Noworodek urodzony przedwcześnie z uszkodzeniem mózgu Problemy okresu niemowlęcego i wczesnego dzieciństwa

dla stwierdzenia rozmiaru tego uszkodzenia, obserwacji ewolucji zmian i określenia rokowania. Danych dotyczących rokowania dostarczają powtarzane badania populacyjne noworodków z bardzo małą (VLBW) i skrajnie małą masą urodzeniową (ELBW), prowadzone do wieku szkolnego.

Epidemiologia

Wśród wczesnych uszkodzeń mózgu dominują krwawienia około- i dokomorowe (intraventricular hemorrhage, IVH) i leukomalacje okołokomorowe (periventricular leukomalacia, PVL). W Polsce nie są rejestrowane powikłania występujące u noworodków urodzonych przedwcześnie, stąd trudno określić ich częstość. Dane zamieszczone w piśmiennictwie pochodzą z pojedynczych ośrodków i rzadko obejmują całą populację leczonych w danym szpitalu (często pomijane są informacje dotyczące noworodków zmarłych i przyjętych z zewnątrz). Jak wynika z danych krajów Unii Europejskiej, publikowanych w EuroNeoNet, ¹ częstość krwawień (liczonych jako suma IVH III i IV stopnia) mieści się w granicach 2-25%, przeciętnie ok. 10%. Częstość występowania jamistych postaci PVL jest oceniania na około 5%, ² natomiast postać rozsiana występuje znacznie częściej – u około 50% dzieci urodzonych z masą ciała poniżej 1500 g. ³

Częstość występowania uszkodzeń krwotocznych i niedotlenieniowo-niedokrwiennych jest odwrotnie proporcjonalna do wieku płodowego i największa u noworodków skrajnie niedojrzałych. Nie stwierdzono różnic w zapadalności zależnych od płci. Bardzo praktyczną ilustrację częstości występowania poszczególnych rodzajów wczesnych uszkodzeń mózgu mogą stanowić dane uzyskane w badaniu kohorty 119 noworodków urodzonych przed ukończeniem 30 tygodnia ciąży i badanych MR od urodzenia do 18 miesięcy wieku korygowanego. ⁴ U 29 noworodków (24%) stwierdzono IVH. Poszerzenie komór stwierdzono u 37 dzieci (39%), w tym u 25 z IVH. Dwoje wymagało implantacji zastawki komorowo-otrzewnowej, u 8 dzieci (7%) stwierdzono krwawienie do móżdżku, u 14% uszkodzenie w obrębie jąder podstawy i wzgórza, u 2 PVL. U 68 (80%) występowały rozsiane zmiany w istocie białej, w tym u 10 nasilone.

Wskaźniki częstości występowania IVH III i IV stopnia są bardzo dobrym parametrem jakości opieki perinatalnej, podobnie jak inne poważne powikłania przedwczesnego urodzenia, w tym leukomalacje okołokomorowe.

Patogeneza

W uszkodzeniach mózgu noworodków urodzonych przedwcześnie znaczną rolę odgrywają zakażenia prenatalne. Zespół zapalenia owodni (chorioamnionitis) zwiększa ryzyko porodu przedwczesnego. Choć diagnostyka tego złożonego zespołu jest trudna, w 25% przypadków porodów, które odbywają się przed ukończeniem 32 tygodni, stwierdza się objawy histologiczne, biochemiczne lub mikrobiologiczne wskazujące na obecność zapalenia. Diagnostyka histologiczna polega na stwierdzeniu infiltracji granulocytów obojętnochłonnych w łożysku i błonach płodowych, a podstawą diagnostyki biochemicznej jest stwierdzenie obecności cytokin (IL 6, IL 1β, TNF α) w płynie owodniowym i/lub krwi pępowinowej. Diagnostyka mikrobiologiczna opiera się na dodatnich posiewach krwi noworodka. Czynniki zapalne uszkadzają barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy płodu i powodują aktywację mikrogleju i astrocytów (ryc. 1). Podobna aktywacja zachodzi pod wpływem hipoksji.

