Nowoczesne metody leczenia depresji – rTMS, tDCS

należącymi do różnych grup, we właściwej dawce i przez odpowiedni czas. ³ Takim chorym proponuje się kolejne zmiany leczenia farmakologicznego, łącznie z różnymi farmakologicznymi metodami potencjalizacji. Może to wiązać się z ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi, a także cechować się ograniczoną skutecznością. Alternatywnym lub uzupełniającym postępowaniem w tej grupie chorych może być zastosowanie odpowiednio dobranych do potrzeb pacjenta nowoczesnych metod stymulacji mózgu.

W artykule tym omawiamy bliżej nieinwazyjne metody neurostymulacji, przezczaszkową stymulację magnetyczną serią impulsów (rTMS) oraz przezczaszkową stymulację stałoprądową (tDCS). Pozostałe metody zostaną omówione w kolejnym artykule.

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS)

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (transcranial magnetic stimulation – TMS) jest najszerzej stosowana spośród nowoczesnych metod stymulacji mózgu. Używa się w niej stymulatorów magnetycznych składających się z kondensatora i cewki elektromagnetycznej. TMS opiera się na prawie indukcji elektromagnetycznej Faradaya. Przepływ prądu przez cewkę generuje impulsy magnetyczne, a one z kolei, przechodząc przez czaszkę, indukują prąd stymulujący powodujący depolaryzację komórek nerwowych.

Współcześnie rozwój TMS zapoczątkowali Barker i wsp., którzy skonstruowali urządzenie, za pomocą którego mogli doprowadzić przez pobudzenie kory ruchowej do pobudzenia mięśni rąk. ⁴ W ten sposób zapoczątkowano intensywny rozwój TMS jako narzędzia diagnostyki neurofizjologicznej, stosowanego do badania czynności mózgu i w celach terapeutycznych.

W tym ostatnim przypadku stosuje się TMS w postaci powtarzanych serii impulsów magnetycznych (repetitive transcranial magnetic stimulation – rTMS). Ze względu na częstotliwość serii impulsów wyróżnia się rTMS o wysokiej (> 1 Hz) i niskiej (≤ 1 Hz) częstotliwości, odpowiednio zwiększającą i zmniejszającą pobudliwość kory mózgowej. ⁵ Zastosowanie TMS w postaci powtarzanych impulsów ma wywoływać dłużej utrzymujące się zmiany w czynności mózgu, które wynikają z długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP – long term potentiation) lub długotrwałego osłabienia synaptycznego (LTD – long term depression). ⁶ rTMS jest metodą niedrgawkową, aplikowaną miejscowo i działającą poprzez obwody neuronalne. ⁷

Mechanizm działania przeciwdepresyjnego

Najwięcej badań nad terapeutycznym zastosowaniem rTMS koncentruje się na depresji w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających. Pierwsze wyniki dotyczące zastosowania tej metody w tej populacji chorych ukazały się na początku lat 90. XX wieku. ^{8, 9}

Mechanizm działania przeciwdepresyjnego wywieranego przez rTMS nie został dokładnie poznany. W związku ze stwierdzeniem zmniejszonej czynności w obszarze lewej kory przedczołowej grzbietowo-bocznej w depresji, ustalono to miejsce jako standardowe do stymulacji magnetycznej o wysokiej częstotliwości, a prawej kory przedczołowej grzbietowo-bocznej dla stymulacji magnetycznej o niskiej częstotliwości. ^{10, 11} rTMS stosowana w obszarze lewej kory przedczołowej grzbietowo-bocznej ma działać przez połączenia nerwowe modulująco na biorące udział w regulacji nastroju zakręt obręczy i inne obszary układu limbicznego. ^{11, 12} Jak wcześniej wspomniano, przez powodowanie LTP lub LTD wpływa na plastyczność synaptyczną. Wykazano także, że rTMS pobudza neurogenezę, ¹³ wywiera także działanie neuroprotekcyjne poprzez zwiększenie stężenia BDNF (brain derived neurotrophic factor). ¹⁴ Pobudzanie komórek nerwowych za pomocą TMS wpływa na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne, ¹⁵ dopaminergiczne, ^{16, 17} glutaminergiczne ¹⁸ i gabaergiczne. ¹⁹ W związku z tym TMS nazwano „zogniskowaną farmakoterapią”. ¹¹ Ma ona także zmniejszać nadmierną aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, która występuje u osób cierpiących na depresję. ²⁰

