość wzroku spowodowana użyciem kostek pryzmatycznych o dużych wartościach czy folii Fresnela może być odpowiedzialna za brak fuzji mimo korekcji kąta zeza, w rezultacie czego pacjent nadal zgłasza podwójne widzenie ^{36, 37} . Ustalenie zdolności do łączenia obrazów jest o tyle ważne, że zoperowanie zeza przy braku możliwości fuzji może skutkować dla chorego bardziej uciążliwym dwojeniem – obrazy będą o wiele bliżej siebie ²¹ .

Kolejnym zastosowaniem diagnostycznym BTX jest ocena szansy odzyskania fuzji w centralnym uszkodzeniu jej mechanizmu ^{21, 38} . U 64% pacjentów z uciążliwym dwojeniem udało się wyeliminować dwojenie po iniekcji BTX ²¹ .

Zez zbieżny niemowlęcy

Skuteczność stosowania BTX w zezie zbieżnym niemowlęcym dowiodły liczne badania ³⁹ . Wykazano porównywalny potencjał zarówno iniekcji, jak i operacji (59% vs 60%), jeśli kąt zeza był <30 PD ⁴⁰ . Natomiast przy dużych kątach – >30 PD – skuteczność leczenia była o 23% wyższa, gdy przeprowadzano zabieg operacyjny ⁴⁰ . Dodatkowym aspektem mającym wpływ na efekt leczenia zeza zbieżnego niemowlęcego jest czas wykonania interwencji BTX. Wykazano, że skuteczność się zwiększyła do 88%, gdy toksyna botulinowa jest podawana przed ukończeniem 7 m.ż. ⁴¹ Przeprowadzono badania porównujące długotrwałą skuteczność leczenia zeza zbieżnego niemowlęcego. Porównanie statusu ortoptycznego po przeprowadzonym zabiegu i w wieku szkolnym wykazało podobną skuteczność iniekcji BTX w porównaniu z zabiegiem. Sięgała ona 68% u leczonych BTX i 77% u operowanych ⁴² . W tym wskazaniu proponuje się podanie 2,5 j.m. BTX do oka fiksującego i 2,5-5 j.m. do oka ustawionego w zezie, niemniej dawkowanie jest różne w poszczególnych ośrodkach ^{39, 40, 41, 42} .

Zez zbieżny nabyty

Toksyna botulinowa jest stosowana alternatywnie do operacji zeza zbieżnego towarzyszącego o kącie <30-40 PD ^{14, 43} . W tej sytuacji klinicznej większy sukces kliniczny obserwuje się u chorych z mniejszymi kątami zeza, w populacji pediatrycznej, z zastosowaniem iniekcji obustronnie, w przypadku wysokiej nadwzroczności oraz gdy występuje potencjał odzyskania obuoczności ⁴³ .

Zezy resztkowe oraz zezy następcze

Iniekcje BTX znajdują również zastosowanie w dążeniu do poprawy niezadowalających wyników leczenia operacyjnego, zwłaszcza gdy kąt zeza jest mały ^{25, 44, 45} . W przypadku konieczności leczenia zezów resztkowych, które utrzymują się po wykonanej operacji zeza, wykonanie ponownej recesji mięśnia skutkuje dalszym zmniejszeniem łuku przylegania mięśnia do gałki, co wpływa negatywnie na sukces zabiegu i pogłębia ograniczenie ruchomości oka. W tej sytuacji bezsprzeczną zaletą iniekcji BTX jest brak zmiany warunków anatomicznych po wykonanej interwencji. Gdy po zabiegu konieczna jest interwencja z powodu przekorygowania lub niedokorygowania, to najlepsze efekty uzyskuje się przy iniekcji wykonanej do 3 miesięcy od operacji zeza. Natomiast przy znacznym zezie następczym powstałym w wyniku resekcji mięśnia iniekcję toksyny zaleca się jeszcze szybciej ²¹ . W przypadku śródoperacyjnej utraty mięśnia iniekcja powinna być przeprowadzona do 2 tygodni od wystąpienia powikłania, by ograniczyć rozwój przykurczu w mięśniu antagonistycznym ^{46, 47} . Argumentem uzasadniającym zastosowanie BTX jest również to, że tkanki miękkie w przyleganiu do operowanego przyczepu mięśnia do gałki ocznej przekładają się również na dalsze ustawienia oka. Uzyskanie prawidłowego skutkuje zbliznowaceniem przylegających tkanek bardziej do przodu gałki, co może znacząco zmniejszyć kąt zeza i wpłynąć na dalsze postępowanie kliniczne ²¹ . Iniekcje toksyny botulinowej znalazły również zastosowanie w zespole przylegania tłuszczu, który może powstać np. po operacjach na mięśniu skośnym lub prostym dolnym ⁴⁶ .

