Postępowanie terapeutyczne w zaburzeniach maniakalnych

Zakres metod leczenia manii, szczególnie farmakoterapia, uległ w ostatnich latach poszerzeniu. Pozwala to na lepsze dopasowanie terapii do obrazu klinicznego i preferencji pacjenta, ale może też być przyczyną trudności w wyborze właściwego leku. Poszerzenie palety dostępnych metod zmusiło międzynarodowe towarzystwa naukowe do wprowadzenia ścisłych zasad postępowania, które pozwolą podejmować właściwe, z punktu widzenia Evidence Based Medicine, decyzje i uniknąć niejednoznacznego czy wręcz chaotycznego postępowania w praktyce klinicznej.

Spośród wytycznych zaktualizowanych i opublikowanych po 2005 roku największy wkład wnoszą dokumenty wydane przez National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE), ² Clinical Practice Recommendations for Bipolar Disorders, ³ British Association for Psychopharmacology (BAP), ⁴ International Society for Bipolar Disorders (ISBD), Canadian Network for Mood and AnxietyTreatments (CANMAT) ⁵ oraz World Federation of Societes of Biological Psychiatry (WFSBP). ^{6, 7}

Zalecenia dotyczące farmakoterapii

Wnioski dotyczące leczenia epizodów maniakalnych i hipomaniakalnych zawarte we wspomnianych dokumentach często różnią się od siebie, głównie ze względu na moc dostępnych dowodów naukowych. Mimo to we wszystkich przytoczonych zbiorach wytycznych stanowisko ekspertów dotyczące pierwszej linii leczenia epizodu manii jest jednolite: terapia musi być prowadzona za pomocą leków spełniających w badaniach klinicznych kryteria najwyższej skuteczności. Do takich należą sole litu, walproiniany oraz atypowe leki przeciwpsychotyczne, stosowane w monoterapii lub kombinacjach, jeśli mamy do czynienia z ciężkim epizodem chorobowym.

Monoterapia

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych przez Bowdena i wsp. ^{8, 9} oraz metaanalizy opracowanej przez Smitha i wsp. ¹⁰ wszystkie wymienione dokumenty podkreślają istotną rolę soli litu jako leku stosowanego z wyboru u pacjentów w manii. Wytyczne opracowane przez WFSBP szczególnie zalecają stosowanie soli litu w przypadkach manii euforycznej. Lit jest mniej przydatny w epizodach maniakalnych z objawami depresyjnymi i drażliwością. W tym samym dokumencie zaznacza się jednocześnie, że ze względu na działanie sedatywne, powolny początek działania oraz niski indeks terapeutyczny lek ten nie może uzyskać najwyższej klasy rekomendacji, gdy stosuje się go do opanowywania ostrych objawów chorobowych. Znacznie wyższą ocenę otrzymują sole litu stosowane w leczeniu profilaktycznym. Podobnie w wytycznych opracowanych przez NICE oraz BAP sole litu w monoterapii zalecane są w przypadku mniej nasilonych epizodów choroby i gdy lekarz może spodziewać się pełnego stosowania się pacjenta do wydanych przez siebie zaleceń, co w przypadku manii może oznaczać „nigdy”.

Monoterapia przy użyciu kwasu walproinowego oraz jego soli zajmuje równie ważne miejsce we wszystkich wspomnianych wytycznych. Opierając się na pozytywnych wynikach licznych badań z randomizacją i kontrolą w postaci placebo, soli litu, haloperydolu lub olanzapiny, ^{8, 9, 11, 12, 13, 14} eksperci zespołu WFSBP zalecają stosowanie dwuwalproinianów zarówno w epizodach manii euforycznej (niezależnie od współistnienia objawów psychotycznych), jak i manii z dysforią lub cechami depresji. Jednocześnie stosowanie walproinianów w ciąży niesie za sobą ryzyko wystąpienia wad płodu, a w wieku rozrodczym – zespołu policystycznych jajników. Jest to przyczyna, dla której wprowadzanie walproinianów u kobiet w wieku rozrodczym powinno wiązać się z ostrożnością i uwzględnianiem planów rozrodczych pacjentek.

