Mięsaki – 10 najważniejszych badań ostatnich lat – wybór subiektywny

Skróty użyte w tekście:

ASCO – American Society of Clinical Oncology (Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej)

ASPS – alveolar soft part sarcoma (mięsak pęcherzykowy tkanek miękkich)

EORTC – European Organization for Research and Treatment of Cancer (Europejska Organizacja do Badania i Leczenia Nowotworów)

FNCLCC – The Fédération Française des Centres de Lutte Contre le Cancer (Francuska Federacja Ośrodków do Walki z Nowotworami)

GIST – gastrointestinal stromal tumor (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego)

MTM – mięsaki tkanek miękkich

PFS – progression free survival (czas wolny od progresji choroby)

VEGFR – vascular endothelial growth factor receptors (receptory dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyń)

Mięsaki to rzadko występujące nowotwory pochodzenia mezenchymalnego. Podstawą ich leczenia jest radykalne wycięcie zmiany. W przypadku MTM zlokalizowanych na kończynach badania z losowym doborem chorych przeprowadzane już ponad 30 lat temu wykazały, że leczenie skojarzone polegające na szerokim wycięciu mięsaka z uzupełniającą radioterapią pozwala na uzyskanie miejscowej kontroli choroby u ponad 80 proc. pacjentów, zaś przeżycia w grupie pacjentów leczonych z oszczędzeniem kończyny nie różnią się od tych notowanych u pacjentów, u których amputowano kończynę ze zmianą nowotworową. ¹

Radioterapia w leczeniu uzupełniającym może być stosowana zarówno przed-, jak i pooperacyjnie; oba wskazania różnią się profilem toksyczności, ale pozwalają na uzyskanie podobnych wyników w zakresie kontroli miejscowej choroby. ² Jednak nadal u około 50 proc. pacjentów dojdzie do przerzutów odległych. Stosowana wówczas chemioterapia jest leczeniem wyłącznie paliatywnym, a mediana przeżycia całkowitego w tej grupie chorych wynosi zaledwie ok. 12 miesięcy. ³ W przypadku mięsaków kości wprowadzenie chemioterapii w latach 1960-1980 do leczenia okołooperacyjnego pozwoliło na wzrost wyleczeń wśród chorych na mięsaki kościopochodne (osteosarcoma) z mniej niż 10 proc. do 60-75 proc. Obecnie ok. 80 proc. chorych ma szanse na leczenie oszczędzające kończynę. Jednak od ponad trzydziestu lat nie ma dalszej poprawy w wynikach leczenia w odniesieniu do przeżyć, i nadal rokowanie w tej chorobie w przypadku rozsiewu pozostaje złe. ⁴

Dlatego też ostatnio przeprowadzane wśród chorych na mięsaki badania koncentrowały się na próbie poprawy przeżyć całkowitych, zarówno w przypadku choroby zaawansowanej miejscowo, jak i wśród pacjentów leczonych z powodu zmian przerzutowych. Duży nacisk kładzie się na to, by lepiej poznać biologię tych rzadkich nowotworów. Celem jest zróżnicowanie i lepsze dopasowanie leczenia do podtypu mięsaka, ponieważ jest to heterogenna grupa nowotworów i obecnie badacze zajmujący się ich leczeniem starają się dostosować terapie do podtypów nowotworu w celu zoptymalizowania wyników.

Celem tej pracy jest zwięzłe przedstawienie wyników najciekawszych i najważniejszych, naszym zdaniem, badań ostatnich lat przeprowadzonych wśród pacjentów chorych na mięsaki.