Zastosowanie w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających

W Polsce dotąd opublikowano jedno badanie nad zastosowaniem rTMS w depresji w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających. Zyss i wsp. nie wykazali, by TMS miała istotne działanie przeciwdepresyjne. ³³

Jak wcześniej wspomniano, najwięcej wiadomo o stosowaniu rTMS u osób z depresją w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających. Wśród wielu badań szczególne znaczenie mają dwa wieloośrodkowe badania z grupą kontrolną otrzymującą stymulację pozorowaną. ^{21, 22} W badaniu przeprowadzonym przez O’Reardon i wsp. wykazano, że trwające przez sześć tygodni aktywne leczenie było istotnie skuteczniejsze niż stymulacja pozorowana („sham”). Wskaźniki remisji i reakcji na leczenie (w skali Montgomery-Asberg) wynosiły odpowiednio w grupie leczonej aktywnie 14 i 24 proc., a w grupie otrzymującej stymulację pozorowaną 5 i 12 proc. ²¹ Wyniki tego badania stały się podstawą do dopuszczenia w październiku 2008 roku przez Amerykańską Agencję do Spraw Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) stosowanego w nim urządzenia do prowadzenia terapii rTMS u osób z epizodem depresji w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających, u których zawiodło leczenie jednym lekiem przeciwdepresyjnym stosowanym w odpowiedniej dawce i przez wystarczająco długi czas. Następnie przeprowadzono badanie finansowane przez NIH (National Institutes of Health), w którym remisja wystąpiła u 14,1 proc. leczonych aktywnie i 5,1 proc. otrzymujących stymulację pozorowaną, a średni czas leczenia wynosił 5,2 tygodnia. ²² W fazie otwartej tego badania remisję uzyskało łącznie 30,5 proc. osób w ciągu średnio sześciu tygodni. ²³ Wynik ten uznaje się za lepszy niż zastosowanie kolejnego leku przeciwdepresyjnego u osób z podobną liczbą nieudanych kuracji w przebiegu danego epizodu depresji. ²⁴

W badaniach otwartych potwierdzono skuteczność rTMS, przy czym w badanych grupach dominowały osoby z depresją w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających. Carpenter i wsp. oceniała stan psychiczny badanych w skali ogólnego wrażenia klinicznego (Clinical Global Impressions – CGI) i uzyskała w grupie 307 chorych wskaźniki remisji i reakcji na leczenie wynoszące odpowiednio 37 i 58 proc., a stopień lekooporności miał niewielki wpływ na wyniki leczenia. ²⁵ W badaniu Connolly i wsp. obejmującym 85 osób, które otrzymały do 30 zabiegów rTMS, wskaźniki remisji i reakcji na leczenie w skali CGI wynosiły odpowiednio 24,7 i 50,6 proc. ²⁶ W badaniu tym dodatkowo uczestniczyła mało liczebna grupa pacjentów z depresją w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Wskaźniki remisji i reakcji na leczenie w tej grupie były niższe niż wśród pacjentów z zaburzeniami afektywnymi nawracającymi, co mogło być związane z ich większą lekoopornością.

Są także doniesienia odnośnie do długoterminowej skuteczności rTMS i prowadzenia leczenia podtrzymującego. W badaniu Janicak i wsp. w okresie obserwacji trwającym 24 tygodnie spośród 70 pacjentów, którzy ukończyli badanie, u 75 proc. utrzymała się reakcja na leczenie. 38 proc. spośród 99 osób włączonych do badania wymagało wykonania dodatkowych zabiegów rTMS (średnio 14,3), a 84,2 proc. osób z tej grupy ponownie odniosło korzyści z leczenia i kontynuowało udział w badaniu. ²⁷