Leczenie adiuwantowe zezów o dużym kącie

W przypadku zezów o bardzo dużym kącie (>70-100 PD) śródoperacyjne użycie BTX może pozwolić na ograniczenie operacji do zabiegu na 3 mięśniach horyzontalnych z uzyskaniem sukcesu klinicznego ^{48, 49, 50, 51} . Wykazano, że takie postępowanie daje dobre długoterminowe efekty również w zezach sensorycznych (sukces rzędu 80-87,5%) ⁵⁰ .

Zastosowanie toksyny botulinowej w skurczu konwergencji czy odruchu do bliży oraz w cyklicznej ezotropii

Skurcz odruchu do bliży wymaga kompleksowego podejścia terapeutycznego, a często też pomocy psychologicznej ^{52, 53, 54} . Po rozluźnieniu akomodacji metodami farmakologicznymi i terapeutycznymi w niektórych przypadkach utrzymuje się zmienny zez zbieżny, który może być leczony iniekcjami BTX ^{54, 55} . W tej sytuacji klinicznej u blisko 60% pacjentów dochodzi do zmniejszenia lub ustąpienia uciążliwych objawów po podaniu BTX ⁵⁴ . Opisano przypadki trwałego wyleczenia, jednak często efekt jest krótkotrwały ⁵⁵ .

Cykliczna ezotropia, pojawiająca się zazwyczaj co 48 godzin, jest rzadkim typem zeza występującym głównie u małych dzieci. Standardowo jest leczona operacyjnie. Po zabiegu nierzadko obserwuje się rozwój zeza następczego lub nawroty schorzenia. W literaturze opisano kilkuletnią obserwację 2 chorych z tym rozpoznaniem, u których uzyskano trwałą ortotropię po wykonaniu jednorazowych iniekcji BTX ⁵⁶ .

Zez rozbieżny okresowy

Pojedyncze doniesienia podejmujące temat leczenia zeza rozbieżnego okresowego (IXT – intermittent exotropia) podają skuteczność leczenia BTX rzędu 38,1-56,7% ^{57, 58} , choć w większości ośrodków uznaną metodą leczenia tego typu zeza jest postępowanie chirurgiczne. Wskazaniem do iniekcji może być potrzeba odłożenia zabiegu w czasie u dzieci <6-8 r.ż. z bardzo słabą kontrolą zeza. Natomiast szerzej uznane jest wykorzystanie BTX przy utrzymującej się następczej ezotropii po operacji IXT w celu uzyskania ortotropii i przywrócenia widzenia obuocznego ²⁵ .

Zezy porażenne

W przypadku zeza porażennego często obserwowana jest regeneracja włókien nerwowych z powrotem funkcji porażonego mięśnia ⁵⁹ . Utrzymywanie się ograniczenia ruchomości i kąta zeza, przy braku trwałego uszkodzenia nerwu czaszkowego często wiąże się z rozwojem przykurczu w mięśniu antagonistycznym. Przeprowadzenie testu active force generation oraz ocena ruchów sakkadowych mogą być w tych przypadkach kluczowe. W sytuacji gdy nie doszło do trwałej włóknistej przebudowy w przykurczonym antagoniście, iniekcja BTX może trwale wyleczyć zeza. Iniekcję BTX zazwyczaj przeprowadza się miesiąc od początku niedowładu/porażenia i stosuje się dawkę mniej więcej 1-2 j.m. ²¹ W grupie pacjentów z zezem porażennym leczenie porażenia nerwu odwodzącego jest najczęstszym wskazaniem do iniekcji BTX, którą wykonuje się w mięsień prosty przyśrodkowy ^{59, 60, 61} .

