Chłoniaki u dzieci

Wrodzone bądź nabyte zaburzenia immunologiczne

• wrodzone zespoły niedoborów odporności – ataksja-teleangiektazja, agammaglobulinema Bruttona sprzężona z płcią, zespół autoproliferacyjny Canale’a-Smitha, ciężki złożony niedobór odporności, zespół Wiskotta-Aldricha, zespół Nijmegen, zespół Chediaka-Higashiego,
• AIDS – u tych chorych najczęściej stwierdza się zaawansowaną chorobę w momencie rozpoznania,
• immunosupresję po przeszczepach narządowych.

2. Czynniki zakaźne

• wirus Epsteina-Barr (EBV) jest związany z występowaniem chłoniaka Burkitta, innych nieziarniczych chłoniaków u chorych z zaburzeniami odporności oraz chłoniaka Hodgkina. U 26-40 proc. chorych z chłoniakiem Hodgkina stwierdza się DNA wirusa EBV. U osób, które chorowały na mononukleozę zakaźną, obserwuje się trzykrotnie zwiększone ryzyko zachorowania na chłoniaka Hodgkina,
• ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) – chłoniak Burkitta, chłoniak z rozlanych olbrzymich komórek B (DLBCL) – ma udział w patogenezie endemicznych chłoniaków T (Azja, Afryka, Ameryka Południowa),
• wirus hepatotropowy wirusowego zapalenia wątroby C (HCV),
• Helicobacter pylori – chłoniak typu MALT (mucosa-associated lymphoid tissue).

3. Choroby autoimmunologiczne

• reumatoidalne zapalenie stawów, wole Hashimoto, choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół Sjörgena.

4. Promieniowanie jonizujące

• u pacjentów po przebytym leczeniu nieziarniczego chłoniaka ryzyko zachorowania na chłoniaka Hodgkina jest 16-krotnie większe w porównaniu z populacją ogólną,
• u pacjentów po leczeniu chłoniaka Hodgkina poddanych radioterapii stwierdza się zwiększone ryzyko występowania chłoniaka nieziarniczego,
• istnieją doniesienia dokumentujące rolę złych warunków socjoekonomicznych jako czynnika ryzyka wystąpienia chłoniaka Hodgkina u dzieci, co najprawdopodobniej związane jest z częstymi zakażeniami u tych chorych.

Chłoniak Hodgkina – ziarnica

Choroba stanowi ok. 5 proc. wszystkich nowotworów u dzieci i młodzieży. Częściej występuje u starszych dzieci i nastolatków, z niewielką przewagą dziewcząt. U młodszych dzieci do 10. roku życia występuje częściej u chłopców. Jest to choroba, w której dochodzi do powiększenia węzłów chłonnych, najczęściej w okolicy szyi. Przebieg choroby może być długi i skąpoobjawowy. W miarę rozwoju obejmuje kolejne grupy węzłów chłonnych klatki piersiowej i jamy brzusznej, a następnie narządy pozalimfatyczne (wątroba, szpik, płuca).

Obraz kliniczny

U większości pacjentów (około 80 proc.) choroba rozpoczyna się od jednostronnego powiększenia węzłów chłonnych w okolicy szyi (fot. 1).

Fot. 1. Chłoniak Hodgkina – jednostronne powiększenie węzłów chłonnych szyi.

  W 60 proc. przypadków stwierdza się powiększenie węzłów chłonnych śródpiersia, które u części chorych towarzyszy powiększeniu węzłów chłonnych szyi (fot. 2).

Fot. 2. Obraz chłoniaka Hodgkina w RTG klatki piersiowej – zajęcie węzłów chłonnych śródpiersia.

Rzadziej zajęte są węzły chłonne pachowe i pachwinowe (30 proc.). Zmiany pozawęzłowe zlokalizowane są najczęściej w śledzionie (10-45 proc.), wątrobie (10-48 proc.), płucach (5-15 proc., najczęściej jako wynik szerzenia się ze zmian w śródpiersiu), kościach i szpiku (poniżej 5 proc.) i są objawem znacznego zaawansowania choroby.

W początkowej fazie powiększone węzły chłonne są zwykle niezbyt duże, twarde, niebolesne przy ucisku, bez odczynów zapalnych. W miarę rozwoju choroby zwiększa się ich liczba i wielkość oraz tendencja do przerastania i łączenia się w pakiety. Choroba szerzy się najpierw w układzie limfatycznym w sposób anatomiczny, zajmując kolejne grupy węzłów chłonnych, a następnie narządy pozalimfatyczne. Zajęcie węzłów chłonnych, śródpiersia i wnęk może powodować zajęcie płuc z następowym wysiękiem w opłucnej i osierdziu. Przy powiększeniu węzłów chłonnych przyaortalnych może dochodzić do nacieczenia śledziony, a następnie wątroby.

