W codziennej praktyce lekarskiej niezwykle często spotykamy się z pytaniem naszych pacjentów, w tym chorych na cukrzycę, czy mogą spożywać alkohol. Nie ukrywam, że mam duży kłopot z obiektywną odpowiedzią na to pytanie. Dlatego też z zainteresowaniem zapoznałem się z wynikami badania Blomstera i wsp. opublikowanymi w majowym wydaniu Diabetes Care.¹ Zainteresowanie moje było tym większe, że pochodziły one z jednej z najbardziej spektakularnych prób klinicznych ostatnich lat, jaką jest niewątpliwie Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-Release Controlled Evaluation (ADVANCE). Dotyczyła ona szczególnie nurtujących problemów współczesnej diabetologii, w tym zagadnień związanych ze skutkami określonej strategii leczenia hiperglikemii i obniżania ciśnienia tętniczego. Ogromna liczba zakwalifikowanych chorych oraz wieloletnia obserwacja pozwoliły zdobyć informacje w znacznie szerszym zakresie niż założony w pierwotnym projekcie badania. Z jedną z nich, dotyczącą związku spożywania alkoholu przez chorych na cukrzycę typu 2 (T2DM) z powikłaniami naczyniowymi i śmiertelnością, postanowiłem podzielić się z Czytelnikami Diabetologii po Dyplomie.

Gwoli krótkiego przypomnienia – głównym celem międzynarodowego wieloośrodkowego randomizowanego badania ADVANCE było porównanie wpływu intensywnej terapii hipoglikemizującej opartej na gliklazydzie MR ze standardowym leczeniem hiperglikemii na częstość występowania powikłań o charakterze mikroangiopatii (pojawiające się po raz pierwszy lub postępujące pogorszenie wzroku lub uszkodzenie nerek, zgon z przyczyn nerkowych) oraz makroangiopatii (udar i zawał mięśnia sercowego oraz zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych).

Do udziału w tej próbie klinicznej zakwalifikowano 11 140 chorych na T2DM, którzy spełnili następujące kryteria:

• wiek co najmniej 55 lat (średnia wieku dla całej grupy wynosiła 66±6 lat)
• T2DM rozpoznana po 30 roku życia (średni czas trwania choroby wynosił około 8 lat)
• przebycie co najmniej jednego dużego incydentu o charakterze makro- lub mikroangiopatii lub obecność co najmniej jednego czynnika ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Chorych randomizowano do grupy, w której kontrolę stężenia glukozy we krwi prowadzono standardowo (n=5569, docelowa wartość HbA_1C według lokalnych wytycznych) lub intensywnie (n=5571, docelowa wartość HbA_1C ≤6,5%). W jednej z grup rutynowo obniżano ciśnienie tętnicze, niezależnie od wartości wyjściowej, stosując stałą dawka peryndoprylu i indapamidu. W drugiej podawano placebo.

Po 5 latach obserwacji wartość HbA_1C w grupie leczonej intensywnie osiągnęła 6,5%, natomiast w grupie leczonej standardowo 7,3%.

W wyniku intensywnej terapii hipoglikemizującej skumulowana częstość występowania dużych incydentów o charakterze makro- i mikroangiopatii zmniejszyła się o 10% w stosunku do terapii standardowej (p=0,01). Analizując jednak wpływ leczenia intensywnego na rodzaj powikłań naczyniowych, stwierdzono statystycznie istotną redukcję jedynie w odniesieniu do częstości występowania incydentów mikroangiopatycznych. Nie wykazano natomiast wpływu tej strategii leczenia na ryzyko wystąpienia dużych incydentów makronaczyniowych i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny.

