Nowoczesne metody leczenia depresji – DBS, VNS

stymulacji u pacjentów z chorobą Parkinsona czy dystonią, a uzyskane wyniki, szczególnie w kontekście obserwowanej poprawy stanu psychicznego, doprowadziły do prób zastosowania DBS w zaburzeniach psychicznych.

Zasadą działania DBS jest przesyłanie przez generator umieszczony pod skórą klatki piersiowej impulsów elektrycznych przewodzonych przez przewód łączący do elektrody, której zakończenie znajduje się w strukturach głębokich mózgowia, zwykle jądrach wzgórza.

Wprawdzie dokładny mechanizm działania głębokiej stymulacji mózgu nie jest znany, jednak na podstawie dotychczasowych wyników badań można stwierdzić, że oddziaływania odbywają się na trzech poziomach:

• pojedynczego neuronu,
• makroobwodów neuronalnych,
• zmian neurochemicznych.
  
  

W oddziaływaniu na poziomie pojedynczego neuronu kluczowe znaczenie ma:

• blok depolaryzacyjny,
• hamowanie synaptyczne,
• depresja synaptyczna.
  
  

Wskutek refrakcji stymulacji prądem o wysokiej częstotliwości dochodzi do inaktywacji napięciowych kanałów sodowych, co z kolej prowadzi do blokowania kolejnych potencjałów czynnościowych. Neuron staje się zatem niepobudliwy. ²

Zasadą działania hamowania synaptycznego jest wydzielanie przez interneurony neurotransmiterów hamujących, głównie kwasu γ-amino-masłowego (GABA), które blokują wystąpienie potencjału czynnościowego. ^{3, 4}

Depresja synaptyczna jest powodowana zahamowaniem wydzielania neurotransmitera do przestrzeni synaptycznej. ⁵

Stymulacja określonych obszarów, różnych w zależności od jednostki chorobowej, powoduje wyłączenie funkcji struktur, które wykazują nadaktywność oraz wtórne zmiany w obrębie pętli neuronalnej i wyrównanie metabolizmu w obrębie kory mózgowej. ¹ Celem głębokiej stymulacji mózgu jest zatem modulacja patologicznych obwodów neuronalnych w jądrach podstawy i wskutek tego zablokowanie patologicznych sprzężeń czynnościowych.

Metoda budzi wprawdzie skojarzenia z zabiegami ablacyjnymi przeprowadzanymi w przeszłości, z ogromną liczbą powikłań, które im towarzyszyły, jednak DBS nie wiąże się z nieodwracalnym uszkodzeniem OUN; w każdej chwili możliwe jest przerwanie stymulacji (wyłączenie stymulatora), niski jest także odsetek powikłań obserwowanych po zabiegu.

Głównymi wadami głębokiej stymulacji mózgu są: dochodzący do kilkudziesięciu tysięcy złotych koszt zestawu stymulującego, konieczność okresowej wymiany baterii (różna w zależności od typu stymulacji), wymagane liczne wizyty kontrolne po zabiegu, mające również na celu dobranie odpowiednich parametrów stymulacji, oraz ryzyko związane z samym przeprowadzeniem operacji neurochirurgicznej.

Powikłania związane z zabiegiem to:

• zakażenie wokół wszczepionych elementów,
• awarie generatora impulsów,
• przerwanie przewodów,
• przemieszczenie elektrod,
• krwotoki śródmózgowe,
• napady padaczkowe (rzadko). ¹
  
  

Szacuje się, że ⁶ powikłania występują u 1 do 4 proc. operowanych pacjentów, przy czym większość stanowią ich łagodne formy, które poddają się leczeniu i nie pozostawiają trwałych następstw. O ile można w odniesieniu do operacji obejmującej OUN mówić o metodach bezpiecznych, to DBS należałoby zaliczyć do metod związanych z relatywnie niewielkim ryzykiem okołooperacyjnym.

