Komentarz

prof. zw. dr hab. n. farm. Marek Naruszewicz

W dru­giej po­ło­wie XIX w. pra­cu­ją­cy wów­czas w Ber­li­nie Ru­dolf Vir­chow po raz pierw­szy opi­sał zmia­ny o cha­rak­te­rze za­pal­nym to­wa­rzy­szą­ce miaż­dży­cy tęt­nic. Do chwi­li, gdy w ba­da­niach kli­nicz­nych uda­ło się po­twier­dzić fakt, że ob­ni­ża­jąc far­ma­ko­lo­gicz­nie po­ziom sta­nu za­pal­ne­go, moż­na sku­tecz­nie zmniej­szyć umie­ral­ność w cho­ro­bach ukła­du ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go, upły­nę­ło ko­lej­ne 150 lat. Klu­czo­we sta­je się jed­nak py­ta­nie, dla­cze­go do­pie­ro te­raz dr Rid­ker pro­wa­dzą­cy z Bo­sto­nu mię­dzy­na­ro­do­we ba­da­nie o skró­to­wej na­zwie JU­PI­TER zdo­łał osta­tecz­nie po­twier­dzić ge­nial­ne za­ło­że­nie Vir­cho­wa, że miaż­dży­ca jest spe­cy­ficz­ną for­mą prze­wle­kłe­go pro­ce­su za­pal­ne­go. Na­le­ży tu wspo­mnieć, że w ostat­nich la­tach teo­ria ta wie­lo­krot­nie by­ła wzbo­ga­ca­na przez pra­ce do­świad­czal­ne tej kla­sy uczo­nych co Da­niel Ste­in­berg (utle­nia­nie frak­cji LDL), Rus­sell Ross (od­po­wiedź na za­pa­le­nie) czy Pe­ter Lib­by (de­sta­bi­li­za­cja płyt­ki miaż­dży­co­wej).

Na­to­miast gdy pró­bo­wa­no wy­ko­rzy­stać ten no­wy za­sób wie­dzy na po­zio­mie mo­le­ku­lar­nym w prak­ty­ce kli­nicz­nej, tj. w le­cze­niu miaż­dży­cy z za­sto­so­wa­niem sil­nych le­ków prze­ciw­za­pal­nych bę­dą­cych in­hi­bi­to­ra­mi cy­klo­ok­sy­ge­na­zy­-2 (tzw. kok­sy­bów), za­koń­czy­ło się to roz­cza­ro­wa­niem. Za­ob­ser­wo­wa­no bo­wiem pa­ra­dok­sal­ny wzrost umie­ral­no­ści głów­nie z przy­czyn kar­dio­lo­gicz­nych bę­dą­cych na­stęp­stwem dzia­łań nie­po­żą­da­nych kok­sy­bów, tj. wzro­stu ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go lub też za­bu­rzeń w pro­ce­sach krzep­nię­cia. Po­dob­nie sta­ło się, gdy za­sto­so­wa­no wy­so­kie daw­ki wi­ta­min an­ty­ok­sy­da­cyj­nych w ce­lu ogra­ni­cze­nia pro­ce­su utle­nia­nia frak­cji LDL, co jest na­stęp­stwem pro­ce­su za­pal­ne­go w uszko­dzo­nej miaż­dży­cą ścia­nie na­czy­nio­wej. Nie­po­wo­dze­niem za­koń­czy­ły się tak­że pró­by le­cze­nia ko­lej­ne­go czyn­ni­ka pro­za­pal­ne­go, ja­kim jest hy­per­ho­mo­cy­ste­ine­mia, z za­sto­so­wa­niem me­ga­da­wek kwa­su fo­lio­we­go i in­nych wi­ta­min z gru­py B.

Co więc zde­cy­do­wa­ło o suk­ce­sie ba­dań JU­PI­TER? Wy­da­je się, że stoi za tym za­rów­no umie­jęt­ny do­bór pa­cjen­tów, jak i od­po­wied­nie­go le­ku, w tym przy­pad­ku sta­ty­ny no­wej ge­ne­ra­cji o umiar­ko­wa­nym dzia­ła­niu prze­ciw­za­pal­nym. Unik­nię­to dzię­ki te­mu pod­sta­wo­we­go błę­du z po­przed­nich ba­dań, tj. za­ło­że­nia „im wię­cej, tym le­piej”. Trze­ba bo­wiem pa­mię­tać, że wpraw­dzie miaż­dży­ca to prze­wle­kły pro­ces za­pal­ny, ale o ma­łym na­si­le­niu. Stąd zresz­tą ko­niecz­ność sto­so­wa­nia w dia­gno­sty­ce te­go pro­ce­su me­tod o wy­so­kiej czu­ło­ści. W tym ce­lu ad­op­to­wa­no dla kar­dio­lo­gii test ozna­cza­nia biał­ka ostrej fa­zy CRP do­tąd sto­so­wa­ny w pe­dia­trii. Na­le­ży jed­nak pa­mię­tać, że stę­że­nie CRP >10 mg/l wska­zu­je na ogól­no­ustro­jo­wy pro­ces za­pal­ny i nie moż­na na tej pod­sta­wie oce­niać ry­zy­ka z punk­tu wi­dze­nia kar­dio­lo­gicz­ne­go.