W najnowszej metaanalizie stwierdzono, że stymulacja prawostronna o niskiej częstotliwości jest istotnie skuteczniejsza niż stymulacja pozorowana, ponadto nie ustępuje lewostronnej o wysokiej częstotliwości. ²⁸

Depresja w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających jest jedynym zaakceptowanym wskazaniem do wykonywania rTMS w celach terapeutycznych. W Stanach Zjednoczonych metodę tę stosuje się najszerzej i pacjenci mogą liczyć na finansowanie w ramach systemu ubezpieczeń sześciu tygodni leczenia i kilku sesji kończących terapię odbywających się w dłuższych odstępach czasu. W krajach Unii Europejskiej dostępność leczenia tą metodą zwiększa się. Korzystanie z niej staje się możliwe poza sektorem prywatnym, a pacjenci mogą w pewnym zakresie liczyć na jej finansowanie ze środków publicznych, m.in. w Wielkiej Brytanii (niedawno powstała pierwsza praktyka finansowana przez National Health System – Nottingham Neuromodulation Unit). We Francji wiele ośrodków prowadzi badania naukowe, co daje szansę pacjentom na skorzystanie z tej metody.

Zastosowanie w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Istnieje jedynie kilka badań, w których określano skuteczność rTMS w populacji osób cierpiących na depresję w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. ^{29, 30, 31, 32} W najnowszym, autorstwa Dell’Osso, u sześciu chorych spośród 11, którzy brali udział w badaniu, zaobserwowano reakcję na leczenie określaną jako zmniejszenie nasilenia objawów depresji w skali Hamiltona o co najmniej 50 proc., a u czterech spośród nich remisję określaną jako nasilenie objawów w skali Hamiltona ≤ 8. ³²

Bezpieczeństwo i tolerancja metody

rTMS uważana jest za metodę bezpieczną i dobrze tolerowaną przez pacjentów. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest wystąpienie napadu padaczkowego. ^{11, 34} Jednak przypadki są niezwykle rzadkie, a szczegółowa kwalifikacja pacjentów oraz stosowanie się do norm bezpieczeństwa pozwalają ich uniknąć. ^{35, 36} Częściej zdarza się wystąpienie omdlenia wskutek lęku związanego z procedurą. ³⁴ Podawano też możliwość wystąpienia epizodu hipomanii i manii. ³⁷ Częściej mamy do czynienia z łagodnymi działaniami niepożądanymi w postaci dyskomfortu w miejscu stymulacji, miejscowo odczuwanego bólu, bólu karku, przejściowych zmian w słyszeniu i bólu głowy po stymulacji. ³⁶

Uważa się, że stymulacja prawostronna o niskiej częstotliwości wiąże się z mniejszym ryzykiem wywołania napadu padaczkowego, a nawet ma działanie przeciwpadaczkowe ³⁸ i jest lepiej tolerowana przez pacjentów. ³⁹

Podkreśla się neutralny lub dodatni wpływ rTMS zarówno lewo-, jak i prawostronnej, na czynności poznawcze u chorych na depresję. ^{40, 41}

Pomysły na zwiększanie skuteczności TMS

Trwa poszukiwanie sposobów na zwiększenie skuteczności terapeutycznej TMS. Stosowano stymulację sekwencyjnie obustronną, ⁴² a także zwiększano liczbę impulsów otrzymywanych przez pacjenta w ciągu dnia – było to kilka sesji, co miało na celu także przyspieszenie terapii, ⁴³ lub zwiększano liczbę impulsów podczas jednej sesji. ⁴⁴ Stwierdzono też, że chorzy, u których nie nastąpiła poprawa po stymulacji lewostronnej, mogą odnieść korzyści ze stymulacji prawostronnej. ^{45, 26} Prowadzi się badania z zastosowaniem cewek pozwalających na głębszą stymulację kory mózgowej (deep transcranial magnetic stimulation – dTMS). ⁴⁶ W styczniu 2013 roku FDA dopuściła urządzenia stosowane do dTMS do leczenia osób z depresją lekooporną. Uważa się, że przynajmniej u części osób bardziej skuteczna byłaby stymulacja innych obszarów niż kora grzbietowo-boczna przedczołowa ⁴⁷ i podejmuje się próby ich stymulacji. ⁴⁸ Ostatnio rozpoczęto także badania nad TMS zsynchronizowaną z indywidualną czynnością α (synchronized TMS – sTMS) u osób z depresją w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających. ⁴⁹ Ponadto trwają badania nad terapeutycznym zastosowaniem u osób z depresją stymulacji magnetycznej w postaci theta-burst (TBS) (serie trzech impulsów o częstotliwości 50 Hz aplikowane z częstotliwością 5 Hz) przerywanej (intermittent – iTBS), o właściwościach pobudzających korę, i ciągłej (continuous – cTBS), o działaniu przeciwnym odpowiednio nad lewą lub prawą korą przedczołową ⁵⁰ lub sekwencyjnie obustronnie. ⁵¹