Trwają intensywne badania dotyczące zastosowania DBS w leczeniu padaczki lekoopornej, bólu przewlekłego, drżenia w przebiegu stwardnienia rozsianego, zespołu Tourette’a, a także rozmaitych zaburzeń sfery psychicznej. ^{7, 8} O ile w odniesieniu do zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych DBS jest uznaną metodą terapeutyczną, o tyle w pozostałych wskazaniach psychiatrycznych, w tym w odniesieniu do depresji czy uzależnień, jest to wciąż metoda eksperymentalna o nieudowodnionej skuteczności.

Neuromodulacja w leczeniu chirurgicznym zaburzeń psychicznych dotyczy głównie przedniej odnogi torebki wewnętrznej, pola 25 wg Brodmanna oraz jądra półleżącego. Szczególne znaczenie odgrywają jądra podstawy wraz z licznymi funkcjonalnymi interakcjami między nimi. Za kluczowe w leczeniu depresji okolice uznaje się: zakręt obręczy, szczególnie pole Brodmanna 25, konar dolny wzgórza, jądro ogoniaste, jądro półleżące, a w mniejszym zakresie również: jądro niskowzgórzowe, gałkę bladą wewnętrzną oraz torebkę wewnętrzną. ^{1, 7, 8, 9}

Dotychczasowe badania dotyczące zastosowania DBS w depresji objęły niewielkie grupy chorych, co sprawia, że trudno jest ocenić rzeczywistą skuteczność tej metody oraz jej bezpieczeństwo.

Autorzy prac dotyczących DBS zwracają przede wszystkim uwagę, że stymulacja może w niektórych przypadkach wywoływać bądź nasilać objawy depresji lub wręcz przeciwnie – powodować zmianę fazy na maniakalną, skutkować wystąpieniem objawów psychotycznych lub jakościowych zaburzeń świadomości. Warto jednak pamiętać, że dane na ten temat pochodzą głównie z obserwacji w grupie pacjentów poddawanych stymulacji z powodu zaawansowanej choroby Parkinsona. Częstość występowania tego rodzaju powikłań wciąż nie została określona, trudno jest bowiem odnosić wszystkie dane dotyczące pacjentów z PD do grupy poddawanej stymulacji z powodu depresji. Wydaje się, że ryzyko wystąpienia powikłań psychiatrycznych może się w obu grupach znacząco różnić, chociażby ze względu na większą częstość występowania w grupie pacjentów z PD objawów psychotycznych czy zaburzeń świadomości.

Wyniki dotychczasowych prac nad zastosowaniem DBS w depresji wskazywały, że metoda ta może okazać się skuteczna nawet w odniesieniu do pacjentów z depresją lekooporną, nieodpowiadającą na żadne inne formy leczenia zarówno farmakologicznego, jak i psychoterapeutycznego oraz fizykalnego (EW).

Lozano i wsp. ¹⁰ obserwowali grupę 21 pacjentów z depresją lekooporną poddawanych stymulacji zakrętu obręczy – u 57 proc. stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie (rozumianą jako redukcja liczby punktów w skali HAMD-17 o minimum połowę) już po miesiącu od rozpoczęcia stymulacji. Poprawa stanu psychicznego utrzymywała się w półrocznym okresie obserwacji.

Potwierdzili to Malone, Dougherty i wsp., ¹¹ którzy stwierdzili u 40 proc. chorych (grupa 15 pacjentów poddawanych stymulacji okolicy brzusznego prążkowia/brzusznej części torebki) poprawę w obserwacji po pół roku od rozpoczęcia stymulacji. W badaniu po czterech latach remisja utrzymywała się u 40 proc. badanych.