W przypadku zajęcia węzłów chłonnych śródpiersia mogą wystąpić objawy:

• zespołu żyły głównej górnej (ZŻGG) – zasinienie, obrzęk twarzy i szyi, wypływanie pod ciśnieniem krwi przy nakłuciu żył kończyn górnych,
• zespołu górnego śródpiersia (ZGŚ) związanego z uciskiem krtani.
  
  

Do wyżej wymienionych objawów dołącza się kaszel i trudności w oddychaniu. Przy zajęciu śródpiersia stwierdza się najczęściej również zmiany w węzłach chłonnych nadobojczykowych po prawej stronie. W przypadku zajęcia węzłów chłonnych przyaortalnych pod przeponą mogą wystąpić bóle brzucha, a zajęcie śledziony i wątroby powoduje powiększenie tych narządów.

W zaawansowanej chorobie mogą się pojawić objawy ogólne, takie jak okresowe stany gorączkowe, brak apetytu, osłabienie, senność, poty nocne, świąd skóry i utrata masy ciała powyżej 10 proc. w ciągu ostatnich sześciu miesięcy. W przebiegu choroby mogą wystąpić takie zaburzenia immunologiczne, jak: niedokrwistość immunohemolityczna, immunotrombocytopenia i zespół nerczycowy. Zaburzenie odporności komórkowej, które może być pogłębione przez stosowane leczenie, powoduje, że w przebiegu chłoniaka Hodgkina obserwuje się częstsze występowanie zakażeń wirusowych (półpasiec) i grzybiczych (kryptokokoza, histoplazmoza i kandydoza).

Diagnostyka

W przypadku limfadenopatii szyjnej, utrzymującej się ponad trzy-cztery tygodnie, w której nie można wykryć ogniska zapalnego, konieczne jest pobranie w całości największego węzła do badania patomorfologicznego. Największy niepokój powinny budzić powiększone węzły chłonne nadobojczykowe.

Nie należy stosować leczenia empirycznego antybiotykami, a tym bardziej steroidami. Jeżeli badanie patomorfologiczne wykaże odczynowe zmiany zapalne bądź nie jest ono diagnostyczne, należy w dalszym ciągu ściśle obserwować chorego. U ok. 25 proc. z nich można ostatecznie ustalić przyczynę powiększenia węzłów chłonnych i najczęściej jest to chłoniak.

Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa (BAC) jest przeciwwskazana, nie pozwala bowiem na ustalenie precyzyjnego rozpoznania.

Podstawą do rozpoznania chłoniaka Hodgkina jest stwierdzenie w obrazie mikroskopowym obecności komórek Reed-Sternberga. Ponadto można wykryć limfocyty, histiocyty, plazmocyty, granulocyty i fibroblasty. Ich zawartość w obrazie mikroskopowym, stosunek do podłoża węzła chłonnego z obecnością bardziej lub mniej nasilonych cech zwłóknienia określają typy histologiczne (pathological staging, PS) choroby.

Klasyfikacja WHO z 2008 roku wyróżnia:

1. Chłoniaka Hodgkina guzkowatego z przewagą limfocytów (nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s lymphoma, NLPHL).

2. Klasyczną postać chłoniaka Hodgkina (classical Hodgkin’s lymphoma, cHL) z podziałem na:

□ klasyczną postać bogatą w limfocyty (lymphocyte-rich classical Hodgkin’s lymphoma, LR-HD),

□ typ stwardnienia guzkowego (nodular sclerosis, NS),

□ mieszanokomórkowy (mixed cellularity, MC),

□ z zanikiem limfocytów (lymphocyte depleted, LD).

Aby zaplanować odpowiednie leczenie, należy ustalić rozległość procesu chorobowego, wykonując badania obrazowe tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy (ocena węzłów chłonnych śródpiersia, płuc, węzłów chłonnych przyaortalnych i biodrowych oraz wątroby i śledziony). W bólach kości wskazana jest scyntygrafia i badanie radiologiczne. Punkcja obu kolców biodrowych i trepanobiopsja szpiku pozwalają na potwierdzenie lub wykluczenie zmian chorobowych w tym narządzie.

Bardzo przydatną metodą w diagnostyce i monitorowaniu przebiegu leczenia dzieci chorych na chłoniaka Hodgkina jest obecnie pozytonowa tomografia emisyjna (PET).

