Antybiotykooporność i czynniki sprzyjające jej powstaniu

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO – World Health Organization) definiuje antybiotykooporność jako zmianę właściwości bakterii w odpowiedzi na stosowanie antybiotyków polegającą na utracie wrażliwości na ich działanie¹. Jest to sytuacja, kiedy leczenie antybiotykiem nie przynosi efektów, ponieważ lek już nie zabija bakterii lub nie hamuje ich namnażania. Zakażenia wywołane przez lekooporne bakterie stają się znacznie trudniejsze do wyleczenia niż te spowodowane przez bakterie wrażliwe na działanie antybiotyku^1,2. Antybiotykooporność stanowi jedno z największych wyzwań współczesnej medycyny.

Główną przyczyną antybiotykooporności jest nadużywanie i niewłaściwe stosowanie antybiotyków, zarówno u ludzi, jak i w medycynie weterynaryjnej^1,2. Antybiotyki bywają przepisywane i stosowane bez uzasadnionej konieczności, bez potwierdzenia rozpoznania lub bez uwzględnienia lekowrażliwości patogenów odpowiedzialnych za zakażenie. Ponadto pacjenci nie zawsze przestrzegają zaleceń lekarza dotyczących dawki, czasu trwania lub sposobu przyjmowania antybiotyków^1,2. Opisane zjawiska sprzyjają selekcji i rozwojowi opornych szczepów bakterii, które mogą być następnie przenoszone między ludźmi i zwierzętami, co ogranicza możliwości leczenia przeciwdrobnoustrojowego w przyszłości^1,2. Najczęstszą przyczyną zlecania i zarazem nadużywania antybiotyków są ostre zakażenia dróg oddechowych, ponieważ występują powszechnie, a antybiotykoterapia wdrażana w ich przypadku bywa nadmierna i niezgodna z zasadami racjonalnej farmakoterapii^2-4. Przeważająca większość infekcji układu oddechowego ma etiologię wirusową, w której antybiotykoterapia jest nieskuteczna i niepotrzebna^5,6. Niestety presja ze strony pacjentów, brak czasu i możliwości diagnostyki, a także źle rozumiana ostrożność lekarzy przyczyniają się do zlecania kuracji antybiotykowej, choć leki te powinny być stosowane tylko w przypadkach potwierdzonego lub wysoko prawdopodobnego zakażenia bakteryjnego bądź w sytuacjach zwiększonego ryzyka jego wystąpienia, najlepiej po zidentyfikowaniu czynnika etiologicznego i określeniu jego wrażliwości na antybiotyki^4-6.

Antybiotykooporność może prowadzić do nieskuteczności leczenia, dłuższego czasu hospitalizacji, większej śmiertelności i wyższych kosztów opieki zdrowotnej^1,2. WHO szacuje, że do 2050 r. antybiotykooporność będzie odpowiadać za 10 mln zgonów rocznie na świecie, co oznacza, że stanie się ważniejszą przyczyną zgonów niż wszystkie choroby nowotworowe łącznie czy wypadki drogowe¹. Ponadto stosowanie antybiotyków wiąże się z działaniami niepożądanymi, w tym toksycznością, reakcjami alergicznymi, nadwrażliwości, dysbiozą i ryzykiem rozwoju grzybic (najczęściej kandydozy), które mogą długotrwale niekorzystnie wpływać na zdrowie pacjenta².

W związku z opisanymi zagrożeniami konieczne jest podjęcie działań mających na celu ograniczenie nadmiernego i nieprawidłowego stosowania antybiotyków, w tym promowanie racjonalnej antybiotykoterapii i upowszechnienie leczenia objawowego, które przynosi pacjentom rzeczywistą ulgę w dolegliwościach. Zgodnie z niedawno opublikowanym stanowiskiem ekspertów, opracowanym przez grupę międzynarodowych specjalistów z dziedziny mikrobiologii, farmakologii i medycyny klinicznej, należy wzmocnić nadzór i monitorowanie wrażliwości drobnoustrojów na antybiotyki, zwiększyć dostęp do diagnostyki mikrobiologicznej, usystematyzować i zracjonalizować leczenie infekcji, rozwijać badania nad poszukiwaniem nowych antybiotyków, a także upowszechnić alternatywne metody terapii zakażeń dróg oddechowych⁴. Ograniczeniu nadużywania antybiotyków sprzyjają zwiększona świadomość i edukacja społeczeństwa w zakresie zagrożeń związanych z antybiotykoopornością¹.