W niektórych ośrodkach toksyna botulinowa jest wykorzystywana do leczenia porażenia nerwu bloczkowego ^{62, 63} . Podawana jest wtedy w ipsilateralny mięsień skośny dolny oraz w razie rozwoju wtórnych przykurczy w kontralateralny mięsień prosty dolny lub ipsilateralny prosty górny. Takie postępowanie jest również stosowane w leczeniu kątów resztkowych po przeprowadzonych operacjach ⁶⁴ .

Iniekcje BTX można ponadto wykonać w porażeniu nerwu okoruchowego, najczęściej w sytuacji częściowego niedowładu ⁶⁵ . Leczenie toksyną botulinową pozwala zmniejszyć przykurcz antagonistycznych mięśni. Należy nadmienić, że porażenie nerwu okoruchowego może być połączone z ośrodkową utratą fuzji – w takich przypadkach podanie BTX ma charakter diagnostyczny i ocenia potencjał odzyskania fuzji ²¹ .

Przy braku powrotu funkcji mięśnia i konieczności wykonania pełnej transpozycji podanie toksyny w mięsień antagonistyczny jest wykorzystywane także po to, by oszczędzić unaczynienie rzęskowe, które zostałoby naruszone przy jego recesji ^{66, 67} . Zmniejsza to znacząco ryzyko niedokrwienia przedniego odcinka. Iniekcję BTX można odłożyć w czasie w celu oceny efektu samego zabiegu transpozycji.

Zezy restrykcyjne

Zezy restrykcyjne, które są związane z orbitopatią tarczycową, wtórne do operacji okulistycznych czy urazów oka, oraz te obserwowane np. w zespole Duane’a (DS – Duane syndrome), mogą być leczone toksyną botulinową ^{23, 68, 69, 70, 71} . Dowiedziono jednak, że skuteczność iniekcji BTX zależy od stopnia przebudowy włóknistej mięśnia i znacząco spada, jeśli do niej doszło ^{22, 23} . W orbitopatii tarczycowej iniekcję BTX można podawać w trakcie aktywnej fazy choroby, by doprowadzić do redukcji przykurczu mięśnia lub wykonać iniekcję po zabiegu operacyjnym w celu redukcji kąta resztkowego. Dowiedziono, że iniekcja BTX redukuje kąt zeza o ok. 25% – konieczne jest tu jednak zastosowanie większych dawek niż standardowe ²¹ . Natomiast w DS iniekcje BTX mogą mieć zastosowanie diagnostyczne lub gdy z biegiem lat nasila się przykurcz nieprawidłowego mięśnia skutkujący uciążliwym wyrównawczym ustawieniem głowy, które wymaga interwencji ^{70, 71} .

Oczopląs

Występowanie oczopląsu wiąże się z obniżoną ostrością wzroku, a dodatkowymi objawami w schorzeniu o charakterze nabytym są oscylopsje oraz zaburzenia przedsionkowe. Wielu pacjentów przyjmuje wyrównawcze ustawienie głowy w położeniu, w którym czas fiksacji dołeczkowej jest najdłuższy, co przekłada się na lepszą ostrość wzroku. Toksynę botulinową można podawać do 4 mięśni prostych horyzontalnych, niemniej w praktyce klinicznej częściej stosowana jest iniekcja zagałkowa do przestrzeni oczodołowej ^{72, 73, 74, 75, 76} . Szczególnym wskazaniem do podania zagałkowego jest oczopląs o różnym kierunku w zależności od kierunku spojrzenia ²¹ . Rezultatem iniekcji może być poprawa ostrości wzroku wynikająca ze zmniejszonej amplitudy ruchów oczopląsowych ^{72, 73, 74, 75, 76} . Natomiast część chorych z oczopląsem nabytym zgłasza subiektywne zmniejszenie oscylopsji ^{72, 73, 75, 76} . Przy podaniu domięśniowym można stosować dawki 5-8 j.m. BTX, natomiast zagałkowo podawać 30-50 j.m. ²¹