Na podstawie przeprowadzonych badań diagnostycznych ustala się kliniczne stadium zaawansowania choroby. Zgodnie z klasyfikacją z Cotswolds (modyfikowana klasyfikacja z Ann Arbor) wyróżnia się następujące stopnie klinicznego zaawansowania choroby:

• I – zajęcie jednej grupy węzłów chłonnych lub narządu limfatycznego (śledziona, grasica, migdałek),
• II – zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów chłonnych lub narządów limfatycznych poniżej lub powyżej przepony,
• III – zajęcie grup węzłów chłonnych powyżej i poniżej przepony z towarzyszącym lub nie zajęciem ogniskowym narządów pozalimfatycznych,
• III1 – zajęcie węzłów chłonnych wnęki wątroby i/lub śledziony i węzłów trzewnych,
• III2 – zajęcie węzłów chłonnych okołoaortalnych i/lub biodrowych i krezkowych,
• IV – rozlane lub wieloogniskowe zajęcie narządów pozalimfatycznych z lub bez zajęcia węzłów chłonnych.

Uzupełniające określenia:

• A – bez objawów ogólnych,
• B – z objawami ogólnymi,
• E – ogniskowe zajęcie narządu pozawęzłowego,
• X – duży guz śródpiersia przekraczający 1/3 wewnętrznego wymiaru klatki piersiowej na wysokości Th 5-6 lub inny, którego średnica przekracza 10 cm.
  
  

W przypadku stwierdzenia u chorego limfadenopatii w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić: zakażenia ostre i przewlekłe – bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze i grzybicze, sarkoidozę, histiocytozę oraz inne nowotwory.

Leczenie

Podstawą leczenia chłoniaka Hodgkina u dzieci jest wielolekowa chemioterapia skojarzona z niskodawkową radioterapią (1525 cGy) stosowaną na okolicę zajętą procesem chorobowym. Obecnie prowadzone są badania kliniczne mające na celu ograniczenie stosowania radioterapii w tej chorobie.

Rokowanie

Wyniki leczenia zależą od stopnia zaawansowania, typu histologicznego i wieku chorego. Obecnie w ustalaniu czynników prognostycznych dużą wagę przywiązuje się nie tylko do stopnia zaawansowania, ale także do masy nowotworu (dokładne pomiary wszystkich zajętych grup węzłów chłonnych i ognisk pozalimfatycznych). Szczególnie istotne jest to przy zajęciu śródpiersia. Chłoniak Hodgkina ma najlepsze rokowanie w klinicznym stadium I i II (uzyskuje się 95 proc. wyleczeń), w III i IV – 65 proc. W materiale IPCZD całkowite przeżycie 5- i 10-letnie, niezależnie od stadium zaawansowania, wynosi 96,9 proc.

Należy pamiętać, że po leczeniu chłoniaka Hodgkina ryzyko rozwoju drugiego nowotworu w ciągu 30 lat od rozpoznania może dotyczyć aż 30 proc. chorych. Najczęściej są to raki tarczycy, piersi, niemelanocytowe nowotwory skóry, nieziarnicze chłoniaki i białaczki.

Chłoniaki nieziarnicze

Chłoniaki nieziarnicze stanowią ok. 7 proc. wszystkich nowotworów u dzieci. Szczyt zachorowań przypada między 5. a 15. r.ż. Rzadko rozwijają się u dzieci poniżej 3. roku życia. Chłopcy chorują znacznie częściej niż dziewczynki (2,5:1). Chłoniaki nieziarnicze złośliwe są heterogenną grupą nowotworów. Są różnorodne pod względem pochodzenia komórkowego, morfologii, nieprawidłowości cytogenetycznych, obrazu klinicznego oraz odpowiedzi na leczenie. Podobnie jak w białaczkach, proliferacji nowotworowej ulegają niedojrzałe lub dojrzałe limfocyty B, T na różnych etapach ich dojrzewania oraz komórki NK (natural killers), które stanowią oddzielną podgrupę ściśle powiązaną z chłoniakami T-komórkowymi. W przeciwieństwie do białaczek rozrost rozpoczyna się poza szpikiem, najczęściej w węzłach chłonnych. U dzieci występują wyłącznie chłoniaki o wysokim stopniu złośliwości, charakteryzujące się dużą frakcją wzrostową i krótkim czasem podwojenia komórek (frakcja proliferująca guza może podwoić się w ciągu kilkunastu godzin). Powoduje to szybki rozwój choroby w układzie limfatycznym, a następnie naciekanie narządów limfatycznych, w tym szpiku z przejściem w białaczkę, oraz zajęcie ośrodkowego układu nerwowego. Ponadto gwałtownemu wzrostowi nowotworu towarzyszy masywna martwica, a rozpadające się komórki nowotworowe mogą być przyczyną zespołu lizy guza, który prowadzi do ostrej niewydolności nerek i serca kończącej się zgonem. Dlatego przy podejrzeniu NHL dziecko powinno być natychmiast skierowane do ośrodka kompleksowego leczenia nowotworów.