Zakażenia górnych dróg oddechowych, z uwzględnieniem zapalenia gardła i znaczenia biofilmu

Jak wspomniano, jednym z głównych obszarów terapeutycznych, w których istnieje duże zapotrzebowanie na alternatywne metody zapobiegania i leczenia, są zakażenia górnych dróg oddechowych4. Dotyczą one nosa i zatok przynosowych, ucha środkowego, gardła, migdałków oraz krtani^3,6. Wśród czynników etiologicznych dominują wirusy, znacznie rzadziej zakażenia górnych dróg oddechowych wywołują bakterie, a sporadycznie grzyby i pozostałe drobnoustroje. Najczęstszymi objawami zakażeń górnych dróg oddechowych są katar, upośledzona drożność nosa, kaszel, ból gardła, ból ucha, chrypka, złe samopoczucie i gorączka^3,5. Zakażenia górnych dróg oddechowych pozostają w krajach rozwiniętych najczęstszymi ostrymi chorobami infekcyjnymi ludzi⁴. Mogą dotyczyć jednej lub kilku lokalizacji anatomicznych, co jest charakterystyczne dla zakażeń bakteryjnych i grzybiczych, lub zajmować rozlegle całe górne drogi oddechowych, co cechuje infekcje wirusowe⁵. Przykładem bakteryjnych zakażeń umiejscowionych są: gardło i migdałki (np. angina paciorkowcowa), nagłośnia (np. bakteryjne zapalenie nagłośni wywołane przez H. influenzae), ucho środkowe (np. pneumokokowe zapalenie ucha środkowego).

Zakażenia gardła są szczególnie powszechne i mogą mieć różny charakter oraz nasilenie. Zwykle przebiegają łagodnie i samoograniczająco (jak ma to miejsce w przypadku zdecydowanej większości zakażeń wirusowych) i wymagają jedynie uspokojenia pacjenta oraz złagodzenia objawów. Rzadziej przebiegają ciężko, gdy przy etiologii bakteryjnej konieczne jest leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pod względem czasu trwania mogą być ostre lub przewlekłe. Do najważniejszych objawów zapalenia gardła należą: ból lub drapanie w gardle, ból nasilający się podczas połykania bądź mówienia, trudności z połykaniem, tkliwe, powiększone węzły chłonne w okolicy szyi oraz obrzmiałe, zaczerwienione migdałki podniebienne⁵.

W patogenezie nawracających i przewlekłych zakażeń dużą rolę odgrywa zdolność patogenów do tworzenia na powierzchni błon śluzowych biologicznej membrany, czyli biofilmu, skupiska wielu rodzajów współdziałających ze sobą bakterii, czasem także pierwotniaków i grzybów bytujących w śluzowatej macierzy zewnątrzkomórkowej⁷. Przykładem biofilmu jest płytka nazębna, odpowiedzialna za próchnicę zębów i choroby dziąseł. Ponieważ biofilm ma trójwymiarową strukturę i jest rodzajem skoordynowanej, symbiotycznej społeczności drobnoustrojów, bywa metaforycznie określany jako „miasto drobnoustrojów”^8,9. Biofilmy mogą tworzyć się na żywych lub nieożywionych powierzchniach i występują powszechnie w środowisku szpitalnym oraz naturalnym, w tym w organizmach żywych^10,11.

Co istotne, drobnoustroje tworzące biofilm różnią się fizjologicznie od postaci planktonowej tego samego gatunku, czyli pojedynczych komórek, występujących w płynnym ośrodku (np. hodowli), pod względem cech fenotypowych i funkcji, co jest uwarunkowane ekspresją dużych zestawów genów^12,13. Subpopulacje drobnoustrojów tworzących biofilm różnicują się, wspierając wspólny sukces biofilmu np. poprzez wytwarzanie macierzy. Komórki biofilmu mogą dzielić się składnikami odżywczymi i są chronione przed szkodliwymi czynnikami środowiskowymi, takimi jak wysychanie, antybiotyki bądź układ odpornościowy organizmu gospodarza^12,13. Jedną z najważniejszych cech bakterii tworzących biofilm jest prawie całkowita oporność na antybiotyki⁷.

Biofilm utrudnia skuteczne leczenie paciorkowcowych zapaleń gardła i zwiększa ryzyko nawrotów oraz rozwoju powikłań^7,14. Leczenie zakażeń wywołanych przez paciorkowca Streptococcus pyogenes, najczęściej izolowaną bakterię od pacjentów z ostrym zapaleniem gardła, może skończyć się niepowodzeniem pomimo wrażliwości na antybiotyki z grupy penicylin. Nawracające anginy mogą wynikać właśnie z obecności biofilmu. Badania wykazały, że pomimo uzyskania wysokich, 10-krotnie większych niż minimalne stężenie hamujące antybiotyków (MIC − minimum inhibitory concentration) dla postaci planktonicznych, paciorkowce S. pyogenes przetrwały w biofilmie, nawet gdy martwe komórki bakteryjne pokrywały jego powierzchnię. Dane te wskazują, że szczepy S. pyogenes izolowane od pacjentów z nawracającym paciorkowcowym zapaleniem gardła dzięki zdolności do tworzenia biofilmu potrafią uniknąć eradykacji przez antybiotyki¹⁴. W przypadku niektórych pacjentów zmusza to do zastosowania kolejnych terapii antybiotykowych. Dodatkowo niekorzystny wpływ antybiotyku na mikrobiotę gardła może zwiększyć ryzyko reinfekcji^15,16. Skutkiem terapii antybiotykowej może być negatywny wpływ na mikrobiom jelit oraz rozwój oporności na antybiotyki. Dodatkowym niekorzystnym następstwem stosowania antybiotyków może być wzrost ryzyka ciężkiego przebiegu zakażeń wirusowych, w tym COVID-19¹⁷.