W badaniu Bewernick i wsp. ¹² stwierdzono odpowiedź na leczenie u pięciu z grupy jedenastu chorych z depresją lekooporną leczonych metodą stymulacji jądra półleżącego, a uzyskana poprawa również była trwała i utrzymywała się przez kolejne cztery lata. Podobne wyniki uzyskali Kennedy (14 chorych, odpowiedź na leczenie u 45 proc., w ocenie po trzech latach u 60 proc., w ocenie po sześciu latach u 55 proc.) ¹³ i Malone (17 osób, odpowiedź na leczenie u 53 proc.). ¹⁴

Należałoby zwrócić uwagę na bardzo restrykcyjne kryteria włączenia do badania:

• w badaniu Bewernick i wsp.: ¹² minimum 21 pkt w 28-punktowej skali HAMD, poniżej 45 pkt. w Skali Ogólnej Oceny Funkcjonowania (GAF),
• co najmniej cztery epizody MDD w wywiadzie i obecnie epizod przewlekły trwający co najmniej dwa lata,
• nieskuteczność pełnych kuracji lekami przeciwdepresyjnymi należącymi do co najmniej trzech różnych grup,
• nieskuteczność leczenia skojarzonego co najmniej dwoma lekami przeciwdepresyjnymi,
• nieskuteczność kuracji elektrowstrząsami (≥ 6 zabiegów dwuskroniowych), brak skuteczności psychoterapii (≥ 20 sesji),
• brak innych rozpoznań psychiatrycznych poza depresją,
• pozostawanie przez okres co najmniej sześciu tygodni poprzedzających badanie na stabilnej dawce leku lub bez leków.
  
  

Biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia nawrotu depresji w grupie pacjentów lekoopornych z co najmniej kilkoma epizodami depresyjnymi w wywiadzie, brak pogorszenia stanu psychicznego przez okres od kilkunastu miesięcy do kilku lat od rozpoczęcia stymulacji przemawia za skutecznością DBS w leczeniu ciężkiej, lekoopornej depresji. Nadal jednak jest to metoda, która powinna być zarezerwowana dla ściśle wyselekcjonowanej grupy, w której nie uzyskano poprawy, stosując inne, mniej inwazyjne formy leczenia.

Wnioski z dotychczasowych badań są niejednoznaczne. Konieczne są dalsze prace nad neurobiologicznymi podstawami zaburzeń depresyjnych. Pozwoliłyby ustalić, w którym miejscu wzajemnie sprzężonych pętli neuronalnych należy zadziałać, aby uzyskać pożądany, trwale utrzymujący się efekt. Dalszych badań wymagają także aspekty techniczne związane z samą metodą DBS.

Stymulacja nerwu błędnego (VNS)

Zasadą działania tej metody jest stymulacja nerwu błędnego słabym zmiennym prądem elektrycznym, bez wywoływania czynności napadowej. Za pośrednictwem nerwu błędnego możliwa jest stymulacja zarówno głębokich obszarów mózgu, jak i wtórnie powierzchownych okolic kory. ^{15, 16} Stymulator nerwu błędnego umieszczany jest podczas zabiegu chirurgicznego pod skórą w górnej części klatki piersiowej. Przewód łączący biegnie pod skórą od stymulatora do elektrody połączonej z nerwem błędnym. Stymulator jest uruchamiany po kilku tygodniach od implantacji, generator impulsów jest programowany, by wysyłał impulsy elektryczne w regularnych odstępach czasu, przy czym parametry stymulacji są dostosowywane indywidualnie do pacjenta, stopniowo podwyższane do granicy akceptowanej i określanej jako bez dolegliwości.

Na całym świecie stymulacji poddano niemal 5 tys. pacjentów (w Polsce zaledwie kilku chorych), jednak opinie na temat skuteczności metody są podzielone. Dane z niektórych badań ^{17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26} mówią o działaniu przeciwdepresyjnym, inne zaś publikacje wskazują, że działanie VNS niewiele różniło się od poziomu placebo. ²⁵

Szacuje się, że skuteczność przeciwdepresyjna VNS u chorych z depresją lekooporną ocenić można na 20-50 proc. ^{15, 16}