BIOLOGIA NOWOTWORÓW

W 2010 roku w piśmie „Nature Medicine” ukazała się bardzo ciekawa praca autorstwa Frederica Chibona i wsp. ⁵ Przedstawiono w niej system oceny (za pomocą technologii mikromacierzy) zmian genetycznych zachodzących w guzie, odpowiadających za fenotyp nowotworu i mających wpływ na jego predyspozycje do dawania odległych zmian przerzutowych. Ten system oceny ekspresji genetycznej, badający stopień złożoności zaburzeń genetycznych w guzie – CINSARC (complexity index in sarcoma), ocenia 67 genów związanych z mitozą i zmianami chromosomowymi. Wykazano wyższość CINSARC w przewidywaniu prawdopodobieństwa rozsiewu odległego nowotworu nad powszechnie stosowanym już od ponad 20 lat systemem prognostycznym oceniającym stopień złośliwości histologicznej opracowany przez FNCLCC ⁶ , który oparty jest na oszacowaniu stopnia zróżnicowania, stopnia martwicy w guzie i indeksie mitotycznym. System CINSARC zwalidowano poprzez zbadanie 183 pierwotnych MTM – o podtypach niebędących związanymi z konkretnymi translokacjami w genomie, czyli głównie leiomyosarcoma, mięsaków pleomorficznych i odróżnicowanych tłuszczakomięsaków. Poprzez analizę profili ekspresji genów związanych ze złożonością zaburzeń genetycznych i stopniem złośliwości histologicznej wykazano, że możliwe jest dokładniejsze przewidywanie rozsiewu choroby nowotworowej. Szczególnie dotyczy to mięsaków w stopniu G2 według FNCLCC, które stanowią ok. 40 proc. rozpoznań, a w obrębie tej grupy znajdują się nowotwory o znamiennie różnym rokowaniu. Za pomocą CINSARC potwierdzono hipotezę, że im bardziej skomplikowane rearanżacje genetyczne zachodzą w obrębie nowotworu i im jest ich więcej, tym większe istnieje prawdopodobieństwo rozwoju odległych zmian przerzutowych. System ten może pomóc w planowaniu leczenia pacjentów chorych na mięsaki i w kwalifikacji ich do uzupełniającego leczenia systemowego. Autorzy proponują także jego użycie u pacjentów z rozpoznaniem nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), a także w raku piersi i niektórych chłoniakach nieziarniczych.

LECZENIE UZUPEŁNIAJĄCE

Mimo wysokich wskaźników miejscowej kontroli choroby po radykalnym wycięciu guza z uzupełniającą radioterapią nadal około połowa pacjentów z rozpoznaniem MTM umiera z powodu przerzutów odległych. Dlatego też wielokrotnie badana była skuteczność poprawy wyników leczenia przy zastosowaniu adjuwantowej chemioterapii – zwykle opartej o dwa podstawowe w tym wskazaniu leki: doksorubicynę i ifosfamid.

W 2008 roku w czasopiśmie „Cancer” ukazała się metaanaliza przeprowadzona przez Pervaiza i wsp. ⁷ Zebrano w niej dane pochodzące z 18 badań nad skutecznością adjuwantowej chemioterapii u pacjentów z rozpoznaniem miejscowo zaawansowanych MTM. W grupie 1953 pacjentów wykazano istotną statystycznie różnicę na korzyść użycia chemioterapii w zmniejszeniu odsetka nawrotów miejscowych choroby (p = 0,02) i rozsiewu odległego (p = 0,001). Analiza przeżyć wykazała korzyść z użycia doksorubicyny z ifosfamidem (p = 0,01), ale nie doksorubicyny w monoterapii (p = 0,09). Na spotkaniu ASCO w 2008 roku do powyższej grupy dodano dane pochodzące z badań przeprowadzonych przez EORTC – w sumie 2170 chorych. ⁸ Analiza ta wykazała korzyść z zastosowania chemioterapii do poprawy wskaźników kontroli miejscowej choroby i poprawy przeżyć całkowitych w ciągu 5 lat, ale bez istotnej statystycznie poprawy wskaźników przeżyć 10-letnich.

W oparciu o powyższe dane, a także wiele innych, często retrospektywnych prac, skuteczność chemioterapii okołooperacyjnej jest ograniczona do pacjentów chorych na duże MTM o wysokim stopniu złośliwości histologicznej, a także do określonych chemiowrażliwych podtypów histologicznych, takich jak synovial sarcoma czy myxoid liposarcoma. Konieczne jest przeprowadzenie dalszych prospektywnych badań w tych grupach pacjentów.

Najczęściej występującym podtypem MTM są nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST). Podstawą ich leczenia, w przypadku zaawansowania miejscowego choroby, jest radykalne wycięcie guza. Jednak u ok. 20-40 proc. pacjentów po leczeniu operacyjnym dochodzi do nawrotu choroby, zwykle pod postacią rozsiewu odległego do wątroby. Przełomem w leczeniu nieresekcyjnych lub przerzutowych GIST okazało się wprowadzenie do terapii imatynibu, którego zastosowanie w tym wskazaniu kilkukrotnie wydłużyło czas przeżycia chorych i spektakularnie poprawiło wyniki w tym historycznie bardzo źle rokującym nowotworze. ⁹ Naturalne jest więc, że przeprowadzono także badania nad skutecznością pooperacyjnego stosowania imatynibu w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby.