Atypowe leki przeciwpsychotyczne stanowią, obok leków normotymicznych, pierwszą linię leczenia epizodu maniakalnego. Dodatkowo, poza docelowym działaniem (przeciwpsychotycznym), leki te mają właściwości sedujące, co wydaje się być korzystną cechą wobec trudności w opanowaniu pobudzenia u pacjentów z manią. Do atypowych neuroleptyków zajmujących ważne miejsce w wytycznych postępowania w manii należą: arypiprazol, olanzapina, kwetiapina, rysperydon, a także zyprazydon i azenapina.

Arypiprazol w wytycznych WFSBP jest wskazywany jako lek pierwszego rzutu w każdym rodzaju manii, włącznie z epizodami mieszanymi i manią psychotyczną. Wyniki badań porównawczych dowodzą przewagi arypiprazolu nad placebo, ^{15, 16} a w zestawieniu z litem lub haloperydolem lek ten wykazywał podobną skuteczność. ^{17, 18}

Olanzapina, podobnie jak arypiprazol, w omawianych wytycznych zajmuje ważne miejsce w pierwszej linii monoterapii leczenia epizodów maniakalnych: manii euforycznych, dysforycznych, psychotycznych i stanów mieszanych. Skuteczność olanzapiny została udowodniona zarówno w metaanalizach, ¹⁰ jak i w badaniach porównawczych z placebo, ^{19, 20} walproinianami, ^{14, 21} litem, ²² rysperydonem ²³ i haloperydolem. ²⁴ Olanzapina, mimo niewątpliwej skuteczności, traci po uwzględnieniu jej niekorzystnych metabolicznie działań niepożądanych.

Kwetiapina jest kolejnym neuroleptykiem atypowym zalecanym w leczeniu manii we wszystkich omawianych wytycznych. Na podstawie licznych badań klinicznych porównujących skuteczność kwetiapiny z placebo, ²⁵ litem ⁹ czy haloperydolem, ²⁶ grupy ekspertów podkreślają przydatność kwetiapiny w opanowywaniu stanów mieszanych i epizodów choroby dwubiegunowej z szybką zmianą faz (ang. rapid cycling). Skuteczne w terapii manii dawki kwetiapiny wynoszą między 400 a 800 mg na dobę.

W przypadku ciężkich lub psychotycznych manii wytyczne WFSBP zalecają stosowanie rysperydonu. Jego skuteczność w takich przypadkach została udowodniona w kilku metaanalizach, ^{10, 27, 28} badaniach kontrolowanych z placebo, ^{29, 30} a także w badaniach porównawczych z litem ³¹ i haloperydolem. ³²

Zyprazydon także został uwzględniony w wielu aktualnych wytycznych jako lek możliwy do zastosowania w monoterapii epizodu maniakalnego. Wytyczne WFSBP sugerują jego wysoką skuteczność w stanach mieszanych i manii psychotycznej. Jednocześnie w badaniu porównującym skuteczność zyprazydonu i haloperydolu ten pierwszy nie zyskuje przewagi. ³³

Azenapina została uwzględniona jedynie w wytycznych WFSBP oraz CANMAT/ISBD. Przyczyną tego jest krótki czas, jaki upłynął od jej wprowadzenia na rynek. Tym samym liczba dostępnych badań, w których uwzględniona jest azenapina, i doświadczenia kliniczne jej stosowania, są wciąż niewielkie.