Blomster i wsp. postanowili ocenić, czy uwzględnienie elementu stylu życia, jakim jest spożywanie alkoholu, miało jakikolwiek wpływ na ustalone punkty końcowe badania ADVANCE, brakuje bowiem wystarczającej liczby badań dotyczących relacji alkoholu z powikłaniami sercowo-naczyniowymi oraz śmiertelnością z dowolnej przyczyny u chorych na cukrzycę. Autorzy postanowili uzupełnić lukę w tej ważnej kwestii i począwszy od wizyty wstępnej zbierano informacje dotyczące liczby standardowych drinków wypijanych przez uczestnika badania przez tydzień. Za standardowy drink przyjęto 280 ml piwa, 125 ml wina lub 25 ml napojów spirytusowych. Liczbę wypijanych drinków i ich rodzaj odnotowywano także na wizycie w 24 miesiącu obserwacji oraz w momencie zakończenia próby. Zapisywano też informacje dotyczące regularności picia napojów alkoholowych. Była ona definiowana jako spożywanie alkoholu przez większość tygodni w ciągu roku przed rozpoznaniem cukrzycy. Rejestrowano ponadto liczbę i rodzaj drinków wypijanych po zdiagnozowaniu cukrzycy. Konsumpcję alkoholu określano zgodnie z kryteriami Królewskiego Towarzystwa Lekarskiego jako abstynencję, spożywanie umiarkowane lub duże (nadużywanie). Umiarkowane spożycie alkoholu oznacza wypijanie do 14 drinków standardowych tygodniowo przez kobietę i do 21 drinków tygodniowo przez mężczyznę. Natomiast nadużywanie alkoholu określa spożywanie >14 drinków standardowych tygodniowo przez kobietę i >21 tygodniowo przez mężczyznę. Zebrane dane pozwoliły na określenie:

• wpływu umiarkowanego i nadmiernego spożywania alkoholu oraz abstynencji na kliniczne punkty końcowe
• związku między rodzajem spożywanych napojów alkoholowych a incydentami naczyniowymi i śmiertelnością w momencie zakończenia obserwacji
• wpływu konsumpcji wina i innymi napojów alkoholowych na analizowane punkty końcowe (jako konsumentów wina określano osoby, które w ramach spożywanych napojów alkoholowych w tygodniu wypijały 50% tych napojów w postaci wina)
• wpływu spożywania alkoholu na punkty końcowe w różnych pod względem geograficznym i ekonomicznym krajach: Azja (Chiny, Indie, Malezja i Filipiny), Europa Wschodnia (Czechy, Polska, Estonia, Litwa Węgry, Słowacja, Rosja) oraz w krajach dobrze rozwiniętych (Australia, Kanada, Francja, Niemcy, Irlandia, Włochy, Holandia, Nowa Zelandia i Wielka Brytania)
• stabilności konsumpcji alkoholu określanej na podstawie oświadczenia uczestnika badania o spożywaniu napojów alkoholowych w okresie 12 miesięcy poprzedzających rozpoznanie cukrzycy, w czasie pierwszej wizyty i wyznaczonych wizyt kontrolnych.

Zebrane informacje stanowiły podstawę do oszacowania prawdopodobieństwa wpływu spożycia alkoholu na duże incydenty sercowo-naczyniowe i mikronaczyniowe oraz śmiertelność całkowitą.

Wykorzystano w tym celu analizę proporcjonalnych zagrożeń Coxa, uwzględniając zmienne o charakterze fizjologicznym, demograficznym i behawioralnym: wiek, płeć, wartość HbA_1C, czas trwania cukrzycy, wywiad wskazujący na obecność chorób sercowo-naczyniowych, składniki profilu lipidowego, klirens kreatyniny, ciśnienie tętnicze, leki hipotensyjne, hipolipemizujące i przeciwpłytkowe, nikotynizm, regularne uprawianie ćwiczeń fizycznych oraz poziom edukacji.

W ciągu 5-letniej obserwacji zmarło 1031 (9%) chorych, 1147 przeszło incydent sercowo-naczyniowy, a 1136 powikłania o charakterze mikronaczyniowym. U pacjentów deklarujących umiarkowaną konsumpcję alkoholu zanotowano:

• mniejszą o 17% częstość incydentów sercowo-naczyniowych (skorygowany iloraz zagrożeń [hazard ratio, HR] 0,83, 95% PU 0,72-0,95; p=0,008)
• mniejszą o 15% częstość powikłań mikronaczyniowych (skorygowany HR 0,85; 95% PU 0,73-0,99; p=0,03) oraz
• mniejszą o 13% śmiertelność całkowitą (skorygowany HR 0,87; 95% PU 0,75-1,00; p=0,05)
• korzystny, istotny statystycznie, wpływ konsumpcji wina na układ naczyniowy i śmiertelność (redukcja incydentów sercowo-naczyniowych o 22%, skorygowany HR 0,78, 95% PU 0,63-0,95, p=0,01; redukcja śmiertelności całkowitej o 23%, skorygowany HR 0,77, 95% PU 0,62-0,95, p=0,02)
• brak prewencyjnego wpływu piwa i wódki
• korelację dodatnią między wielkością wypijanej dawki alkoholu a ryzykiem wystąpienia punktu końcowego.