Obraz kliniczny

Choroba może rozwijać się w układzie limfatycznym i poza nim. Objawy kliniczne zależą od umiejscowienia ognisk chorobowych. Umiejscowienie pierwotnych ognisk chorobowych w NHL i występujące objawy chorobowe w zależności od lokalizacji przedstawiono w tabelach 1 i 2.

Tabela 1. Najczęstsza lokalizacja ogniska pierwotnego w chłoniakach nieziarniczych u dzieci

Tabela 2. Objawy kliniczne w chłoniakach nieziarniczych w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego

W około 13 proc. zajęta jest okolica głowy i szyi. Obserwuje się wówczas powiększenie węzłów chłonnych szyi, które w przeciwieństwie do chłoniaka Hodgkina ulegają gwałtownej progresji i mogą być powiększone obustronnie (fot. 3).

Fot. 3. Chłoniak B-komórkowy – węzły chłonne szyi.

W przypadku zajęcia układu chłonnego pierścienia Waldeyera może wystąpić jednostronne powiększenie migdałka, któremu prawie zawsze towarzyszy powiększenie węzła chłonnego kąta żuchwy. Jeżeli wykluczymy ropień pozamigdałkowy, obraz taki jest patognomoniczny dla chłoniaka. W przypadku zajęcia nosogardła mogą wystąpić: zajęcie jamy nosa z niedosłuchem, wyciek śluzowy z nosa oraz obrzęk ślinianek, obustronne powiększenie węzłów chłonnych głowy i szyi, porażenie nerwów czaszkowych i zaburzenia w oddychaniu. W przebiegu NHL obserwuje się również pierwotne lub wtórne zajęcie żuchwy. Obraz kliniczny i radiologiczny zmian w obrębie twarzoczaszki przedstawiają fot. 4A i 4B.

Fot. 4. (A) Dziecko z chłoniakiem Burkitta. (B) Obraz w tomografii komputerowej.

W około 26 proc. przypadków choroba rozpoczyna się zajęciem węzłów chłonnych śródpiersia. Kliniczne objawy związane są z uciskiem na żyłę główną górną (ZŻGG), rzadziej na tchawicę (ZGŚ). Zazwyczaj zespół ten pojawia się nagle. Towarzyszyć mu może płyn w opłucnej oraz osierdziu, powodując zaburzenia oddychania, niewydolność oddechową oraz tamponadę serca. Jest to stan zagrażający życiu chorego.

W przypadku zajęcia jamy brzusznej (35 proc. wszystkich przypadków) zajęte są różne grupy węzłów chłonnych, głównie przyaortalnych, układ chłonny przewodu pokarmowego (okolica kątniczo-krętnicza, wyrostek robaczkowy, wstępująca część okrężnicy), wątroba, śledziona, jajniki i nerki. W zależności od zajętej okolicy czy układu mogą występować różne objawy, takie jak: bóle brzucha, nudności, wzdęcia ze znacznym widocznym powiększeniem obwodu brzucha. Może dojść do niedrożności przewodu pokarmowego związanej z uciskiem na jelita mas węzłowych z zewnątrz lub zamknięcia światła jelita masami rozwijającymi się w ścianie jelita. U dzieci powyżej 6. roku życia najczęstszą przyczyną wgłobienia jelita cienkiego jest chłoniak rozwijający się z kępki Peyera.

Badaniem przedmiotowym można stwierdzić powiększenie obwodu brzucha, czasami znaczne, a badaniem palpacyjnym – policykliczne masy w jamie brzusznej, wolny płyn, powiększenie wątroby i/lub śledziony. W około 15 proc. przypadków punktem wyjścia choroby są węzły chłonne obwodowe, najczęściej nadobojczykowe i pachowe, rzadziej pachwinowe. Inne umiejscowienia pierwotne obejmują oczodół, tarczycę, kości, gruczoł piersiowy, jądra, skórę i tkankę podskórną (fot. 5).

Fot. 5. Chłoniak z komórek dendrytycznych.