Rycina 1. Skutek zmian zapalnych w rozwijającym się mózgu.

Dojrzewanie oligodendrocytów istoty białej jest blokowane, w następstwie czego powstaje martwica i nie jest wytwarzana prawidłowa mielina.

Źródłem krwawienia jest macierzysta strefa rozrodcza (germinal matrix), umiejscowiona pod dolnym sklepieniem komór bocznych. Są to przede wszystkim naczynia zaopatrujące skupienie szybko dzielących się komórek substancji macierzystej zlokalizowane pod dolnym sklepieniem komór bocznych niedojrzałego mózgu. Ta obfita sieć naczyń o wiotkich ścianach z powodu niedojrzałej budowy łatwo ulega przerwaniu, czego skutkiem jest krwawienie. Przy obfitym wynaczynieniu przerwaniu ulega wyściółka komór i krew pojawia się w ich świetle. Krwawienie do miąższu mózgu (określane mianem krwawienia IV stopnia) ma charakter wynaczynienia wtórnego do zawału żylnego przykomorowego. ^{5, 6, 7} Niedojrzała budowa mózgu przedwcześnie urodzonego noworodka oraz zaburzenia krążenia mózgowego są głównymi czynnikami ryzyka wystąpienia tej patologii.

Etiopatogeneza leukomalacji okołokomorowych jest złożona. Do głównych przyczyn należą niedotlenienie i zakażenie. Istota biała u noworodka urodzonego przedwcześnie leży przejściowo w obszarze ukrwienia granicznego, stąd wszelkie skutki zaburzeń krążenia mózgowego odbijają się w tym obszarze szczególnie niekorzystnie. Prozapalne cytokiny obecne w czasie zapalenia owodni zmieniają działanie niektórych neuroprzekaźników i w rezultacie działają toksycznie na prekursory dojrzewających w istocie białej oligodendrocytów. Tak więc niedokrwienie i zakażenia są tymi czynnikami, których działanie wzajemnie się nasila. W następstwie niszczenia oligodendrocytów dochodzi do martwicy i zaburzeń dalszego dojrzewania istoty białej oraz opóźnienia mielinizacji. ⁸ Martwica może mieć charakter ogniskowy, tworząc jamy, których umiejscowienie odpowiada topografii unaczynienia końcowego lub granicznego. Może mieć również charakter rozsiany, wówczas nie tworzy jam i jest klasyfikowana jako leukomalacja niejamista.

Diagnostyka uszkodzeń mózgu

Głównie jest to diagnostyka obrazowa, umożliwiająca ocenę charakteru i rozległości nieprawidłowych zmian, a w przypadku badań powtarzanych także ocenę ewolucji zmian i stwierdzenie ewentualnych powikłań.

Badania ultrasonograficzne (USG) przez ciemiączko są standardowo wykonywane u wszystkich noworodków urodzonych przed ukończeniem 32 tygodnia ciąży od pierwszych dni życia i powtarzane w okresie niemowlęcym. Pierwsze badanie, przeprowadzane najwcześniej, jak to możliwe po urodzeniu, służy do identyfikacji nieprawidłowości wrodzonych oraz krwawień (IVH). W 1 tygodniu życia występuje 90% krwawień, zmiany leukomalacyjne (PVL) są najczęściej identyfikowane od 3 tygodnia życia. Czułość badań USG przez ciemiączko oceniono na 76-100% w odniesieniu do IVH I, III i IV stopnia i zmian leukomalacyjnych. Skuteczność badań USG w rozpoznawaniu IVH II stopnia i leukomalacji niejamistych jest znacznie mniejsza. ⁹

Zmiany krwotoczne i leukomalacyjne mają ustaloną klasyfikację, co ma znaczenie w ocenie zasięgu uszkodzenia i ustalaniu rokowania. Możliwości diagnostyki USG poszerzają się dzięki coraz lepszym aparatom o znacznej rozdzielczości obrazu, z opcją doplerowską, badaniom porównawczym zmian przyżyciowych i stwierdzanych autopsyjnie oraz uzyskiwaniu obrazu przez ciemiączko tylne.