Stwierdzono ponadto, że konsumpcja alkoholu różniła się w poszczególnych regionach geograficznych. Najmniejszą stwierdzono wśród uczestników badania pochodzących z Azji, jedynie 9,8% zgłaszało picie alkoholu, przy czym 7,7% umiarkowane i 2,1% nadmierne. W Europie Wschodniej picie alkoholu zgłosiło 23,7% badanych, w tym 22,9% umiarkowane i 0,7% nadmierne. Największy odsetek spożywających alkohol stwierdzono w krajach rozwiniętych 50,9% (44,5% umiarkowane i 6,4% nadmierne). Porównując wyodrębnione podgrupy pijących alkohol i abstynentów nie wykazano jednak związku między regionem geograficznym a punktami końcowymi.

Na podstawie uzyskanych wyników sformułowano następujące wnioski:

• u chorych na T2DM zgłaszających umiarkowaną konsumpcję alkoholu istnieje mniejsze ryzyko rozwoju powikłań makro- i mikronaczyniowych oraz zgonu z dowolnej przyczyny w okresie 5 lat niż u abstynentów
• istnieje prawdopodobieństwo występowania zależności o charakterze krzywej U między ilością wypijanego alkoholu przez chorych na T2DM a powikłaniami naczyniowymi i śmiertelnością
• nadużywanie alkoholu niweluje ewentualne korzyści związane ze spożywaniem dawek umiarkowanych
• picie wina związane jest z korzystniejszym wpływem na częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych i zgonu niż spożywanie innych napojów alkoholowych.

Komentarz

W Polsce zarówno cukrzyca, zwłaszcza typu 2, jak i alkoholizm są poważnymi problemami społecznymi, medycznymi i ekonomicznymi. Wskazują na to krajowe dane statystyczne szacujące liczbę chorych na cukrzycę na około 3 miliony. Z kolei według najnowszych szacunków Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego średnie roczne spożycie czystego alkoholu na statystycznego mieszkańca Polski wynosi 10,1 litra i jest nieco mniejsze od średniej europejskiej. Zbliżony do innych krajów europejskich jest również odsetek abstynentów (24%). Najwięcej pijemy piwa, mniej napojów spirytusowych i wina. Pod względem spożycia alkoholu zajmujemy 19 miejsce w Europie. W Polsce do nadmiernego spożywania alkoholu przyznaje się 19,3% mężczyzn i 2,4% kobiet. Trudno jednak w pełni zaakceptować te dane. Nie uwzględniają one bowiem ogromnych ilości alkoholu przemycanego do Polski i dostępnego po znacznie niższych cenach niż w oficjalnych placówkach handlowych.

Wyniki wielu badań obserwacyjnych udowadniają, że w populacji ogólnej istnieje istotny związek między spożywaniem alkoholu a ryzykiem zgonu i powikłań sercowo-naczyniowych, głównie choroby niedokrwiennej serca. Zależność ta przybiera charakter krzywej U. Oznacza to, że u abstynentów i osób pijących duże ilości alkoholu występuje zwiększone ryzyko powikłań naczyniowych. Natomiast u spożywających małe i umiarkowane ilości napojów alkoholowych jest ono o około 25-50% mniejsze od ryzyka odnotowywanego w populacji ogólnej. Podobne wnioski wypływają z prac, co prawda nielicznych, dotyczących następstw picia alkoholu w zakresie powikłań naczyniowych i zgonów u chorych na cukrzycę. Znajdują one również odzwierciedlenie w prospektywnej obserwacji Blomstera i wsp.,¹ która podkreśla szczególnie korzystny wpływ umiarkowanego spożywanie alkoholu, zwłaszcza wina. O'Keefe dodaje, że spożywanie niewielkich dawek alkoholu redukuje zagrożenie zawałem serca, udarem, cukrzycą, zastoinową niewydolnością serca oraz zmniejsza śmiertelność całkowitą.² Przytoczone obserwacje stawiają lekarzy przed trudnym problemem – zalecić czy bezwzględnie zabronić spożywania alkoholu? Problem jest szczególnie trudny, ponieważ alkohol jest swoistą „bronią obosieczną”.²

Z jednej strony wyniki wskazujące na prewencyjne działanie małych i umiarkowanych dawek alkoholu uzyskano w badaniach epidemiologicznych obejmujących ogromne grupy osób z i bez cukrzycy, w tym lekarzy i pielęgniarki.^3,4