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS)

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (transcranial direct current stimulation – tDCS) należy, podobnie jak rTMS, do niedrgawkowych metod stymulacji mózgu, jednak jest mniej zbadana niż rTMS i stosowana jedynie w badaniach naukowych.

Metoda tDCS polega na stymulacji kory mózgowej słabym prądem stałym za pomocą dwóch elektrod umieszczanych na powierzchni głowy. Prąd przepływa od anody do katody. W aktualnie prowadzonych badaniach w populacji chorych na depresję anodę typowo umieszcza się nad korą przedczołową grzbietowo-boczną po stronie lewej, a katodę najczęściej w obszarze nadoczodołowym po stronie prawej lub nad korą przedczołową grzbietowo-boczną po stronie prawej. ⁵²

Mechanizm działania przeciwdepresyjnego tDCS

Nie jest on w pełni znany. W badaniach na zwierzętach, a potem u ludzi, wykazano, że zależnie od biegunowości elektrod powstawały odpowiednie zmiany w pobudliwości kory mózgu. ^{53, 54, 55} W przeciwieństwie do TMS, tDCS nie powoduje powstawania potencjału czynnościowego. ^{56, 57} Pod anodą następuje przesunięcie spoczynkowego potencjału błonowego w kierunku depolaryzacji i zwiększenie częstości spontanicznych wyładowań komórek nerwowych, a pod katodą następuje z kolei przesunięcie potencjału błonowego w stronę hiperpolaryzacji oraz zmniejszenie częstości wyładowań komórek nerwowych. Zmiany te utrzymują się po ustaniu stymulacji. Za długotrwałe zmiany w przekaźnictwie synaptycznym wywoływane przez tDCS mogą odpowiadać procesy typu LTP i LTD. ⁵⁸ W działaniu tDCS istotny udział może pełnić przekaźnictwo glutaminergiczne ⁵⁹ i dopaminergiczne ⁶⁰ oraz serotoninergiczne. ⁶¹

Początek stosowania tDCS jako ewentualnej metody leczenia osób z depresją sięga 1960 roku. Ze względu na zmienne wyniki, badań nie kontynuowano. Ich metodologia różniła się znacząco od obecnej. ⁵² Stosowano m.in. odmienny montaż elektrod, elektrody miały mniejszą powierzchnię, używano mniejszego natężenia prądu, różne były czasy stymulacji. Zainteresowanie tą metodą ponownie wzrosło po 2000 roku, kiedy zaczęto standardowo stosować w badaniach natężenie prądu 1-2 mA. Wyniki pochodzące z dwóch największych dotąd przeprowadzonych badań randomizowanych z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną poddaną terapii pozorowanej, przemawiają za przewagą leczenia aktywnego. ^{62, 63} Badanie Loo i wsp. obejmowało 64 osoby z rozpoznaniem depresji w większości w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających. Część z nich ponadto otrzymywała leczenie przeciwdepresyjne, które okazało się nieskuteczne. Osoby te poddano 15 zabiegom tDCS po 20 min, natężenie prądu wynosiło 2 mA. W grupie otrzymującej aktywne leczenie nastąpił istotny statystycznie spadek nasilenia objawów w skali MADRS, jednak liczba osób, które zareagowały na leczenie, nie różniła się między grupami. ⁶² W badaniu Brunoni i wsp., w którym uczestniczyło 120 osób, oceniano skuteczność tDCS w połączeniu z sertraliną. ⁶³ Badanie trwało sześć tygodni, pacjenci otrzymywali łącznie 12 zabiegów tDCS trwających po 30 min, natężenie prądu wynosiło 2 mA. Stwierdzono istotną statystycznie przewagę tDCS nad stymulacją pozorowaną w zakresie zmniejszenia nasilenia objawów w skali MADRS oraz liczby osób, które zareagowały na leczenie (odpowiednio 43,3 oraz 16,7 proc.) i uzyskały remisję (odpowiednio 40 i 13,3 proc.). Najskuteczniejsze okazało się równoczesne leczenie tDCS i sertraliną.