W diagnostyce neuroobrazowej wykorzystywane są także tomografia komputerowa (TK) i rezonans magnetyczny (MR). Wskazaniem do wykonania TK jest podejrzenie krwawień podpajęczynówkowego lub podtwardówkowego, które są położone zbyt obwodowo, aby mogły być widoczne w obrazie USG.

Badania MR wykonywane są w celach klinicznych z indywidualnych wskazań, najczęściej wtedy, gdy obraz USG nasuwa trudności rozpoznawcze lub brak w nim uchwytnych zmian, a u dziecka występują niepokojące objawy neurologiczne. Największe znaczenie rokownicze ma badanie w prawidłowym terminie urodzenia i w tym czasie jest wykonywane najczęściej. Trudności rozpoznawcze może sprawiać krwawienie do móżdżku i w tej patologii rozstrzygające znaczenie ma MR.

Badanie MR, jeśli jest wykonywane sekwencyjnie, pozwala na śledzenie dojrzewania mózgu i korelacji obrazu z rozwojem dziecka. ^{10, 11} Stwierdzono, że uszkodzenie torebki wewnętrznej widoczne w badaniu MR w terminie bliskim urodzenia o czasie zwiększa ryzyko mózgowego porażenia dziecięcego.

Obraz kliniczny

W rozległych krwawieniach spotykamy najczęściej obraz nagłego pogorszenia się obrazu klinicznego, z drgawkami, zaburzeniami przytomności, obniżeniem napięcia mięśniowego, zwiększonym zapotrzebowaniem na parametry oddechowe, hipotensją, bradykardią i kwasicą metaboliczną lub obraz stopniowego (zmiennego) pogarszania się stanu ogólnego, z ekwiwalentami drgawek (w tym zaburzenia ruchów gałek ocznych), zmniejszoną ruchomością spontaniczną i hipotonią. Obserwacja objawów neurologicznych może być utrudniona ze względu na sedację stosowaną zazwyczaj w czasie sztucznej wentylacji.

Do najczęściej spotykanych nieprawidłowości w badaniach biochemicznych należą spadek wartości hemoglobiny (>2 mg/dl/24 h), kwasica metaboliczna i wahania stężenia glukozy we krwi. W czasie ujawnienia się w badaniach obrazowych i pierwszych miesiącach życia dziecka PVL jest niemy klinicznie.

Powikłania

Rycina 2. Częstość występowania pokrwotocznego poszerzenia komór wg J. Volpe’a.⁵

Najczęstszym powikłaniem po krwawieniu dokomorowym jest pokrwotoczne poszerzenie komór (posthemorrhagic hydrocephalus, PHH). W patogenezie PHH istotne znaczenie ma blokowanie przez drobne skrzepliny przepływu i reabsorbcji płynu mózgowo-rdzeniowego. W naturalnym przebiegu blokująca skrzeplina może zostać rozfragmentowana i poszerzenie komór może się samoistnie cofnąć (20% przypadków) (ryc. 2).

Rycina 3. Kryteria rozpoczęcia leczenia wodogłowia pokrwotocznego wg Levene’a.¹³

W przypadku niekorzystnej ewolucji zmian poszerzenie komór postępuje aż do stadium wodogłowia. Narastające poszerzenie komór wymaga monitorowania (ułatwi ono podjęcie decyzji dotyczącej czasu i trybu koniecznych interwencji) powtarzanymi badaniami USG z częstością zależną od rozległości zmian. Istotne znaczenie ma dobór optymalnej metody pomiarów szerokości komór w obrazie ultrasonograficznym. Wykorzystywane są różne skale dla oceny progresji narastania szerokości komór bocznych, oparte również na przezciemiączkowym badaniu ultrasonograficznym (wskaźnik komorowy wg Levene’a, skala Daviesa, skala wg Monset-Couchard). ¹² Powszechnie stosuje się pomiar wskaźnika komorowego wg Levene’a. ¹³ Za granicę bezpieczeństwa przyjmuje się poszerzenie komór do wymiaru 4 mm powyżej 97 centyla dla danego wieku postkoncepcyjnego (ryc. 3) i/lub powyżej 12 mm Hg ciśnienia mierzonego w świetle komór.