Należy nadmienić, że efekt iniekcji BTX jest krótkotrwały oraz mniej przewidywalny niż w pozostałych wskazaniach. Toksyna botulinowa jest tu rzadko wykorzystywana do leczenia tej grupy pacjentów, co ma odzwierciedlenie również w liczbie doniesień naukowych podejmujących to zagadnienie.

Sytuacje, w których toksyna botulinowa nie znajduje zastosowania

Toksyna botulinowa nie znajduje zastosowania w leczeniu zespołów alfabetowych czy w zdysocjowanych odchyleniach wertykalnych (DVD – dissociated vertical deviation). Przeciwwskazaniem do podania leku jest miastenia, mimo tego opisano przypadki efektywnego leczenia iniekcjami BTX zeza występującego u tej grupy chorych ⁷⁷ . Podobnie ci, u których dochodzi do zwłóknienia mięśni, nie są standardowo kwalifikowani do leczenia zeza iniekcjami BTX ze względu na obserwowany brak skuteczności procedury, choć opisano przypadki pacjentów z przewlekłą postępującą oftalmoplegią, u których uzyskano poprawę kliniczną ⁷⁸ .

Leczenie toksyną botulinową nie jest zalecane u ciężarnych z powodu braku wystarczających informacji co do bezpieczeństwa leku w tej grupie. Biorąc jednak pod uwagę dużą masę cząsteczki, wydaje się, że nie powinna ona przenikać do krążenia łożyskowego, a u tych kobiet, u których podano BTX w ciąży, nie opisano wpływu iniekcji na płód ⁷⁹ .

Dostępna wiedza o zastosowaniu bupiwakainy w leczeniu zeza

Bupiwakaina jest lekiem znieczulenia miejscowego. Po podaniu domięśniowym penetruje do retikulum sarkoplazmatycznego włókien mięśniowych, doprowadzając do uwolnienia wapnia w komórce ⁸⁰ , którego wysokie stężenie powoduje uszkodzenie organelli komórkowych i rozpad włókien. Konsekwencją jest uwolnienie czynników wzrostu i mediatorów stanu zapalnego w celu odbudowy uszkodzonych tkanek. Cały proces zajmuje mniej więcej 4 tygodnie ²¹ . Badania obrazowe wykazały, że nowo powstałe włókna są grubsze – średnio o ok. 6% ^{81, 82} . Zmiana biomechaniki mięśnia klinicznie przekłada się na zmianę w kącie zeza.

Połączenie działania bupiwakainy i BTX ma synergistyczny charakter ^{83, 84, 85} . Podanie toksyny botulinowej do antagonistycznego mięśnia zapobiega rozciąganiu włókien w nowo tworzącym się mięśniu po iniekcji bupiwakainy. Zwiększona grubość włókien, a także ich skrócenie potęgują efekt kliniczny interwencji. Kilkuletnia obserwacja chorych poddanych łączonym iniekcjom wykazała stabilność efektu oraz skuteczność u ok. 69% ⁸⁴ .