W 2012 roku opublikowano wyniki ważnego badania, które stało się podstawą do rejestracji pooperacyjnego imatynibu stosowanego przez trzy lata, zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i Unii Europejskiej (wskazanie to nadal nie podlega refundacji w Polsce). Joensuu i wsp. ¹⁰ przeprowadzili badanie porównujące skuteczność leczenia uzupełniającego imatynibem w dawce 400 mg/dobę trwającego 36 miesięcy w porównaniu z 12 miesiącami. Do badania włączono 400 pacjentów po resekcji GIST o wysokim ryzyku nawrotu, czyli spełniających minimum jedno z kryteriów:

• rozmiar guza >10 cm
• indeks mitotyczny> 10/50 HPF
• rozmiar guza > 5 cm i jednocześnie indeks mitotyczny>5/50 HPF lub pęknięcie guza w czasie zabiegu.

Około połowa guzów była zlokalizowana pierwotnie w żołądku. Mediana czasu obserwacji wyniosła 54 miesiące. Wydłużone (36-miesięczne) leczenie uzupełniające związane było ze statystycznie istotną poprawą zarówno przeżycia wolnego od miejscowego nawrotu choroby (66 proc. vs 48 proc. w ciągu 5 lat, HR 0,46, 95-proc. CI 0,32 do 0,65), jak i całkowitego przeżycia (92 proc. vs 82 proc., HR 0,45, 85-proc. CI 0,22 do 0,89). Dłuższe leczenie związane było z wyższym odsetkiem działań niepożądanych, jednak zwykle w stopniu ciężkości 1. lub 2.; działania niepożądane wyższych stopni występowały z równą częstością w obu ramionach, chociaż w ramieniu z dłuższym leczeniem dwa razy więcej pacjentów przerwało leczenie z powodów innych niż progresja choroby (26 proc. vs. 13 proc.). Wyniki tego badania stały się podstawą do zmiany standardów postępowania pooperacyjnego u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

LECZENIE SYSTEMOWE MTM W STADIUM ROZSIEWU

Standardem postępowania obecnie w leczeniu pacjentów z rozpoznaniem MTM w stadium rozsiewu jest chemioterapia oparta o doksorubicynę w monoterapii lub w połączeniu z ifosfamidem, ale rokowanie w tej grupie chorych jest nadal złe i mediana przeżycia wynosi około jednego roku. W ostatnich latach ukazało się kilka bardzo ciekawych badań oceniających skuteczność innych, nowych leków w leczeniu pacjentów po niepowodzeniu pierwszej linii leczenia.

Maki i wsp. w 2007 roku opublikowali wynik randomizowanego badania porównującego skuteczność gemcytabiny do gemcytabiny z docetakselem u pacjentów z rozpoznaniem zaawansowanych/przerzutowych MTM. Do badania włączono 119 pacjentów (po niepowodzeniu do trzech wcześniejszych linii leczenia). Mediana PFS wyniosła dla gemcytabiny trzy miesiące w porównaniu z sześcioma miesiącami dla kombinacji, odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł odpowiednio 8 proc. i 16 proc. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 18 miesięcy dla kombinacji w porównaniu z 12 miesiącami dla samej gemcytabiny. Najlepsze odpowiedzi na leczenie notowano wśród pacjentów z rozpoznaniem leiomyosarcoma i mięsakiem pleomorficznym. Toksyczność leczenia była znacząco wyższa wśród chorych leczonych dwoma lekami – najczęstszym powikłaniem w stopniu 3. i 4. była małopłytkowość.

W 2009 roku Demetri i wsp. ¹¹ opublikowali wyniki badania, które, między innymi, stało się podstawą rejestracji nowego leku w leczeniu MTM – trabektedyny – w Unii Europejskiej, w tym w Polsce. Trabektedyna pierwotnie uzyskiwana z osłonic morskich Ecteinascidia turbinata – mechanizm jej działania nie został do końca wytłumaczony i polega głównie na blokowaniu czynników transkrypcyjnych. Jest to lek, który wykazał skuteczność wśród pacjentów z rozpoznaniem zaawansowanych MTM – szczególne wśród chorych na mięsaki związane ze specyficznymi translokacjami, takimi jak np. myxoid liposarcoma czy synovial sarcoma. ¹² Jednak badanie Demetri i wsp. jest szczególnie interesujące, ponieważ jest to pierwsze randomizowane badanie z użyciem tego leku. Porównywano w nim skuteczność dawki 580 µ/m ² podawanej przez trzy godziny co tydzień do schematu 1,5 mg/m ² wlew 24-godzinny co trzy tygodnie u pacjentów z rozpoznaniem zaawansowanych L-mięsaków (liposarcoma i leiomyosarcoma) po niepowodzeniu leczenia antracyklinami i ifosfamidem. Do badania włączono 270 pacjentów – PFS wyniósł 3,7 miesiąca dla ramienia z wlewem dobowym w porównaniu z 2,3 miesiąca dla wlewu krótkiego (iloraz hazardu – hazard ratio HR 0,734; 95-proc. CI 0,554-0,974; p = 0,0302); mediana całkowitego przeżycia wyniosła odpowiednio 13,9 i 11,8 miesiąca (HR 0,843, 95-proc. CI 0,653-1,090; p = 0,1920). Leczenie jest generalnie dobrze tolerowane i część z dobrze odpowiadających pacjentów pozostaje na leczeniu ponad rok. Najczęstszą toksycznością jest neutropenia, trombocytopenia i toksyczność wątrobowa.