Terapia kilkoma lekami (politerapia)

Opierając się na przeprowadzonych dotychczas metaanalizach, ^{9, 10} można stwierdzić, że większość aktualnych wskazówek podkreśla skuteczność połączeń lekowych soli litu lub walproinianów z atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Wytyczne NICE sugerują augmentację nieskutecznej terapii lekiem przeciwpsychotycznym za pomocą walproinianu lub litu. Dokument stworzony przez BAP, ale także wspomniane wytyczne NICE, uwzględniają sytuację, w której pacjent już przyjmuje leki normotymiczne – jeśli są to walproiniany lub sole litu, należy rozważyć dołączenie atypowego leku przeciwpsychotycznego. Jeśli dotychczasowym normotymikiem była karbamazepina, wytyczne nie zalecają dołączania innych leków, a jedynie zmianę leku na walproinian lub lit i ewentualne późniejsze dołączenie atypowego leku przeciwpsychotycznego. 

W przypadku silnego pobudzenia większość dostępnych wytycznych (CANMAT/ISBD, NICE oraz BAP) zaleca stosowanie domięśniowych iniekcji z olanzapiny lub arypiprazolu. ³⁴

Stosowanie połączeń lekowych jest zwykle zalecane jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku epizodów maniakalnych o ciężkim przebiegu. W przypadkach o umiarkowanym lub niewielkim nasileniu objawów, o ile monoterapia nie jest skuteczna, leczenie takie można zastosować w drugiej kolejności.

Praktyka kliniczna wydaje się znacząco różnić od tej, której zasady są przedstawiane w zaleceniach. Znacząca większość pacjentów jest leczona co najmniej dwoma lekami przeciwmaniakalnymi, ³⁵ a tylko wobec niewielkiego odsetka (ok. 10 proc.) pacjentów hospitalizowanych z powodu manii stosowana jest monoterapia. ^{36, 37} W dostępnych badaniach podkreśla się, że przyczyną tego zjawiska może być stopień skomplikowania objawów chorobowych, współistniejące czynniki ryzyka oraz brak współpracy z lekarzem. Jednocześnie przeprowadzona metaanaliza ³⁸ potwierdza skuteczność stosowanej powszechnie praktyki – politerapia (augmentacja przy użyciu haloperydolu, olanzapiny, kwetiapiny lub rysperydonu) w porównaniu z monoterapią, prowadzoną przy użyciu leku normotymicznego, przynosiła co najmniej 50-proc. redukcję w zakresie objawów manii ocenianych w Skali Manii Younga, nawet jeśli była gorzej tolerowana przez pacjentów.

Przedstawione rozbieżności świadczą o potrzebie ponownego opracowania szczegółowych algorytmów postępowania w ostrej manii, uwzględniających nie tylko skuteczność i bezpieczeństwo leków, ale także nasilenie objawów chorobowych i ewentualne problemy związane z zastosowaniem leczenia u pacjentów z manią.

Modyfikacja oraz odstawianie leków

Precyzyjna strategia postępowania wobec częściowej tylko reakcji na leczenie nie została przedstawiona w żadnych z omawianych opracowań. Brak także dokładnych kryteriów umożliwiających podjęcie decyzji o zakończeniu nieskutecznego leczenia, a w szczególności o zmianie lub przerwaniu leczenia w przypadku ostrego epizodu maniakalnego. Większość wytycznych zaleca kontynuację leczenia przez 6-12 miesięcy po ustąpieniu ostrego epizodu maniakalnego. Wytyczne WFSBP sugerują, aby próba farmakoterapii trwała nie dłużej niż dwa tygodnie. Dalsze postępowanie, na wypadek braku lub niepełnej reakcji na leczenie, jest oparte na opiniach ekspertów i doświadczeniu klinicznym, a nie na dowodach.

