Wyniki

Mediana czasu obserwacji chorych uczestniczących w omawianej próbie klinicznej wynosiła 2,2 roku. Badanie przerwano przed zaplanowanym terminem, ponieważ okresowe analizy wyników napływających do komitetu kierującego badaniem wzbudziły obawy o bezpieczeństwo terapii złożonej z losartanu i lizynoprylu.

Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy w grupie otrzymującej monoterapię odnotowano 152 razy (21,0%) oraz 132 razy (18,2%) w grupie leczonych losartanem i lizynoprylem.

Spośród 1448 pacjentów zakwalifikowanych do badania zmarło 123, w tym 60 otrzymujących monoterapię i 63 terapię skojarzoną. Zmniejszenie eGFR stwierdzono u 78 chorych otrzymujących monoterapię i u 59 chorych poddanych terapii podwójnej. Schyłkowa niewydolność nerek rozwinęła się u 70 osób, w tym u 47 podczas monoterapii i 23 podczas terapii skojarzonej. Analiza statystyczna nie wykazała istotnych różnic w zakresie częstości występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego w obu porównywanych grupach ani między wyodrębnionymi podgrupami (p >0,1).

Drugorzędowy punkt końcowy w grupie leczonej losartanem odnotowano 101 razy, a 77 razy w grupie otrzymującej terapię skojarzoną. Zaobserwowano przemijającą poprawę w zakresie eGFR u chorych poddanych terapii skojarzonej. Nie zanotowano natomiast różnic między grupami w częstości zgonów ani ESRD.

Częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych (trzeciorzędowy punkt końcowy) w obu porównywanych grupach nie różniła się. Nie stwierdzono również różnic w szybkości zmniejszania się eGFR. Zanotowano natomiast istotnie większe zmniejszenie się albuminurii w grupie leczonej losartanem i lizynoprylem niż w grupie leczonej tylko losartanem (p <0,001).

W wyniku prowadzenia terapii skojarzonej zwiększyło się dwukrotnie zarówno ryzyko hiperkaliemii (6,3 incydentu/ 100 osobolat vs 2,6/100 osobolat u chorych otrzymujących monoterapię; p <0,001), jak i ostrego uszkodzenia nerek (12,2 vs 6,7/100 osobolat; p <0,001).

Wnioski

U chorych na cukrzycę powikłaną nefropatią równoczesne stosowanie ACEI i sartanów zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych.

Komentarz

Teoretycznie wydaje się, że terapia dwoma lekami o różnym punkcie działania na układ RAA powinna być skuteczniejsza niż leczenie jednym z tych leków. Omawiane badanie wykazało jednak, że terapia składająca się z losartanu i lizynoprylu wdrożona u chorych z nefropatią cukrzycową nie tylko nie przynosi istotnych korzyści terapeutycznych w porównaniu z monoterapią lekiem blokującym układ RAA, ale zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej hiperkaliemii i ostrego uszkodzenia nerek. Wykazało ponadto, że toksyczny wpływ leczenia skojarzonego na nerki może ujawnić się już w początkowym okresie leczenia skojarzonego.

Wyniki badania VA NEPHRON-D pokrywają się w znacznym stopniu z obserwacjami poczynionymi w niektórych innych, wcześniejszych próbach klinicznych. Wykazały one bowiem poważne zagrożenia związane z równoczesnym stosowaniem leków o różnych punktach działania hamującego aktywność układu RAA. Wymienić wśród nich należy między innymi Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET)² oraz Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints (ALTITUDE).³ W pierwszym z nich nie stwierdzono istotnych różnic we wpływie ramiprylu i telmisartanu stosowanych w monoterapii na ustalone punkty końcowe. U chorych leczonych równocześnie dwoma lekami zanotowano natomiast większą częstość: dysfunkcji nerek, w tym ostrej, wymagającej dializoterapii, hiperkaliemii, hipotonii oraz krótkotrwałej utraty przytomności.

