prof. dr hab. med. Piotr Rutkowski

MT: Czerniaki należą do nowotworów o największej dynamice wzrostu zachorowań. Z czego wynika stosunkowo niski odsetek wyleczeń wynoszący w Polsce zaledwie 60-70 proc.?

Prof. Piotr Rutkowski: Kluczowy jest moment rozpoznania choroby. W Niemczech średnia grubość leczonej zmiany to poniżej 0,8 mm, a w Polsce, gdzie przeciętny czas do postawienia diagnozy jest dłuższy, ok. 2 mm. Chociaż osiągnęliśmy duży postęp, bo 20 lat temu, kiedy Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, którą kieruję, zaczynała działalność, średnia grubość czerniaka wynosiła ponad 4 mm, to czerniaki u Polaków wciąż rokują znacznie gorzej. W Polsce ponad 1000 osób rocznie umiera z powodu tego nowotworu, a więc w mniej więcej 1/3 przypadków nie jesteśmy w stanie wyleczyć chorego (dane z COI w Warszawie wskazują na wyleczenia w naszym ośrodku na poziomie 80 proc.). Wynika to z większego zaawansowania tego nowotworu, związanego z późniejszą wizytą pacjenta u lekarza, a także brakiem czujności onkologicznej części lekarzy. Tymczasem wczesna identyfikacja ogniska pierwotnego, możliwa ze względu na lokalizację na powłokach ciała, stwarza unikalną szansę wyleczenia ponad 90 proc. chorych, tak jak w Niemczech lub krajach skandynawskich, gdzie czerniaki leczy się głównie chirurgicznie.

MT: Jakie są sygnały alarmowe, które powinny zasugerować skierowanie pacjenta przez lekarza rodzinnego na diagnostykę do onkologa bądź dermatologa?

Tabela 1. System ABCDE

P.R.: Podejrzenie zmiany złośliwej powinno się nasuwać, kiedy pacjent zgłasza, że znamię (znamiona) zmieniło kształt, barwę, powiększyło się, ma asymetryczny kształt, nierówne brzegi lub na skórze pojawiło się nowe znamię, które szybko się powiększa i uwypukla. We wstępnej ocenie, czy znamię jest łagodne, czy złośliwe, pomaga system ABCDE (tab. 1). W przypadku podejrzenia czerniaka zmianę koniecznie powinien zbadać dermoskopowo chirurg onkolog (skierowanie do onkologa nie jest wymagane) lub dermatolog. Czerniak wyjątkowo rzadko występuje przed okresem dojrzewania, tak więc okresową dermoskopową kontrolę znamion najlepiej zacząć przeprowadzać po tym okresie, od mniej więcej 15.-16. r.ż. Nowotwory skóry mogą rozwinąć się w każdej lokalizacji, dlatego bada się całą skórę pacjenta. Warto przy tym pamiętać, że czerniaki częściej rozwijają się na kończynach i tułowiu, zaś raki skóry na tułowiu i głowie. Samoobserwacja zmian skóry przez pacjenta jest pomocna (w przypadku licznych zmian na skórze pleców można np. wykonywać zdjęcia aparatem cyfrowym co cztery-sześć miesięcy i samemu je porównać, czy nie uległy zmianie – powiększyły się, zmieniły kolor itp.), jednak nie powinna zastępować badania za pomocą dermoskopu bądź wideodermoskopu przeprowadzonego przez specjalistę. Oczywiście stuprocentowe rozpoznanie czerniaka można postawić jedynie po chirurgicznym usunięciu zmiany i przebadaniu jej przez histopatologa. W Polsce istnieje kilkanaście ośrodków onkologicznych, do których można skierować pacjenta na leczenie czerniaka. Dostęp do specjalistycznej opieki onkologicznej zarówno w zakresie diagnostyki, jak i leczenia jest zatem dobry.

MT: Na czym polega terapia pierwotnych zmian i kiedy wymagane jest usunięcie regionalnych węzłów chłonnych?