Rozwojowi chłoniaka nieziarniczego towarzyszyć może zespół lizy guza. Sprzyja mu wysoki indeks proliferacyjny komórek chłoniaka oraz zaawansowana choroba (duża masa guza). Zespół lizy guza może rozpocząć się spontanicznie przed włączeniem leczenia lub po jego rozpoczęciu. W wyniku gwałtownego rozpadu komórek nowotworowych dochodzi do powstania zaburzeń metabolicznych. Uwolnienie z komórek nowotworowych potasu, fosforu, białek i kwasów nukleinowych może doprowadzić do zaburzeń elektrolitowych (hiperkaliemii, hiperfosfatemii, hipokalcemii), hiperurykemii oraz mocznicy. W wyniku wytrącania kwasu moczowego i fosforanów wapnia w kanalikach nerkowych dochodzi do ostrej niewydolności nerek. Zespół ten może prowadzić do zgonu chorego.

Diagnostyka

Przy podejrzeniu NHL w pierwszym rzędzie należy wykonać badanie USG jamy brzusznej i radiologiczne klatki piersiowej (fot. 6).

Fot. 6. Chłoniak T-komórkowy śródpiersia.

Rozpoznanie ustala się na podstawie badań patomorfologicznego i immunocytochemicznego. U dzieci wyróżnia się trzy najczęściej występujące podgrupy chłoniaków:

• chłoniaka Burkitta/białaczkę z dojrzałych komórek B, wariant sporadyczny – około 30-50 proc. wszystkich chłoniaków,
• chłoniaki limfoblastyczne z komórek prekursorowych T lub B – około 20-30 proc. przypadków,
• anaplastyczne chłoniaki olbrzymiokomórkowe – około 15-20 proc.

Nowotwór zlokalizowany w jamie brzusznej przeważnie rozwija się z komórek B, w śródpiersiu z komórek T, w węzłach chłonnych obwodowych z komórek T lub bez markerów. Chłoniaki anaplastyczne olbrzymiokomórkowe mogą się rozwijać w skórze, płucach, kościach, mięśniach, mózgu.

Rozległość procesu ocenia się na podstawie badań obrazowych (TK – głowa i szyja, jama brzuszna, klatka piersiowa, MR – OUN) oraz punkcji lędźwiowej, punkcji i trepanobiopsji szpiku.

Z badań laboratoryjnych najistotniejsza jest aktywność dehydrogenazy mleczajowej (LDH) – wysoka świadczy o dużej masie guza, jego rozpadzie i dużym zagrożeniu zespołem lizy guza. Ponadto wykonuje się badania pozwalające określić czynność nerek (w tym stężenie kwasu moczowego), wątroby i szpiku.

Stadium zaawansowania wg Murphy’ego ocenia się podobnie jak w chłoniaku Hodgkina, z tym że masywne zajęcie śródpiersia, jamy brzusznej oraz pierwotne guzy wnikające do kanału kręgowego zalicza się do stopnia III. Stopień IV rozpoznaje się w przypadku zajęcia OUN i/lub szpiku.

W różnicowaniu chłoniaka nieziarniczego należy uwzględnić: ostre zakażenia bakteryjne, wirusowe przebiegające z powiększeniem węzłów chłonnych, inne nowotwory, w tym chłoniaka Hodgkina, ognisko pierwotne i/lub przerzuty do węzłów chłonnych mięsaków tkanek miękkich.

Leczenie

Podstawową metodą leczenia jest wielolekowa intensywna chemioterapia, która jest różna w zależności od typu chłoniaka, stadium zaawansowania oraz grupy ryzyka. Bardzo ważną częścią leczenia chłoniaków nieziarniczych jest postępowanie mające na celu opanowanie stanów zagrożenia życia w momencie rozpoznania (zespołu lizy guza, ZŻGG) oraz w trakcie intensywnej chemioterapii.

Leczenie chirurgiczne ogranicza się do pobrania materiału z guza do badania patomorfologicznego w pierwotnej diagnostyce oraz do resekcji guza resztkowego. Próby resekcji guza w momencie rozpoznania są przeciwwskazane. Radioterapia ma bardzo ograniczone wskazania i stosowana jest u chorych z lokalizacją choroby w OUN. W ostatnim okresie do leczenia chłoniaków nieziarniczych wprowadza się przeciwciała monoklonalne.

Rokowanie

Obecnie wyleczenie uzyskuje się u ok. 80 proc. chorych. Wyniki leczenia zależą od wielu czynników, w tym przede wszystkim od typu chłoniaka oraz stopnia zaawansowania choroby. Do czynników prognostycznych zalicza się również wiek, lokalizację choroby oraz odpowiedź na leczenie.

Najgorzej rokują niemowlęta, chorzy z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego oraz z pierwotnym B-komórkowym chłoniakiem śródpiersia, a także chorzy, u których nie obserwuje się całkowitej remisji po fazie indukcyjnej chemioterapii lub nawrót/progresję podczas leczenia.