Dalsze poszerzanie się komór bocznych i narastanie ciśnienia powyżej tego limitu grozi zaburzeniami krążenia mózgowego i możliwością dalszego uszkodzenia mózgu. U 5% dzieci konieczne jest leczenie chirurgiczne przed upływem 4 tygodni. Leczenie polega na założeniu czasowym podskórnego zbiornika do pobierania płynu mózgowo-rdzeniowego (zbiornik Rickhama), zewnętrznym drenażu komór lub drenażu komorowo-otrzewnowym.

Dodatkowym narzędziem monitorowania ewentualnej progresji poszerzenia układu komorowego jest systematyczne wykonywanie pomiarów obwodu głowy z nanoszeniem ich na siatki centylowe. Jest to stosunkowo późny objaw narastającego poszerzenia komór, ale pomiar ten jest łatwo dostępny i dlatego ten sposób monitorowania jest zalecany do stosowania po wypisie do domu w przypadkach, w których stabilizacja poszerzenia może być przejściowa.

Tabela. Strategia leczenia wodogłowia pokrwotocznego

PHH jest powikłaniem, którego mechanizm nie całkiem rozumiemy i dla którego nie mamy w pełni skutecznego leczenia. Chęć uniknięcia konieczności wszczepienia zastawki odbarczającej z potencjalnym ryzykiem jej zatkania lub zakażenia stanowi istotną motywację dla badań innych możliwości leczniczych. Stosowano środki fibrynolityczne w postaci urokinazy, streptokinazy i aktywatora plazminogenu oraz irygacje komór, ale nie osiągnięto zadowalających rezultatów (tabela).

Najczęstszym problemem neurologicznym stwierdzanym u noworodków urodzonych przed 32 tygodniem ciąży jest mózgowe porażenie dziecięce (MPDz). Częstość jego występowania jest odwrotnie proporcjonalna do wieku ciążowego ^{14, 15} i przez ostatnie 10 lat mieściła się w granicach 8-12% wśród noworodków urodzonych przed 32 tygodniem ciąży i 17-18% u urodzonych przed 28 tygodniem ciąży. Biorąc pod uwagę rodzaj uszkodzenia mózgu prowadzący do zespołu zaburzenia ruchu i kontroli postawy, jakim jest MPDz, największe ryzyko zachorowania łączy się z rozległymi leukomalacjami okołokomorowymi. ¹⁶ W istocie białej w pobliżu komór bocznych przebiegają włókna zstępujące korowo-rdzeniowe. Martwica tej okolicy w postaci rozległych zmian PVL przerywa te połączenia. Odległym (diagnozowanym w drugim półroczu pierwszego roku życia) skutkiem PVL jest diplegia spastyczna lub tetraplegia oraz zaburzenia widzenia: pogorszenie zdolności widzenia, ograniczenie pola widzenia, nieprawidłowe ruchy gałek ocznych na skutek uszkodzenia promienistości wzrokowej.

Biorąc pod uwagę dojrzewanie ośrodkowego układu nerwowego i plastyczność mózgu, a w konsekwencji zmieniający się obraz kliniczny, ostateczne rozpoznanie niektórych postaci MPDz można ustalić dopiero w wieku kilku lat.

Jedynym obecnie zbadanym czynnikiem, który zmniejsza ryzyko wystąpienia MPDz, jest prenatalna podaż steroidów w ciążach zagrożonych porodem przedwczesnym.