P.R.: Jeżeli okaże się, że wycięta zmiana skórna była nowotworem, marginesy są niekiedy poszerzane (do 1-2 cm). Po stwierdzeniu czerniaka wykonuje się również biopsję najbliższego węzła wartowniczego. W przypadku dodatniego wyniku biopsji należy usunąć regionalne węzły chłonne. Leczenie wczesnego stadium choroby jest łatwe: to wyjątkowa sytuacja w onkologii, że proste wycięcie tkanek z odpowiednim marginesem leczy nowotwór. Złożonym problemem klinicznym występującym u ok. 10 proc. chorych jest wznowa miejscowa i przerzuty in-transit pomiędzy ogniskiem pierwotnym a regionalnym spływem chłonnym. Rokowanie w tej grupie chorych jest zbliżone do grupy chorych z klinicznymi przerzutami do węzłów chłonnych z przeżyciami 10-letnimi wynoszącymi 20-30 proc.

Jedną z nowych metod, przeznaczoną do terapii nieoperacyjnych nowotworów zlokalizowanych w skórze lub tkance podskórnej (niezależnie od typu histologicznego) jest elektrochemioterapia (ECT). ECT polega na wykorzystaniu zjawiska odwracalnej elektroporacji do podniesienia efektywnego stężenia chemioterapeutyków (bleomycyny lub cisplatyny) we wnętrzu komórek nowotworu, bez wywierania wpływu na tkanki niepoddane działaniu impulsów elektrycznych. Charakteryzuje się ona wysokim odsetkiem odpowiedzi miejscowej na leczenie (ponad 80 proc.), do których dochodzi w krótkim czasie. Polskie doświadczenia obejmują dane COI u ponad 40 chorych poddanych ECT z powodu przerzutów czerniaka. ECT prawdopodobnie nie ma jednak wpływu, lub jest on niewielki, na przeżycia całkowite chorych poddawanych temu zabiegowi, bowiem w dużym odsetku chorych dochodzi po pewnym czasie do progresji regionalnej poza miejscami poddanymi elektrochemioterapii. Inną techniką charakteryzującą się długotrwałymi odpowiedziami, ale skomplikowaną technicznie (dostępną w Polsce w Klinice Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków COI) jest chemioterapia perfuzyjna kończynowa w hipertermii (hyperthermic isolated limb perfusion – HILP). Jest to technologia regionalnej chemioterapii polegająca na podawaniu cytostatyku poprzez dostęp chirurgiczny do wyizolowanych naczyń kończyny.

MT: Ostatnia dekada jest czasem dynamicznego rozwoju terapii przerzutowego czerniaka. Co można uznać za największe osiągnięcia w tej dziedzinie?

P.R.: Dzięki badaniom klinicznym, w których po części m.in. w klinice, którą kieruję w COI, mogli uczestniczyć polscy pacjenci, wprowadzono do terapii zaawansowanego czerniaka pięć nowych skutecznych leków. Można wyróżnić dwie grupy innowacyjnych terapii o różnych mechanizmach działania. Pierwszą z nich jest immunoterapia, czyli leczenie nacelowane na wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej organizmu przeciwko komórkom czerniaka. Jest to leczenie czerniaka poprzez wzmocnienie limfocytów. Immunoterapia nieswoista za pomocą ipilimumabu stanowiła pierwszy przełom po latach nieskutecznych badań na polu immunoonkologii. Uzyskano znamienne wydłużenie czasu przeżyć całkowitych (ok. 10 proc. po dwóch latach) u pacjentów z chorobą uogólnioną w porównaniu z peptydową szczepionką gp100. Bardzo obiecujące są prace nad nowymi preparatami immunomodulującymi działającymi na punkty kontrolne układu immunologicznego (jak receptor PD-1 i jego ligand PD-L1) i stymulującymi czynność limfocytów specyficznie już na poziomie tkanki nowotworowej. Leki te powodują regresję zaawansowanych zmian przerzutowych. Przeciwciała anty-PD-1 (niwolumab lub pembrolizumab) wykazały w warunkach klinicznych długotrwałą korzyść kliniczną u części chorych na zaawansowane czerniaki i znaczne odsetki odpowiedzi (sięgające 50 proc.), w tym u pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie ipilimumabem. Wyniki, które już zgromadzono, wykazują roczne przeżycie u 60-70 proc. wśród chorych na przerzutowego rozsianego czerniaka, dwuletnie nawet u 50-60 proc. Co więcej, odpowiedzi te następują stosunkowo szybko, przy toksyczności wynoszącej ok. 10 proc. Nowe terapie zostały zarejestrowane już na wczesnym etapie badań klinicznych w Stanach Zjednoczonych. W Europie leki te zostały zarejestrowane w bieżącym roku.