W 2012 roku w piśmie „Lancet” opublikowane zostały wyniki randomizowanego badania III fazy z kontrolą placebo przeprowadzonego przez EORTC, którego celem była ocena skuteczności pazopanibu (inhibitor wielokinazowy o działaniu antyangiogennym) wśród pacjentów z rozpoznaniem zaawansowanych MTM (z wyłączeniem tłuszczakomięsaków) po niepowodzeniu leczenia pierwszej linii. ¹³ Włączono 369 pacjentów (randomizacja 2:1), pazopanib podawano w dawce 800 mg na dobę. Mediana PFS wyniosła 4,6 miesiąca dla pazopanibu w porównaniu z 1,6 miesiąca dla placebo (HR 0,31, 95-proc. CI 0,24-0,40; p < 0,0001). Całkowite przeżycie wyniosło 12,5 miesiąca dla pazopanibu vs 10,7 miesiąca dla placebo (HR 0,86, 0,67-1,11; p = 0,25). Najczęstszym działaniem niepożądanym leczenia były: zmęczenie, biegunki, nudności, utrata masy ciała i nadciśnienie tętnicze. Wyniki tego badania stały się podstawą do rejestracji leku w Unii Europejskiej.

Alveolar soft part sarcoma (ASPS) jest bardzo rzadko występującym MTM – stanowi ok. 1 proc. tych rozpoznań. Występuje u młodych ludzi. Jest to choroba o dość powolnym przebiegu, ale o złym rokowaniu, wynikającym z bardzo częstego rozsiewu odległego nowotworu oraz oporności na znane standardowe chemioterapeutyki. W 2013 roku opublikowano wyniki badania nad skutecznością inhibitora VEGFR cedyranibu ¹⁴ – do badania włączono 46 chorych na zaawansowane/przerzutowe ASPS, co jest liczbą imponującą, zważywszy na rzadkość tego rozpoznania. Odsetek odpowiedzi wyniósł 35 proc., u większości pacjentów uzyskano długotrwałą kontrolę choroby – 84 proc. po 24 tygodniach leczenia. Leczenie skuteczne było też u pacjentów wcześniej leczonych innymi inhibitorami VEGFR, jak np. sunitynib. Wyniki tego badania interesujące są też dlatego, że jest to dobry przykład, iż leczenie tej heterogennej grupy chorób, jakimi są MTM, należy – w celu jak największej skuteczności – zindywidualizować do każdego pacjenta oraz podtypu choroby i jej biologii.

Na początku 2013 roku ukazały się wyniki kolejnego, bardzo ważnego badania, oceniającego skuteczność kolejnego inhibitora wielokinazowego, regorafenibu, w porównaniu z placebo w leczeniu pacjentów z rozpoznaniem zaawansowanego GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem i sunitynibem. ¹⁵ Do tego dużego, wieloośrodkowego badania włączono 199 pacjentów (randomizacja w stosunku 2:1), przy czym w grupie otrzymującej placebo istniała możliwość po odślepieniu włączenia chorego do ramienia z lekiem po potwierdzeniu progresji choroby. Mediana PFS dla regorafenibu wyniosła 4,8 miesiąca i 0,9 miesiąca dla placebo (HR 0,27, 95-proc. CI 0,19–0,39; p < 0,0001). Po progresji 85 proc. pacjentów w ramieniu z placebo otrzymało lek badany. Dość wysoki jest odsetek działań niepożądanych leku – najczęstszym z nich w ramieniu z regorafenibem w stopniu trzecim było nadciśnienie tętnicze (23 proc.) i zespół ręka-stopa (20 proc.). Jest to bardzo ciekawa opcja terapeutyczna w tej grupie chorych i wyniki badania umożliwiły rejestrację leku w tym wskazaniu w Stanach Zjednoczonych.