Leki przeciwdepresyjne

Istnieje powszechny konsensus dotyczący niestosowania leków przeciwdepresyjnych w przypadkach manii i epizodów mieszanych – we wszystkich wytycznych konieczność odstawienia tego typu leków jest wyraźnie podkreślana. Mimo to aktualne badania wskazują na fakt stosowania antydepresantów w przypadku 15 proc. pacjentów z manią lub epizodem mieszanym(!). ³⁹

Klasyczne neuroleptyki

Wymieniane już wielokrotnie w tym artykule zalecenia nie uwzględniają, poza haloperydolem, żadnych innych klasycznych neuroleptyków. Tymczasem doświadczenie kliniczne wskazuje, że atypowe leki przeciwpsychotyczne są nierzadko zbyt mało skuteczne. Zwłaszcza tak powszechnie zalecana kwetiapina często nie sprawdza się w codziennej praktyce, być może także ze względu na brak parenteralnej postaci leku. Klasycznym neuroleptykiem często i chętnie stosowanym w praktyce jest zuklopentyksol w formie o przedłużonym działaniu (acuphase i depot), podawany domięśniowo. Istotną zaletą leku jest mocne działanie sedatywne, utrzymujące się w przypadku formy acuphase ok. 48 godzin, w przypadku formy depot ok. dwóch tygodni. W ulotce producenta leku mania nie jest literalnie wymieniona jako wskazanie (wspomina się ogólnie o „zaburzeniach psychotycznych”, do których oczywiście mania się zalicza). Według danych z ulotki formę acuphase należy stosować raz na dwa-trzy dni. W praktyce w leczeniu manii niemal zawsze wskazane jest częstsze podawanie leku – zwykle nie rzadziej niż raz na dwie doby na początku leczenia. Także postać depot zwykle wymaga stosowania co 10-14 dni, a nie tak jak pisze producent – co 14 do 28. Dotyczy to oczywiście w pełni rozwiniętych postaci manii, zwłaszcza manii psychotycznej i dysforycznej. W praktyce zuklopentyksol zwykle łączy się z lekiem normotymicznym (litem lub walproinianem), a często także atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Mimo że zuklopentyksol nie jest uwzględniany przez współczesne poradniki dotyczące sposobów leczenia manii, jest to bardzo wartościowy lek, często wykorzystywany w tym wskazaniu.

Technika podawania leków

W terapii manii sposób podawania leków jest często równie ważny jak dobór odpowiedniego preparatu. Jest rzeczą oczywistą, że działa tylko taki lek, który znajdzie się w organizmie chorego, a to, czy pacjent lek przyjmie, nie zależy od jego składu, ale od sposobu podania.

W przypadku pacjentów maniakalnych regułą, i to niemal bezwzględną, jest co najmniej niechęć do leczenia, o ile nie kategoryczna odmowa. Nie jest to kwestia indywidualna, ponieważ odmowa leczenia wynika z samej istoty choroby. W pewnym uproszczeniu można powiedzieć, że o ile chorzy na schizofrenię są „niezainteresowani” swoją chorobą, a więc obojętni wobec przyjmowania leków (raczej zapominają, niż odrzucają), chorzy na depresję są zaabsorbowani dolegliwościami, co najczęściej powoduje, iż przyjmują leki chętnie, przynajmniej te, co do których są przekonani o ich działaniu przeciwdepresyjnym, o tyle pacjenci maniakalni są całkowicie przekonani o swoim 100-proc. zdrowiu, a leki uważają jedynie za sposób psucia tego zdrowia. Trudno się więc dziwić, że przy takim nastawieniu chorzy z manią aktywnie i stanowczo występują przeciwko swojemu leczeniu. W praktyce tego rodzaju zachowanie pacjentów należy więc antycypować, a nie dziwić się, kiedy ono już wystąpi.

Tabela. Zależność między rodzajem zaburzeń psychicznych a stosunkiem chorych do leczenia

Miłą niespodzianką będzie stosowanie się do zaleceń – odmowa jest regułą.