W opracowaniu preparatów należących do drugiej grupy wykorzystano wiedzę o różnorodności molekularnej czerniaków. Część tych nowotworów ma specyficzne zaburzenia molekularne. Najczęstszym zaburzeniem jest mutacja genu BRAF, prowadząca do nadaktywności szlaku kinazy MAP. W Polsce dysponujemy dwoma zarejestrowanymi inhibitorami BRAF – wemurafenibem i dabrafenibem. Wyniki badań klinicznych przedstawione na tegorocznych kongresach ASCO i ESMO-ECCO oraz opublikowane w „New England Journal of Medicine” wskazują niezbicie, że połączenie inhibitora BRAF i inhibitora MEK (element szlaku kinazy MAP) trametynibu w porównaniu z samym inhibitorem BRAF poprawia wyniki terapii zarówno w odniesieniu do przeżyć wolnych od progresji choroby (PFS), odsetka odpowiedzi na leczenie, jak i przeżyć całkowitych (OS), nie zwiększając toksyczności terapii, a zmniejszając działania niepożądane związane z powstawaniem nowotworów skóry. Mediana PFS sięga w tych badaniach 12 miesięcy, a OS dwóch lat. To niezwykły postęp, biorąc pod uwagę, że przed pięciu laty mediana OS w tej populacji chorych wynosiła sześć miesięcy. W chwili obecnej niezbędne są starania o zapewnienie polskim chorym na zaawansowanego czerniaka szerszego dostępu do immunoterapii, zwłaszcza w przypadku czerniaka bez mutacji genu BRAF, a także do inhibitorów BRAF i MEK.

MT: Na czym polega obserwacja pacjentów po leczeniu?

P.R.: Ryzyko nawrotu czerniaka jest zależne od stopnia jego zaawansowania. Chorzy, u których zastosowano leczenie chirurgiczne przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych, mają większe ryzyko nawrotu nowotworu niż chorzy, u których wycięto pierwotne ognisko w stopniach T1-T2 bez przerzutów do wartowniczego węzła chłonnego, np. u chorych po limfadenektomii z powodu przerzutów czerniaka do regionalnych węzłów chłonnych pięcioletnie przeżycia wolne od nawrotu choroby w stopniach IIIA, IIIB i IIIC wynoszą odpowiednio 50,1-63 proc., 26,3-32 proc. i 11-11,8 proc. Częstotliwość i rodzaj badań oraz długość obserwacji należy więc uzależnić od indywidualnego ryzyka nawrotu choroby, w zależności od wyjściowego stopnia jej zaawansowania. Największe prawdopodobieństwo nawrotu czerniaka występuje w ciągu pierwszych dwóch-trzech lat po leczeniu i dlatego zalecane schematy badań kontrolnych mówią o intensyfikacji kontroli w tym okresie, głównie w celu wykrycia ewentualnego miejscowo-regionalnego nawrotu, który można wyleczyć metodami chirurgicznymi. W przypadku wczesnych czerniaków bez przerzutów do węzłów chłonnych (stopnie zaawansowania IA-IB) kontrole (badanie skóry i regionalnych węzłów chłonnych, opcjonalnie dodatkowe badania obrazowe) przeprowadza się co 6-12 miesięcy przez pierwsze pięć lat, a następnie raz w roku. Z kolei po wycięciu przerzutów do okolicznych węzłów chłonnych lub wznowy miejscowej/ogniska satelitarnego/in-transit (stopnie IIIA-IIIC) badania kontrolne przeprowadza się co trzy-sześć miesięcy przez pierwsze dwa-trzy lata, następnie co 6-12 miesięcy do pięciu lat i raz w roku po upływie pięciu lat. Obejmują one poza badaniem skóry i węzłów chłonnych również badania obrazowe.

