prof. dr hab. n. med. Dorota Krasowska

Szanowni Państwo,

Drogie Koleżanki i Drodzy Koledzy!

Oddajemy w Państwa ręce styczniowe wydanie „Dermatologii po Dyplomie”, którego tematem przewodnim są nowe możliwości leczenia ciężkiej pęcherzycy. Pęcherzyca to autoimmunologiczna choroba skóry i błon śluzowych, której rzadkie występowanie niewątpliwie wpływa na stosunkowo późne rozpoznanie i wdrożenie właściwej terapii. W przypadku lokalizacji zmian chorobowych jedynie na błonach śluzowych opóźnienie rozpoznania może sięgać od kilku do kilkunastu miesięcy. Ogromnie ważne jest, aby chory z podejrzeniem pęcherzycy szybko miał postawioną prawidłową diagnozę i otrzymał właściwe leczenie, które daje szansę uzyskania remisji, a niekiedy nawet całkowitego wyleczenia. Warto zatem zwrócić uwagę, że w przypadku podejrzenia tej ciężkiej choroby pacjent powinien być skierowany do ośrodka, który ma doświadczenie zarówno w diagnostyce, jak i terapii autoimmunologicznych chorób pęcherzowych.

Należy podkreślić, że charakterystyczny obraz kliniczny pęcherzycy wymaga potwierdzenia rozpoznania i wykonania badania immunofluorescencji bezpośredniej (DIF – direct immunofluorescence) w wycinku pobranym ze skóry lub błon śluzowych w pobliżu istniejących zmian chorobowych. W przypadku gdy wynik DIF jest ujemny, a obraz kliniczny wskazuje na pęcherzycę, zaleca się powtórne pobranie wycinka skóry do badania DIF. Jeżeli nie jest to możliwe lub wynik DIF pozostaje ujemny, chorobę można rozpoznać na podstawie charakterystycznego obrazu histopatologicznego z obecnością komórek akantolitycznych oraz dodatniego wyniku badania immunofluorescencji pośredniej (IIF – indirect immunofluorescence) na przełyku małpy/świnki morskiej lub obecności przeciwciał anty-Dsg3 i/lub anty-Dsg1 wykrywanych w teście immunoenzymatycznym (ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay). Badanie na obecność przeciwciał anty-Dsg IgG wykrywanych metodą ELISA u chorych na pęcherzycę jest dodatnie w ponad 95% przypadków. Warto podkreślić, że stężenia przeciwciał w surowicy korelują z rozległością i/lub aktywnością procesu chorobowego.

W przypadku podejrzenia pęcherzycy paraneoplastycznej klinicznie obecne są niegojące się i ogromnie nasilone zmiany nadżerkowe w jamie ustnej oraz zmiany o charakterze liszajopodobnym i typowym dla rumienia wysiękowego wielopostaciowego na skórze. Konieczny do rozpoznania jest dodatni wynik DIF ze skóry/błon śluzowych potwierdzający obecność przeciwciał związanych w naskórku i linijnych złogów IgG/C3 na granicy skórno-naskórkowej. Dodatni wynik badania surowicy chorego w teście IIF na pęcherzu szczura zazwyczaj jest pomocny w ustaleniu rozpoznania i często koreluje z obecnością przeciwciał skierowanych przeciwko białkom plakin. W badaniu histopatologicznym stwierdza się komórki akantolityczne, dyskeratozę i zapalenie liszajowate na granicy skórno-naskórkowej.

Po ustaleniu rozpoznania warto zwrócić szczególną uwagę na leki, które pacjent stosuje, ponieważ wiele z nich (np. inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści receptora angiotensyny lub cefalosporyny) może prowokować zmiany chorobowe pęcherzycy. Ważne jest także unikanie niektórych pokarmów, np. czosnku i cebuli, które potencjalnie mogą zaostrzać zmiany chorobowe.

Leczenie ciężkiej pęcherzycy powinno się odbywać w ośrodkach klinicznych mających odpowiednie doświadczenie w tym zakresie. Obecnie uważa się, że podanie 1,0 g rytuksymabu dożylnie w odstępie 2 tygodni powinno stanowić pierwszą linię terapeutyczną, z jednoczesnym stosowaniem prednizonu (początkowo 1 mg/kg, a w zależności od poprawy klinicznej – stopniowe odstawianie leku w ciągu 6 miesięcy). Jeżeli rytuksymab jest przeciwwskazany lub niedostępny, leczenie ciężkiej pęcherzycy należy rozpocząć od podawania prednizonu w dawce 1-1,5 mg/kg w monoterapii lub terapii skojarzonej z lekiem immunosupresyjnym (takim jak azatiopryna lub mykofenolan mofetylu). W ciągu ostatnich 15 lat ponad 1000 chorych na pęcherzycę było leczonych rytuksymabem. Całkowitą remisję choroby uzyskano u 80-90% pacjentów poddanych terapii.

U chorych z pęcherzycą paraneoplastyczną lub pęcherzycą z towarzyszącym nowotworem zaleca się konsultację onkologiczną przed podjęciem decyzji o leczeniu rytuksymabem.

U pacjentów leczonych przewlekle wysokimi dawkami glikokortykosteroidów wskazana jest obserwacja toksyczności i objawów ubocznych związanych z terapią: kontrola glikemii, ciś­nienia krwi, symptomów miopatii posteroidowej, a także ocena okulistyczna, kardiologiczna i ortopedyczna. Przed włączeniem leczenia warto zwrócić uwagę na obecność osteoporozy i wdrożenie odpowiedniej profilaktyki, tj. suplementacji witaminy D i preparatów wapnia oraz profilaktyki przeciwzakrzepowej.

Leczenie immunosupresyjne i stosowanie rytuksymabu stanowi przeciwwskazanie do podawania szczepionek żywych. Nie jest natomiast przeciwwskazaniem do szczepień przeciwko grypie, tężcowi i pneumokokom.

W trakcie leczenia istotne znaczenie ma ocena kliniczna dotycząca uzyskania fazy kontroli i konsolidacji choroby. Przydatne jest także badanie stężenia przeciwciał pęcherzycowych metodą IIF lub ELISA w surowicy krwi po 3, a następnie 3-6 miesiącach stosowanej terapii. Ocena kliniczna w zakresie ustąpienia zmian chorobowych, negatywizacja przeciwciał oraz ujemny wynik DIF są niezwykle pomocne w podejmowaniu dalszych decyzji terapeutycznych.

Perspektywy terapii wiążą się z lekami będącymi w fazie badań klinicznych. Lanalumab to przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi czynnika aktywującego limfocyty B (BAFF – B-cell activating factor), które hamuje jego aktywność oraz wytwarzanie przeciwciał. Preparat jest obecnie w II fazie badań. Nadzieją dla chorych mogą być także dwa inne leki: rilzabrutinib – drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy Brutona (BTK – Bruton's tyrosine kinase) oraz efgartigimod – antagonista noworodkowego receptora Fc (FcRn – neonatal Fc receptor antagonist), o działaniu przyspieszającym uprzątanie i degradację immunoglobulin klasy G, zmniejszający ich stężenie w surowicy krwi. Oba preparaty są obecnie w III fazie badań klinicznych. Z niecierpliwością oczekujemy na ich wyniki.

W Nowym Roku pragnę przekazać wszystkim Czytelnikom „Dermatologii po Dyplomie” życzenia zdrowia, radości, wiary w lepsze jutro i nadziei na przyszłość.