Z kolei drugie, oceniające skutki dodania inhibitora reniny (aliskiren) do dotychczasowego schematu leczenia nadciśnienia tętniczego preparatem z grupy ACEI lub sartanów, zostało przerwane z powodu zwiększonej częstości udarów mózgu i ciężkiego uszkodzenia nerek.³

Analizując wyniki badania VA NEPHRON-D, jego autorzy dostrzegają element pozytywny. Ma nim być większa redukcja albuminurii u osób poddanych terapii skojarzonej niż monoterapii losartanem. Silniejszy wpływ podwójnej blokady układu RAA na wielkość utraty białka z moczem może zatem sugerować, że korzyści z tej strategii terapeutycznej dotyczą chorych na cukrzycę z albuminurią. Wielokrotnie dowodzono bowiem, że zmniejszenie wydalania białka z moczem w wyniku leczenia ACEI lub sartanem koreluje z poprawą funkcji nerek i kardioprotekcją. Niestety, u pacjentów poddanych podwójnej blokadzie układu RAA, u których stwierdzono zmniejszenie stopnia ucieczki albumin z moczem, tego korzystnego efektu nie odnotowano.¹

Podobną obserwację poczynili inni badacze. Fernadez Juarez i wsp. nie stwierdzili wpływu terapii lizynoprylem i ibersartanem na progresję niewydolności nerek u chorych na cukrzycę typu 2 mimo zmniejszenia stopnia albuminurii. Zanotowali natomiast występowanie poważnych działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii.⁴ Wyniki badania Manna i wsp. wskazują zaś, że u chorych na cukrzycę z i bez nefropatii stosowanie ramiprylu w połączeniu z telmisartanem nie zwiększa co prawda częstości występowania udarów mózgu ani incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z monoterapią, ale zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, hipotonii oraz ostrego uszkodzenia nerek.⁵

Na zwiększenie częstości występowania zawału serca i niewydolności krążenia u chorych leczonych równocześnie walsartanem i kaptoprylem w porównaniu z monoterapią kaptoprylem zwrócono już uwagę w badaniu Valsartan In Acute Myocardial Infarction (VALIANT).⁶

Skutki interakcji farmakodynamicznej między lekami blokującymi układ RAA na różnym poziomie (renina, angiotensyna I, receptor dla angiotensyny II) są, ze względu na jej duże znaczenie kliniczne, przedmiotem uważnej obserwacji. Zwiększająca się liczba nowych danych, zwłaszcza pochodzących z dużych badań klinicznych i metaanaliz, sugeruje, że terapia skojarzona składająca się z ACEI i sartanów może być rzeczywiście niebezpieczna, przy czym zagrożenia dotyczą głównie osób z chorobami układu krążenia oraz chorych na cukrzycę dużego ryzyka. Według Ritza i wsp. jednym z kluczowych wniosków wypływających z lekcji, której udzieliły lekarzom wyniki badania ONTARGET, jest unikanie terapii ACEI w połączeniu z sartanem.⁷

Reagując na te informacje, European Medicines Agency (EMA) zleciła niedawno przeprowadzenie metaanalizy wyników badań oceniających bezpieczeństwo łącznego stosowania ACEI i sartanów u chorych z niewydolnością serca i nadciśnieniem tętniczym. Wydała również oświadczenie zalecające lekarzom przerwanie terapii aliskirenem w połączeniu z ACEI lub ARB z powodu odnotowanych incydentów sercowych i nerkowych u osób, u których taką terapię zastosowano.

Reakcja EMA na doniesienia o zagrożeniach wynikających ze stosowania podwójnej blokady układu RAA nastąpiła z prawie 4-letnim opóźnieniem w stosunku do decyzji Canadian Hypertension Society, zalecającej wstrzymanie dalszego przepisywania tego typu terapii.

Z kolei American Heart Association chociaż nie zaleca równoczesnego stosowania ACEI i sartanów, nie podaje żadnego ostrzeżenia dotyczącego ewentualnego wystąpienia groźnych skutków ich interakcji. Również Food and Drug Administration (FDA) nie zajęła dotychczas stanowiska w tej ważnej sprawie.