Częstość występowania pierwotnych niedoborów odporności (PNO) można porównać z częstością występowania tak relatywnie dobrze rozpoznawalnych chorób, przynajmniej u dzieci, jak cukrzyca typu 1 lub białaczki. A jednak, w przeciwieństwie do wymienionych schorzeń, wiedza lekarzy na temat PNO jest moim zdaniem naprawdę znikoma. Często bardziej wyedukowane od nich są rodziny chorych. Jako immunolodzy kliniczni staramy się to zmienić, ale nasze możliwości są ograniczone – w kraju jest nas zaledwie 90, w wielu regionach specjalistów z tej dziedziny nie ma wcale.

Co ciekawe, problem nie jest ani nowy, ani niezbadany. Pierwszy raz pojęcia primary immunodeficiencies czy też inborn errors of immune function zostały użyte w literaturze w 1971 roku. Natomiast opis tzw. choroby Brutona, czyli agammaglobulinemii związanej z chromosomem X, jest znany od 1952 roku.

Jednak przez lata schorzenia te nie doczekały się poważnego potraktowania. Uważano je za typowe dla wieku dziecięcego, a ich leczenie pozostawiono pediatrom. Tymczasem wiele z tych chorób wykrywamy u osób dorosłych, które przeżyły dzieciństwo z niezdiagnozowanym niedoborem odporności. Dopiero w starszym wieku, gdy zaostrzają się dolegliwości, okazuje się, że powodem trudnych do wyleczenia chorób, które zdawały się idiopatycznymi, jest jedno z zaburzeń funkcjonowania układu odpornościowego, zaliczanych do grupy PNO. Objawy niektórych niedoborów mogą pojawiać się też de novo w dowolnym wieku u dorosłych.

Informacja to fundament

Co należy wiedzieć o pierwotnych niedoborach odporności?

Przede wszystkim nie można ich mylić z niedoborami wtórnymi, czyli takimi, których przyczynę znamy i możemy ją leczyć lub usunąć, np. AIDS, nowotwory, choroby nerek, oparzenia, inne choroby zakaźne lub metaboliczne, zaburzenia polekowe.

Pierwotne niedobory odporności uwarunkowane są molekularnie. Zdeterminowane są mutacjami genów kodujących białka niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego. Trzeba jednak zdawać sobie sprawę, że określony defekt genetyczny może klinicznie przebiegać pod wieloma maskami fenotypowymi. Z drugiej strony różne defekty mogą dawać podobne objawy kliniczne. Przewlekłe, ciężkie, nietypowe lub nawracające zakażenia stanowią często dominujący problem, ale nie jedyny, i nie muszą występować we wszystkich przypadkach PNO. W jednostkach tych spotyka się całą paletę objawów: związanych ze zjawiskami autoimmunizacyjnymi, autozapalnymi, reumatologicznych, gastrologicznych, kardiologicznych, pulmonologicznych, endokrynologicznych, alergicznych, chirurgicznych itd.

Studenci medycyny, ale także wszyscy lekarze powinni wiedzieć, że niezależnie od tego, jaką specjalizację reprezentują, i tak, w zależności od tego, jakimi dominującymi objawami manifestuje się choroba, chory z PNO ma szansę, by do nich trafić. A wtedy tylko od ich pamięci i intuicji zależeć będzie, czy podejmą diagnostykę w kierunku PNO i postawią prawidłową diagnozę (potwierdzą lub wykluczą chorobę) oraz czy chory ten zostanie skierowany do immunologa klinicznego.

Przekleństwo spóźnionej diagnozy

Na pocieszenie dodam, że problem niewiedzy nie dotyczy wyłącznie Polski. Na całym świecie lekarze nie zdają sobie sprawy z mnogości zaburzeń, także tych ciężkich, jakie mogą spowodować schorzenia zaliczane do grupy PNO. Nikomu nie przychodzi do głowy, że to właśnie tego typu choroba może być przyczyną śmierci dziecka np. w 2. m.ż. z nieznanych przyczyn, często w wyniku sepsy, zapalenia płuc lub opon mózgowo-rdzeniowych czy mózgu. Inne objawy występujące z narastającą intensywnością u pacjentów od urodzenia, które mogą doprowadzić do ciężkiego kalectwa lub śmierci, to powikłania oskrzelowo-płucne, przede wszystkim włóknienie płuc, rozstrzenia oskrzeli i ropnie płucne (ale także i innych narządów miąższowych oraz skóry), sepsy, grzybice, zapalenia kości i szpiku, opon mózgowo-rdzeniowych, również zakażenia oportunistyczne, nowotwory (często rozrosty chłoniakowe, białaczkowe, ale i nowotwory lite), zaburzenia autoimmunizacyjne i alergiczne, w tym źle kontrolowana astma oskrzelowa.