Do głównych wad metody należą nieprzyjemne odczucia związane z samą stymulacją. Parametry stymulacji należy dobierać tak, aby była ona odczuwalna, jednak „możliwa do wytrzymania” i nie osiągała granicy bólu. Pacjenci opisują jednak swoje doznania jako bardzo nieprzyjemne, zwykle też skarżą się, że moment włączenia się i wyłączenia stymulatora (co kilkadziesiąt minut przez kilkanaście sekund) jest dla nich odczuwalny i trudno się do niego przyzwyczaić. ^{15, 16}

U niemal połowy pacjentów poddawanych VNS występuje zmiana barwy głosu, często chrypka, czasami pojawia się również czkawka, nudności czy drżenia mięśniowe w obrębie szyi. ¹⁵

Założeniem metody VNS było stosowanie stymulacji jako metody dodanej do leczenia farmakologicznego, co miało prowadzić nie tylko do zwiększenia działania przeciwdepresyjnego, ale również skutkować redukcją dawek leków. Niestety dane z dotychczasowych badań nie potwierdzają, aby zastosowanie VNS prowadziło do zmniejszenia tych dawek. ^{15, 16} Fakt ten oznacza kontrowersje, gdyż tym samym możliwe działania niepożądane farmakoterapii sumują się z działaniami niepożądanymi prowadzonej stymulacji. Aby określić, czy VNS jest metodą zmniejszającą nasilenie objawów depresyjnych, należałoby zebrać dane z długoterminowych obserwacji w grupie z wszczepionym stymulatorem, bez uruchomienia stymulacji. ²⁷ W połączeniu z realną trudnością, jaką stanowi to, że przerwanie stymulacji i wycofanie się pacjenta z prowadzonego badania wymaga eksplantacji całego układu stymulującego, a zarazem wiąże się z narażeniem chorego na konieczność kolejnego zabiegu chirurgicznego, metoda ta budzi wiele wątpliwości nie tylko natury medycznej, ale i etycznej.

Dane płynące z metaanaliz badań klinicznych ^{26, 28} wskazują, że VNS jest najbardziej skuteczny w odniesieniu do pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami depresyjnymi o umiarkowanym nasileniu. Zalecenia WFSBP (World Federation of Societies of Biological Psychiatry) mówią o warunku kwalifikacji do VNS w sytuacji nieskuteczności co najmniej trzech zastosowanych metod terapeutycznych, nie precyzują jednak, że jedną z tych metod powinno być EW. Wydaje się to nielogiczne, EW są bowiem wciąż najskuteczniejszą metodą leczenia przeciwdepresyjnego, a poddawanie pacjenta chorego na depresję wielomiesięcznej, ryzykownej i trudnej do przerwania procedurze VNS, do tego związanej z nieudowodnioną skutecznością, wydaje się nadużyciem.

Podobnie jak w przypadku DBS, VNS wiąże się z koniecznością dużych nakładów finansowych. Procedura VNS nie jest refundowana, koszty układu stymulującego sięgają kilkudziesięciu tysięcy i jeśli doliczymy do tego koszty operacji neurochirurgicznej, diagnostyki obrazowej, kontroli pooperacyjnej, regularnych wymian baterii stymulatora, metodę tę można określić jako bardzo kosztowną.

Podsumowanie

1. Niewątpliwie opisywane w artykule techniki stanowią krok naprzód w procesie rozumienia patomechanizmu zaburzeń nastroju i roli metod fizykalnych w przywracaniu stanu równowagi warunkującego ustąpienie objawów chorobowych.

2. Zbyt wiele jest jeszcze niewiadomych, a publikowane dane o skuteczności poszczególnych metod są mało wiarygodne, dopiero bowiem badania przeprowadzone w dużych grupach chorych z użyciem ślepej próby mogłyby dać jednoznaczną odpowiedź na temat skuteczności i bezpieczeństwa tych metod.

3. Aktualnie największe nadzieje wiąże się z rozwojem technik DBS oraz rTMS. Dopiero jednak przyszłość, w tym dane z obserwacji długoterminowych, pokażą, czy nadzieje te nie okażą się płonne.