Zastosowanie oktenidyny w ostrym zapaleniu gardła i migdałków

Miejscowe zastosowanie oktenidyny, substancji o udowodnionym działaniu wobec biofilmu bakteryjnego, może okazać się skutecznym wsparciem antybiotykoterapii ostrego zapalenia gardła i migdałków lub stanowić jej alternatywę. Oktenidyna jest kationowym środkiem powierzchniowo czynnym o strukturze biguanidu o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego i przeciwwirusowego^18-21. Jest wysoce aktywna wobec bakterii Gram(+) i Gram(-), w tym szczepów opornych na antybiotyki, takich jak gronkowiec złocisty oporny na metycylinę (MRSA − methicyllin-resistant Staphylococcus aureus) bądź enterokok oporny na wankomycynę (VRE − Vancomycin-resistant Enterococcus)^18,19,21. Oktenidyna wykazuje również aktywność bójczą wobec grzybów drożdżopodobnych, takich jak Candida albicans, oraz niektórych wirusów, takich jak wirus opryszczki pospolitej (HSV − Herpes simplex virus) lub wirus brodawczaka ludzkiego (HPV − human papillomavirus)^18,19,21. Od 1987 r. jest stosowana w stężeniach od 0,1 do 2,0%, głównie w Europie, jako środek antyseptyczny przed zabiegami medycznymi w szerokiej populacji pacjentów, w tym noworodków. Co istotne, jak dotąd nie zaobserwowano rozwoju oporności na ten lek¹⁹. Oktenidyna działa poprzez uszkadzanie błony komórkowej bakterii i zaburzanie ich funkcji metabolicznych. Ponadto wykazuje zdolność do niszczenia biofilmu bakteryjnego i hamowania jego tworzenia się na powierzchni błony śluzowej²². Mamy również dane z badań wskazujące, że oktenidyna znacząco zmniejszała liczbę bakterii w gardle i likwidowała kolonizację przez gronkowce metycylinooporne (MRSA). W niedawnym badaniu Dudek i wsp. (2023) wykazali, że oktenidyna jest skuteczna wobec biofilmów wytwarzanych przez najczęstsze patogeny bakteryjne górnych dróg oddechowych, takie jak Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Aggregatibacter actinomycetemcomitans²³. W badaniu tym porównywano in vitro skuteczność oktenidyny w likwidacji biofilmu w postaci pastylek do ssania z oktenidyną w formie roztworu.

Ustalenie etiologii ostrego zapalenia gardła bez wykonania badań mikrobiologicznych jest trudne, zatem rutynowe leczenie w warunkach ambulatoryjnych powinno być uniwersalne, skupione na objawach, co jest nie tylko dogodne i praktyczne, ale też wskazywane w rekomendacjach⁵. Leczenie powinno złagodzić dolegliwości bólowe wszystkich chorych, niezależnie od etiologii zapalenia gardła. Wymagania te spełnia zastosowanie miejscowe antyseptyku, oktenidyny o dodatkowym działaniu przeciwbólowym.

Oktenidyna jest dostępna w postaci pastylek do ssania. Pastylki zawierają 2,6 mg dichlorowodorku oktenidyny, z substancjami pomocniczymi (olejkami eterycznymi anyżu gwiaździstego i mięty), co zapewnia przyjemny smak oraz uczucie świeżości w jamie ustnej po ich zastosowaniu. W zapaleniu gardła zaleca się stosowanie jednej pastylki co 2-3 godziny, nie więcej niż 6 pastylek na dobę. Należy je ssać powoli, aż do całkowitego rozpuszczenia się²⁴. Oktenidyna jest bezpieczna przy miejscowym stosowaniu, ponieważ nie ulega wchłanianiu ogólnoustrojowemu. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) dystrybucję, metabolizm i eliminację oktenidyny ocenia się z tego powodu jako nieistotne. Nie stwierdzono też interakcji oktenidyny z innymi lekami. Nie zaobserwowano, by w znaczący sposób wpływała negatywnie na przewód pokarmowy i jego mikrobiom²⁴.