Dlatego na świecie opóźnienie między pierwszymi objawami klinicznymi a postawieniem diagnozy PNO wynosi średnio cztery lata, ale może się przeciągać do 10 i więcej lat. Chorzy ci często „poniewierają się” od lekarza do lekarza. Ale nawet postawienie diagnozy nie gwarantuje im odpowiedniego leczenia – znam przypadki, kiedy u chorych z właściwie postawioną diagnozą w ogóle nie podjęto leczenia, w wyniku czego znaleźli się oni w ekstremalnie złej sytuacji zdrowotnej. Otrzymuję rozpaczliwe maile od osób z takimi rozpoznaniami, które przerzucane są z jednej kliniki do drugiej.

Leczenie zależy od typu niedoboru, a tych jest sporo. Sklasyfikowanych mamy ok. 250 jednostek chorobowych definiowanych jako PNO, w tym ponad 120 monogenowych, ze znanym locus genowym. Najczęstszy jest izolowany niedobór IgA (SIgAD) występujący w naszej populacji średnio u jednej osoby na 600-700 (paradoksalnie definitywna przyczyna jego wystąpienia jest niezdefiniowana).

Rozpowszechnienie większe, niż sądzimy

Leczenie przyczynowe ciężkich PNO jest możliwe o tyle, o ile możliwe jest przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych lub zastosowanie terapii genowych, będących niestety dopiero w fazie naukowych prób klinicznych. W większości przypadków stosuje się wyłącznie leczenie objawowe. Niestety, czasami w przypadku tych najcięższych PNO, które manifestują się zaburzeniami funkcjonowania nie tylko układu odpornościowego, ale także innych narządów lub tkanek, niewiele można zrobić.

W przypadku takich schorzeń, jak np. ciężki skojarzony niedobór odporności (SCID), przeszczepienie należy wykonać jak najwcześniej, zwykle w 2.-3. m.ż. W naszym Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym w Krakowie najwcześniej przeprowadzano je u kilkutygodniowych noworodków. Jeśli się powiedzie – pacjent jest wyleczony do końca życia. Alternatywą jest nieunikniony zgon, zwykle w 1.-2. r.ż.

Oprócz SIgAD inne najczęściej występujące w populacji niedobory odporności humoralnej to np. pospolity zmienny niedobór odporności (CVID), przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego (THI) oraz niedobór swoistych przeciwciał (SAD), które leczy się substytucyjnie – podając preparaty immunoglobulinowe drogą dożylną lub podskórną. Leczenie (w tych przypadkach – de facto objawowe) przynosi z reguły bardzo dobre rezultaty, zapewniając pacjentowi pełen komfort życia. Może on się normalnie rozwijać, pracować, założyć rodzinę. Alternatywą jest postępująca degradacja zdrowia. Niestety, mamy liczne takie przypadki. Do poprawienia jest zatem wiele. Szczęśliwie w ubiegłym roku, po naszych uporczywych staraniach, wprowadzono program lekowy leczenia pierwotnych niedoborów odporności (oprócz dzieci) również u osób dorosłych. Nie obejmuje ono celowanego leczenia wszystkich niedoborów, a tylko tych, w których istnieje wskazanie do leczenia substytucyjnego poprzez podanie immunoglobulin „z zewnątrz”. Obecnie w Polsce na stałej substytucji w ramach programu lekowego jest ok. 250 osób dorosłych. Nie mam w tej chwili dokładnych danych dotyczących dzieci, jednak ich liczba jest prawdopodobnie jedynie nieco większa niż dorosłych.

Według statystyk opartych na danych rejestrowych rozpowszechnienie obecnie zdefiniowanych PNO wynosi: we Francji 5,38 na 100 tys. mieszkańców, w Szwajcarii – 4,2, w Niemczech – 1,51, w Polsce – 1,3. Jak widać, niedoszacowanie występowania PNO w Polsce jest duże, albowiem liczba zachorowań we wszystkich krajach europejskich jest zapewne porównywalna.

Co gorsza, szacuje się, że w rzeczywistości rozpowszechnienie tego rodzaju schorzeń jest dużo większe – prawdopodobnie wynosi ok. 86 na 100 tys. mieszkańców.

Zależy mi bardzo na propagowaniu informacji o pierwotnych niedoborach odporności wśród lekarzy. Jak bardzo są oni ciekawi tej wiedzy, przekonuję się, ilekroć mam wykłady na temat PNO. Ostatnio miałem okazję wygłosić referat podczas konferencji skupiającej lekarzy rodzinnych, którzy byli zdumieni, że takie schorzenia w ogóle istnieją. To nie dziwi, bo ci z nich, którzy kończyli studia kilkanaście lat temu, w ogóle nie zetknęli się z immunologią kliniczną, nie mówiąc już o PNO. Byli jednak zadowoleni, że mogli o nich usłyszeć. Jednak 20 minut wystąpienia to za mało, aby przekazać wiedzę, która obecnie w naszej uczelni, Collegium Medicum UJ, obejmuje m.in. osiem godzin wykładów.