Bupiwakaina dostępna jest na rynku w roztworach o stężeniach 0,5-0,75%. Procedura iniekcji jest podobna jak w przypadku BTX – z tą różnicą, że lek podawany jest domięśniowo w o wiele większej objętości wynoszącej 4,5 ml dla stężenia bupiwakainy 0,5%. W USA dostępna jest bupiwakaina 1,5% pozwalająca na ograniczenie objętości iniekcji do 1,5-3 ml. Konieczność zwiększenia objętości iniekcji związana jest z budową tego związku chemicznego. Bupiwakaina jest małą cząsteczką i bardzo szybko dyfunduje, dlatego podawana jest w dużej objętości, by swym działaniem objąć jak największą liczbę włókien w krótkim czasie. Powinna być podana w dystalną część mięśnia, gdzie zlokalizowanych jest więcej włókien ²¹ . Dla przypomnienia: BTX ze względu na większy rozmiar cząsteczki jest mniej zależna od objętości leku (podaje się 0,1 ml) i miejsca podania (można ją podać w proksymalną część brzuśca), co znacząco wpływa na łatwość przeprowadzenia procedury.

Bezpośrednio po iniekcji obserwuje się parezę mięśnia, która utrzymuje się kilka dni. Ostateczny efekt iniekcji obserwowany jest po zakończonej przebudowie mięśnia, czyli blisko miesiąc po interwencji. Badania wykazały, że izolowana iniekcja bupiwakainy zmienia kąt zeza średnio o 1,9-10,5 PD, a efekt jest stabilny w minimum półrocznej obserwacji ^{86, 87, 88} .

Jednoczasowe zastosowanie bupiwakainy i BTX skutkowało zmniejszeniem kąta zeza średnio o 10-19,7 PD ^{83, 84, 85} . Większy efekt procedury uzyskano w leczeniu zezów resztkowych.

Zaobserwowano, że u niektórych pacjentów po iniekcji bupiwakainy nie dochodzi do hipertrofii włókien – jest to obserwowane częściej, gdy w mięśniu doszło już wcześniej do atrofii ⁸³ . Podjęto również próby leczenia ptozy u chorych z przewlekłą postępującą zewnętrzną oftalmoplegią, nie uzyskano jednak efektu klinicznego, co wiąże się z nieprawidłową budową włókien mięśniowych w tej jednostce chorobowej ⁸⁹ .

Powikłania, które mogą wystąpić po iniekcji, nie różnią się znacząco od tych związanych z iniekcją BTX. Charakterystyczne dla iniekcji bupiwakainy do mięśni okoruchowych są związane z reakcją zapalną, która prowadzi do przebudowy włókien mięśniowych i uzyskania oczekiwanego efektu terapeutycznego. Opisano przypadki nadmiernej reakcji zapalnej przebiegającej z obrzękiem przyległych tkanek oraz pojedyncze przypadki nadmiernego włóknienia w okolicy iniekcji ^{21, 83, 84, 85, 86, 87, 88} . Przypadkowe podanie bupiwakainy donaczyniowo jest bezpieczne przy dawce do 1,1 mg/kg – większe mogą wywołać toksyczność leków znieczulenia miejscowego, w tym zagrażające życiu zaburzenia rytmu ⁹⁰ .

Podsumowanie

Leczenie operacyjne jest preferowanym postępowaniem u większości pacjentów z zezem. W niektórych sytuacjach klinicznych iniekcje BTX mogą jednak stanowić możliwość równorzędną z zabiegiem. Małe ryzyko powikłań sprawia, że procedura może zostać wykorzystana do leczenia tych chorych, u których operacja jest w danym momencie niemożliwa do wykonania. Iniekcje u pacjentów z potencjałem widzenia obuocznego oraz jako leczenie adiuwantowe dają znacząco większe szanse na trwały sukces kliniczny. Domięśniowe bupiwakainy zaś skutkują małym stopniem korekcji zeza, niemniej przebudowa mięśnia jest trwała, co uzasadnia jej stosowanie w konkretnych sytuacjach klinicznych. Należy mieć na uwadze, że leczenie toksyną botulinową i bupiwakainą nie doczekało się do tej pory wystandaryzowanych wskazań ani protokołu leczenia, dlatego są one znacząco różne w poszczególnych ośrodkach stosujących te metody leczenia zeza.