Rokowanie

Od lat prowadzone są obserwacje i badania dotyczące prognozowania zaburzeń rozwoju w zależności od rodzaju i rozległości uszkodzenia mózgu. Zgromadzone dotychczas wyniki badań wskazują, że przy niepowikłanym IVH rokowanie koreluje z wiekiem płodowym dziecka, bez dodatkowych obciążeń. Przykomorowy zawał krwotoczny (klasyfikowany jako krwawienie IV stopnia) rokuje bardzo poważnie, jeśli jest obustronny (50% zgonów, 50% MPDz). Rokowanie w zawale jednostronnym zależy od jego rozległości.

Analizowano grupę 38 noworodków urodzonych przedwcześnie, u których rozpoznano po urodzeniu rozległe uszkodzenia w postaci zawału przykomorowego lub leukomalacji jamistych, z których 15 (39%) zmarło. Obserwację dla wieku 4-12 lat zdołano przeprowadzić u 21 dzieci. U 4 dzieci stwierdzono prawidłowy rozwój neurologiczny, u 1 niewielką dysfunkcję rozwojową, u 13 hemiplegię spastyczną i u 3 porażenie czterokończynowe. ¹⁷ Iloraz inteligencji określany odpowiednią dla wieku wersją skali Wechslera wynosił 83.

Wśród noworodków urodzonych przed 28 tygodniem ciąży MPDz występuje średnio z częstością 14,6% (7,3-28,2%), rzadziej (13,3%) u urodzonych po 27 tygodniu ciąży, a w grupie urodzonych w 28-31 tygodniu ciąży – 6,2%. ¹⁸ W badaniach epidemiologicznych wykonanych pod koniec lat 90. XX wieku w 2 krajach europejskich, w których oceniano długofalowo rozwój noworodków urodzonych przedwcześnie, ^{19, 20} raz jeszcze potwierdzono, że częstość występowania MPDz jest odwrotnie proporcjonalna do wieku ciążowego i dotyczy ok. 20% dzieci urodzonych przed 28 tygodniem ciąży i ok. 10% przed 32 tygodniem ciąży. W badaniu wykonanym w Polsce w regionie mazowieckim, ²¹ obejmującym noworodki urodzone przed 32 tygodniem ciąży, ogólna częstość występowania MPDz była porównywalna (8%), natomiast zdecydowanie częściej stwierdzano najcięższą postać – tetraplegię.

Rokowanie zależy od postaci MPDz oraz towarzyszących innych zaburzeń, takich jak: intelektualne, emocjonalne, wzroku, słuchu czy dołączająca się padaczka.

Prawidłowy obraz MR w wieku bliskim terminu ma wartość predykcyjną w stosunku do MPDz – pozwala przewidzieć dobry rozwój ruchowy, ale nie pozwala przewidywać rozwoju poznawczego.

Zalecenia

Noworodki z VLBW i ELBW należą do kategorii dzieci z grupy ryzyka nieprawidłowego rozwoju. Przy wypisie z oddziału intensywnej terapii noworodka, najczęściej w wieku kalendarzowym 2-3 miesiący, kliniczny obraz neurologiczny zwykle nie jest definitywny. Do czasu rozpoznania ewentualnych nieprawidłowości (zwykle nie wcześniej niż w 3-4 miesiącu wieku korygowanego) rokowanie jest niepewne. Jest to czas na organizację uszkodzenia mózgu, w którym zalecamy fizjologiczną stymulację przez matkę i metody opieki dostosowane do doraźnych potrzeb dziecka. Należy pamiętać, że nie u wszystkich dzieci z grupy ryzyka występują objawy wczesnego uszkodzenia mózgu, dlatego nie należy zalecać rehabilitacji rutynowo tylko dlatego, że dziecko urodziło się znacznie przedwcześnie. Z drugiej strony istnieją możliwości kompensacji istniejącego uszkodzenia dzięki plastyczności mózgu (która polega na kreowaniu nowych połączeń synaptycznych), co może istotnie poprawić sytuację dziecka z uszkodzeniem mózgu.