Tego typu nastawienie chorych do leczenia niesie za sobą dość oczywiste implikacje praktyczne. W ostrej fazie leczenia bezwzględnie najlepiej jest podawać leki w postaci iniekcji, przy czym preparaty dłużej działające są znacznie korzystniejsze niż leki o krótszym działaniu. Chodzi oczywiście o to, żeby iniekcje były możliwie jak najrzadsze. Pacjenci często nie zgadzają się na zastrzyk i jego wykonanie wymaga długich negocjacji, nierzadko zakończonych użyciem przymusu bezpośredniego. Im mniej tego typu działań, tym lepiej i dla pacjenta, i dla zespołu terapeutycznego. Nie chodzi przecież o to, aby pacjent stał się wrogiem lekarza, ale aby w dalszej części procesu terapeutycznego brał w nim czynny udział.

Jeśli z jakichś względów niemożliwe jest podanie iniekcji, najczęściej z powodu braku zgody ze strony chorego przy równoczesnym braku wskazań do leczenia bez zgody, należy wybierać tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej. Szybkie rozpuszczanie się tych preparatów w ustach istotnie zwiększa prawdopodobieństwo, że zostaną one rzeczywiście przyjęte, a nie ukradkiem wyplute.

Trzecią metodą pozwalającą na poprawę stosowania się do zaleceń jest korzystanie z leków, których stężenie we krwi można łatwo zmierzyć. W praktyce są to najczęściej sole litu, walproiniany oraz karbamazepina. Nawet jeśli leki te są podawane w postaci konwencjonalnych tabletek, to zazwyczaj łatwo jest ustalić, czy pacjent je przyjmował, często i bez zapowiedzenia kontrolując poziom leków w surowicy krwi.

Oczywiście podjęcie decyzji o stosowaniu iniekcji nie wyklucza równoczesnego stosowania rozpuszczalnych tabletek oraz tabletek konwencjonalnych. W praktyce w leczeniu manii polifarmakoterapia jest regułą, a monoterapia bardzo rzadkim wyjątkiem i nie jest to wcale związane z preferencjami lekarzy, ale z kliniczną koniecznością.

W szerokim znaczeniu technika podawania leków obejmuje także sposób negocjowania z pacjentem. Należy pamiętać, że osobom z zaburzeniami maniakalnymi leków na ogół się nie zleca – z nimi się negocjuje. Jak już wspomniano, istotna większość pacjentów maniakalnych nie widzi żadnego powodu, dla którego leczenie miałoby być podjęte. Nie wyklucza to jednak znacznej ambiwalencji, typowej dla wielu psychoz. W warstwie zewnętrznej, deklaratywnej, chory stanowczo i często agresywnie odrzuca możliwość zgody na leczenie, jednak wewnętrznie obawia się, czy też wyczuwa, że leczenie może być konieczne, ponieważ inaczej może stracić pracę, rodzinę czy też jakieś inne dobra, na których mu zależy. W związku z tym zawsze celowe jest podejmowanie negocjacji. Mają one często charakter zwykłego targowania się, np. lekarz wyrazi zgodę na wyjście pacjenta poza oddział, a w zamian za to chory zgodzi się na wykonanie iniekcji. W takich negocjacjach z pewnością nie ma niczego nieetycznego, wręcz przeciwnie – mogą one umożliwić uniknięcie zastosowania przymusu bezpośredniego i przyspieszyć proces powrotu pacjenta do zdrowia.

Czy jednak lekarz powinien przestrzegać swojej części umowy?

Czy nie byłoby lepiej skłonić pacjenta do przyjęcia leku, a następnie wycofać się z obietnicy?

Pomijając stronę etyczną, czasem można to zrobić w imię nadrzędnego dobra. Ostatecznie działanie lekarzy jest działaniem w dobrej wierze, służy wyłącznie jak najlepiej pojętemu interesowi samego pacjenta! Jednak wycofywanie się z umów nie jest praktyczne. Pacjent uzna to za oszustwo i współpraca z nim ulegnie dalszemu pogorszeniu – wbrew pozorom pogorszenie zawsze jest możliwe, tylko o poprawę może być trudno. W związku z tym nie należy się nigdy zobowiązywać do czegoś, czego potem nie będziemy mogli czy nie będziemy chcieli wykonać.