PIERWOTNE NOWOTWORY KOŚCI

W porównaniu z MTM jest znacznie mniej nowych leków badanych w rozpoznaniu pierwotnych guzów kości. Warto wspomnieć o dwóch lekach zaproponowanych ostatnio do leczenia pacjentów z tymi rzadkimi nowotworami.

Guz olbrzymiokomórkowy kości (giant cell tumor of bone, GCTB) jest rzadkim, osteolitycznym nowotworem, który występuje głównie u młodych dorosłych (szczyt występowania w trzeciej i czwartej dekadzie życia). Chociaż uznawany jest za histologicznie łagodny, są to zmiany miejscowo agresywne, niszczące kość i otaczające tkanki miękkie. Przerzuty występują nawet u 6 proc. chorych, najczęściej do płuc. Podstawą leczenia jest wycięcie guza – związane często ze znacznym okaleczeniem.

W sierpniu 2013 roku w piśmie „Lancet” ukazały się wyniki bardzo ciekawego badania oceniającego skuteczność przeciwciała monoklonalnego denosumabu ¹⁶ zarejestrowanego w leczeniu osteoporozy oraz rozsiewu guzów litych do kości. Jest to ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG₂), skierowane przeciwko RANKL (ligand RANK) oraz wiążącym się z RANKL z dużym powinowactwem i swoistością, zapobiegając aktywacji receptora RANK (receptor aktywujący jądrowy czynnik NF-kB) na powierzchni osteoklastów i prekursorów osteoklastów. Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie, funkcjonowanie i przeżycie osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję warstwy korowej kości i kości beleczkowatej. ¹⁷ Do tego dużego, wieloośrodkowego badania włączono 282 pacjentów z rozpoznaniem miejscowo nieresekcyjnych GCTB lub takich, u których wycięcie zmiany wiązałoby się z dużym okaleczeniem. Denosumab podawany był w dawce 120 mg podskórnie przez pierwszy miesiąc co tydzień, a następnie raz na miesiąc. Najczęstszym działaniem niepożądanym była hipokalcemia (5 proc.), hipofosfatemia (3 proc.) i martwica kości żuchwy (1 proc.). Spośród pacjentów z chorobą pierwotnie określoną jako nieresekcyjna po 13 miesiącach leczenia 96 proc. pacjentów nie miało progresji choroby. Zaś spośród grupy pacjentów, u których przed leczeniem jedyną opcją terapeutyczną było przeprowadzenie okaleczającego zabiegu – u 74 proc. po terapii możliwe było leczenie mniej okaleczające. W czerwcu 2013 roku lek został zarejestrowany w tym wskazaniu w Stanach Zjednoczonych.

Ciekawym nowym lekiem – aczkolwiek o bardzo wysokich kosztach terapii, przez co niestosowanym powszechnie, jest MTP-PE (muramylotripeptyd, mifamurtyd) – jest to lek o działaniu pobudzającym układ odpornościowy – głównie makrofagi i monocyty. W opublikowanym w 2008 roku dość skomplikowanym badaniu ¹⁸ w grupie 662 pacjentów (w tym także dzieci) z rozpoznaniem miejscowo zaawansowanego mięsaka kościopochodnego (osteosarcoma) do 30. roku życia – u 332 pacjentów, u których do standardowej uzupełniającej, pooperacyjnej chemioterapii (doksorubicyna, cisplatyna, metotreksat z dodaniem lub nie ifosfamidu) dołączono MTP, stwierdzono wyższe odsetki sześcioletnich przeżyć całkowitych w porównaniu z grupą kontrolną (78 proc. vs 70 proc.; p = 0,03). Tolerancja leku była dobra, najczęściej występującym działaniem niepożądanym była gorączka. Ten ciekawy lek wymaga dalszych badań, także w grupie dorosłych chorych, ale, jak już wcześniej wspomniano, jego użycie nie jest szeroko rozpowszechnione, mimo rejestracji w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej.

Mięsaki są rzadkimi chorobami i przez wiele lat w tym wskazaniu nie było nowych rejestracji lekowych ani wielu przełomowych badań. Ostatnie lata przyniosły zmiany, coraz większa jest wiedza o biologii i genetycznym podłożu tych chorób, a także prowadzone są badania ograniczone do specyficznych typów tych nowotworów. W wyniku przeprowadzonych badań wykazano skuteczność coraz większej liczby leków, także tych z grupy „leków celowanych”, w poszczególnych rozpoznaniach mięsaków. Wynikiem tego postępu jest fakt, że w ciągu ostatnich dwóch lat doszło do rejestracji trzech nowych leków, co zdecydowanie zwiększyło zasób opcji terapeutycznych, które można zaproponować tej nadal źle rokującej grupie pacjentów.