Noworodki urodzone przed ukończeniem 32 tygodnia ciąży wymagają nadzoru specjalistycznego przynajmniej do wieku 2 i pół roku (koordynatorem tej opieki powinien być neonatolog) oraz ponownej oceny w wieku 5-7 i 11-13 lat. Do wieku 2 i pół roku można ocenić rozwój ruchowy, głównie chód, oraz rozwój mowy. Ocena w wieku 5-7 lat powinna ujawnić ewentualne deficyty gotowości szkolnej, a w wieku 11-13 pokazać ewentualne trudności w nauce lub integracji z grupą.

Podsumowanie

Ryzyko ciężkich powikłań mózgowych, zaburzających rozwój i rzutujących na jakość życia, wzrasta z malejącym wiekiem płodowym przy urodzeniu. Wobec braku możliwości zmniejszenia częstości znacznie przedwczesnych urodzeń (wskaźniki te nie zmieniają się od lat i wynoszą 0,5% dla ELBW i 1,5% dla VLBW, biorąc pod uwagę wszystkie urodzenia w Polsce) oraz braku skutecznych metod leczenia, zapobieganie uszkodzeniom OUN nabiera szczególnego znaczenia. Transport „w macicy” i poród w ośrodku do tego przygotowanym, w optymalnych warunkach, zwiększa szanse szybkiego ustabilizowania stanu noworodka z ELBW po urodzeniu. Wybór rodzaju porodu (cięcie cesarskie vs poród drogami natury) pozostaje sprawą kontrowersyjną wobec różnych wyników badań w zależności od ośrodka. Jak się wydaje, istnieje jednak pewna przewaga zwolenników cięcia cesarskiego jako zapewniającego mniejszą urazowość płodu. ⁴

Stosowanie steroidów u matek w sytuacji zagrażającego porodu przedwczesnego to przy obecnym stanie wiedzy standard postępowania. Ochronne działanie kortykosteroidów polega nie tylko na przyspieszeniu dojrzewania płuc, przez co szybciej można uzyskać stabilizację oddechowo-krążeniową po urodzeniu dziecka, ale także na przyspieszeniu dojrzewania naczyń krwionośnych mózgu odpowiedzialnych za IVH. ²³

Duże znaczenie w zapobieganiu stanom niedotlenieniowo-niedokrwiennym i ich skutkom w postaci reperfuzji, uwalniania wolnych rodników tlenowych, ma skuteczna resuscytacja po urodzeniu. Decyduje ona w znacznym stopniu o możliwości szybkiego ustabilizowania krążenia mózgowego krwi.

Bardzo trudny do ustalenia jest uniwersalny sposób postępowania w leczeniu niewydolności krążenia i hipotensji noworodków urodzonych przedwcześnie. Wybór optymalnego sposobu postępowania jest uzależniony od oceny sytuacji płodu przed i po urodzeniu. ^{24, 25, 26, 27} Dobrze jest natomiast ustalona strategia leczenia oddechowego z zastosowaniem surfaktantu i skutecznej wentylacji przy ograniczeniu inwazyjności. ²⁶ Istnieją dowody podkreślające wagę wpływu tego, co dzieje się przed urodzeniem dziecka oraz jak ważny jest przebieg okresu po urodzeniu dla niezaburzonego rozwoju jego mózgu.

Ostateczny wynik jest skutkiem sumowania się nieprawidłowych następstw procesów zachodzących w tych dwóch okresach. Wysiłki badaczy i praktyków zmierzają zatem ku temu, aby rozpoznać zapalenie owodni i leczyć je przed urodzeniem dziecka. Sukcesem na tym polu będą, być może, badane obecnie w eksperymencie na zwierzętach nanocząsteczki – dendromery, których właściwością jest zmierzanie do strefy zapalenia i umiejscawianie się w mikrogleju i astrocytach. Dzięki tym cechom dendromery mogą być użyte jako przenośniki leków przeciwzapalnych i/lub antybiotyków.

W każdym przypadku, kiedy rodzi się przedwcześnie bardzo niedojrzały noworodek, organizatorzy opieki perinatalnej i neonatolodzy odpowiadają za zapewnienie mu optymalnej opieki i leczenia od pierwszych chwil życia za pomocą wszystkich najnowszych standardów postępowania.