W najnowszej metaanalizie badań randomizowanych z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną poddaną terapii pozorownej („sham”) stwierdzono istotną statystycznie różnicę między aktywną formą leczenia i placebo w zakresie redukcji nasilenia objawów (g Hedgesa 0,37, 95 proc. PU 0,04-0,7), a iloraz szans na uzyskanie reakcji na leczenie i remisji wynosiły odpowiednio 1,63, 95 proc. PU = 1,26-2,12 i 2,50, 95 proc. PU = 1,26-2,49. ⁶⁴ Przeprowadzono pierwsze badania nad utrzymywaniem się efektu leczenia tDCS i możliwością leczenia podtrzymującego. ^{65, 66}

Trzeba podkreślić, że większość danych odnośnie do skuteczności tDCS u osób z depresją dotyczy populacji osób z zaburzeniami depresyjnymi nawracającymi, poza mało liczebnym badaniem otwartym obejmującym 14 osób z depresją w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. ⁶⁷

Podejmowane są próby zwiększenia skuteczności tDCS przez stosowanie łącznie z lekami przeciwdepresyjnymi, ⁶³ z kontrolą poznawczą (cognitive control therapy – CCT) ⁶⁸ czy modulatorami receptorów, np. D-cykloseryna (modulator receptorów NMDA). ⁶⁹ Poszukuje się optymalnego czasu trwania stymulacji, ⁷⁰ liczby stymulacji dziennie, ⁷¹ natężenia stosowanego prądu – stałe lub wzrastające, ⁷² montażu elektrod. ⁷³

Metoda tDCS jest stosunkowo tania i łatwa do zastosowania. Wśród działań niepożądanych wymieniano możliwość powstania oparzenia skóry (dobra technika temu zapobiega), lekki ból głowy, zaczerwienienie, swędzenie skóry w miejscu przyłożenia elektrod. Podawano także przypadki wystąpienia hipomanii i manii. ^{52, 62, 63} tDCS nie miała ujemnego wpływu na czynności poznawcze, ani nie wywoływała drgawek. ^{62, 63}

Podsumowanie

1. Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna serią impulsów (rTMS) wraz z rozwojem nowych rozwiązań technicznych ma szansę stać się dobrze tolerowaną metodą leczenia osób z depresją lekooporną (stosowana w monoterapii lub jako potencjalizacja leczenia farmakologicznego) lub u osób z depresją nietolerujących farmakoterapii.

2. Aby zwiększyć skuteczność metody i odnaleźć optymalny sposób jej aplikacji u danej osoby, konieczne są dalsze intensywne badania m.in. nad zaburzeniami czynności mózgu w depresji i mechanizmem działania TMS.

3. Ogromne znaczenie dla przyszłości rTMS ma również ustalenie czynników predykcyjnych reakcji na leczenie. Pozwoliłoby to nie tylko na bardziej celowane zastosowanie metody, poprawę wyników leczenia, ale również uniknięcie działań niepożądanych.

4. Druga z opisywanych metod – przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) – jest obecnie stosowana jedynie w warunkach eksperymentalnych. Wraz z postępem badań i rozwojem rozwiązań technicznych być może wejdzie do praktyki klinicznej i pozwoli na poprawę wyników leczenia osób z depresją.