MT: Jakie działania należy podejmować w ramach profilaktyki?

P.R.: Warunkiem sukcesu w leczeniu czerniaka w Polsce jest nie tylko zapewnienie dostępu do nowoczesnych terapii dla chorych z zaawansowanym stadium tego nowotworu, lecz także zmiana świadomości społecznej w zakresie profilaktyki oraz działania na rzecz wczesnej diagnostyki. W przypadku czerniaka niezwykle prawdziwe jest stwierdzenie, że wczesne wykrycie zapewnia wyleczenie, więc ważnym zadaniem lekarzy rodzinnych jest przypominanie pacjentom, by niezwłocznie zgłaszali się z podejrzanymi zmianami skóry. Należy też im uświadamiać, że nie ma bezpiecznego opalania się, chociaż nie oznacza to, że nie należy przebywać na słońcu – wszystkie ekstrema są groźne dla zdrowia. Z medycznego punktu widzenia zamierzonego opalania najlepiej unikać, a pełne wystawianie się na słońce nie powinno przekraczać 10 minut w godzinach popołudniowych. Należy zalecać unikanie przez cały rok nadmiernej ekspozycji na promienie słoneczne, szczególnie pomiędzy godziną 11 a 15, kiedy słońce świeci najintensywniej. Oczywiście przebywanie na świeżym powietrzu, zwłaszcza związane ze sportem, jest godne polecenia, ale w stroju osłaniającym skórę w jak największym stopniu i po zastosowaniu kremów z protekcją UV. Jak wskazują badania, zmniejsza to zapadalność na czerniaka i inne nowotwory skóry. Według rekomendacji Światowej Organizacji Zdrowia aplikację kosmetyków z filtrem UV należy powtarzać co dwie godziny lub po każdym spoceniu się (praca fizyczna, zajęcia sportowe) lub pływaniu. Zalecany minimalny filtr wynosi 30 dla osób rasy białej. Nie ma bezpiecznej dawki solarium, gdyż promieniowanie ultrafioletowe jest tam nawet 10-15 razy silniejsze od promieniowania słonecznego. W 2010 roku Urząd Ochrony Konkurencji i Konsumentów opublikował wyniki kontroli urządzeń do opalania: ponad 80 proc. przekraczało normę natężenia promieniowania UV, w skrajnych przypadkach nawet sześciokrotnie, co gwałtownie zwiększa ryzyko nowotworów skóry. Warto zwracać pacjentom uwagę na fakt, że ekspozycja na promieniowanie UV jest nie tylko głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia nowotworów skóry (czerniak, rak podstawno- i kolczystokomórkowy), ale także przyspiesza jej starzenie.

MT: Jak częste powinny być specjalistyczne kontrole skóry?

P.R.: Z reguły wystarczająca jest coroczna kontrola dermoskopowa zmian skórnych dokonywana przez chirurga onkologa lub dermatologa. Częstsze wizyty kontrolne (co trzy-sześć miesięcy) można zalecić pacjentom z podwyższonym ryzykiem rozwoju czerniaka. Należą do nich osoby z dodatnim rodzinnym wywiadem w kierunku tej choroby, bardzo licznymi znamionami (ponad 100) lub zespołem znamion atypowych. W przypadku mnogich znamion przydatna jest wideodermoskopia, pozwalająca na archiwizację i porównywanie obrazów zmian skórnych.