Zastosowanie przymusu bezpośredniego

Jeśli negocjacje dotyczące przyjmowania leków zakończą się niepowodzeniem, to w szczególnych przypadkach Ustawa o ochronie zdrowia psychicznego z roku 1994 dopuszcza zastosowanie przymusu bezpośredniego. Przymus bezpośredni można zastosować, jeśli pacjent:

• dopuszcza się zamachu przeciwko życiu lub zdrowiu własnemu lub innej osoby, lub też bezpieczeństwu powszechnemu,
• gwałtownie niszczy lub uszkadza przedmioty we własnym otoczeniu,
• poważnie uniemożliwia funkcjonowanie zakładu psychiatrycznego lub jednostki organizacyjnej pomocy społecznej.
• Z wyliczenia tego nie wynika wprost możliwość przymuszenia do leczenia, ale ustawodawca w dalszej części precyzuje, że:
• Przymus bezpośredni może polegać na (art. 18 pkt 3 ustawy):
• przytrzymaniu,
• przymusowym podaniu leków,
• unieruchomieniu,
• izolacji.

Tak więc przymusowe podanie leku jest na podstawie Ustawy o ochronie zdrowia psychicznego możliwe, choć można się spotkać z niesłuszną opinią, że pacjent może być bez zgody zatrzymany w szpitalu, ale nie może być bez zgody leczony. Jak wyraźnie widać, nie jest to prawda. Jeśli sytuacja wymaga zastosowania przymusu bezpośredniego, należy go zastosować. Wydaje się, że takie stwierdzenie jest truizmem, jednak w praktyce klinicznej dość często można spotkać osoby, które zamiast stosować przymus, grożą jego zastosowaniem, np. mówią: „Jeśli się pan nie zgodzi na zastrzyk, to przyjdzie pan sanitariusz”, itp. Takie zachowanie jest infantylne i przypomina rozmowę z dzieckiem (choć z dziećmi też nie powinno się tak rozmawiać), ale także jest to postępowanie nieskuteczne, które może doprowadzić jedynie do wybuchu agresji w momencie, kiedy personel nie jest jeszcze na to przygotowany. Jeśli więc lekarz decyduje, że zastosowanie przymusu bezpośredniego jest niezbędne, powinien najpierw zgromadzić właściwe siły (sanitariuszy) i środki (pasy, odpowiednie łóżko, strzykawkę z neuroleptykiem), a dopiero potem podjąć właściwe działania. Lekarz powinien nadzorować zastosowanie przymusu, ale jeśli to tylko możliwe, nie powinien w nim osobiście uczestniczyć, ponieważ mogłoby to mieć niedobry wpływ na późniejsze kontakty z chorym.

Podsumowanie

• Farmakoterapia pozostaje leczeniem z wyboru w przypadku epizodów maniakalnych. Nie sposób jednak rozstrzygnąć jednoznacznie, które z proponowanych zbiorów wytycznych będą najlepsze z punktu widzenia lekarza praktyka.
• Dostępne wskazówki z pewnością ułatwiają poruszanie się w gąszczu możliwości farmakoterapeutycznych. Mimo to praktyka kliniczna sugeruje potrzebę wykroczenia poza ramy wytycznych i uwzględnienie nie tylko indywidualnego obrazu choroby, ale także współpracy z pacjentem i możliwości zastosowania leczenia w ogóle.
• Autorzy kolejnych wytycznych powinni z większą uwagą rozróżniać podtypy epizodów ze spektrum manii, w tym zaburzeń afektywnych z szybką zmianą faz i stanów mieszanych.

Konieczne jest przeprowadzenie długofalowych badań na dużych próbach, w ramach których uwzględniona zostanie różnorodność obrazu klinicznego i realia praktyki klinicznej, ze szczególnym uwzględnieniem wciąż nierozwiązanych problemów – zmianą leczenia, jego zakończeniem i leczeniem w przypadkach opornych.