W ba­da­niu JU­PI­TER wzię­ły udział oso­by, któ­re we­dług obec­nie obo­wią­zu­ją­cych kry­te­riów moż­na uznać za na­le­żą­ce do gru­py ni­skie­go ry­zy­ka cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, tj. ze stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu LDL <130 mg/dl. Jed­no­cze­śnie ich stę­że­nie CRP mu­sia­ło być wyż­sze niż 2 mg/dl, co wska­zy­wa­ło na po­ten­cjal­ną pro­gre­sję zmian na­czy­nio­wych. Uza­sad­nia­jąc swój wy­bór, au­to­rzy ba­da­nia pod­kre­śla­ją, że ta­kie pa­ra­me­try ce­chu­ją ok. 50% osób, u któ­rych roz­po­zna­no za­wał ser­ca lub nie­do­krwien­ny udar mó­zgu. Na­le­ży pod­kre­ślić, że już w po­przed­nich ba­da­niach Rid­ker po­twier­dzał ro­lę CRP ja­ko nie­za­leż­ne­go czyn­ni­ka ry­zy­ka cho­ro­by nie­do­krwien­nej ser­ca, a to nie­rzad­ko pod­le­ga­ło kry­ty­ce ze stro­ny zwo­len­ni­ków ob­li­cza­nia je­go po­zio­mu na pod­sta­wie ska­li Fra­min­gham czy też PRO­CAM. Obec­nie CRP zy­ska­ło jed­nak mia­no waż­ne­go wskaź­ni­ka pre­dyk­cyj­ne­go za­gro­że­nia ostry­mi in­cy­den­ta­mi wień­co­wy­mi, po­nie­waż cha­rak­te­ry­zu­je się dłu­gim okre­sem pół­tr­wa­nia, sta­bil­ny­mi w cza­sie stę­że­nia­mi u ba­da­nych osób oraz ma­łą zmien­no­ścią do­bo­wą i se­zo­no­wą.

Me­cha­nizm wpły­wu CRP na pro­gre­sję miaż­dży­cy jest zło­żo­ny. Oka­za­ło się, że biał­ko to jest nie tyl­ko bio­mar­ke­rem te­go pro­ce­su, ale też w spo­sób bez­po­śred­ni wpły­wa na je­go prze­bieg. Wy­kry­to bo­wiem, że CRP pro­mu­je mi­gra­cję i pro­li­fe­ra­cję mię­śni gład­kich, na­si­la pro­duk­cję wol­nych rod­ni­ków i zwięk­sza utle­nia­nie LDL, sty­mu­lu­je syn­te­zę PAI oraz zmniej­sza bio­do­stęp­ność NO. Głów­nym źró­dłem CRP w krą­że­niu jest wą­tro­ba, ale biał­ko to jest pro­du­ko­wa­ne tak­że przez ko­mór­ki obec­ne w blasz­ce miaż­dży­co­wej, co mo­że być przy­czy­ną jej de­sta­bi­li­za­cji.

Ostat­nio stwier­dza się, że stę­że­nie CRP, któ­re zo­sta­ło ozna­czo­ne w cią­gu pierw­szych 12 go­dzin od chwi­li ho­spi­ta­li­za­cji pa­cjen­tów z za­wa­łem ser­ca (STE­MI), jest do­brym wskaź­ni­kiem ry­zy­ka po­wtór­nych in­cy­den­tów wień­co­wych i umie­ral­no­ści w ko­lej­nych la­tach, zwłasz­cza gdy stę­że­nie CRP prze­kra­cza war­tość 4,4 mg/dl.¹

War­to więc za­sta­no­wić się, co mo­że wpły­wać w spo­sób istot­ny na stę­że­nie CRP i czy jest to tyl­ko efekt pro­gre­sji miaż­dży­cy. Jak do­tąd wy­ka­za­no, że stę­że­nie CRP jest zde­cy­do­wa­nie wyż­sze u pa­cjen­tów z cu­krzy­cą, a także z ze­spo­łem me­ta­bo­licz­nym, co z kolei wią­że się z ak­tyw­no­ścią pro­za­pal­ną wi­sce­ral­nej tkan­ki tłusz­czo­wej. Z na­szych ak­tu­al­nych do­świad­czeń wy­ni­ka rów­nież, że na stę­że­nie CRP mo­że wpły­wać ży­wie­nie, a w szcze­gól­no­ści wy­so­kie spo­ży­cie chip­sów ziem­nia­cza­nych za­wie­ra­ją­cych akry­la­mid.² Nie moż­na tak­że za­po­mi­nać, że ak­tyw­ne cho­ro­by przy­zę­bia mo­gą pod­wyż­szać CRP, tym bar­dziej że ich le­cze­nie zmniej­sza za­rów­no je­go stę­że­nie, jak i po­pra­wia funk­cję śród­błon­ka na­czy­nio­we­go.³

Pod­su­mo­wu­jąc, po­zy­tyw­ne wy­ni­ki ba­da­nia JU­PI­TER dr. Rid­ke­ra od­no­szą się do za­gad­nie­nia szer­sze­go niż tyl­ko prze­ciw­za­pal­na ro­la sta­tyn, któ­ra zo­sta­ła do­brze udo­ku­men­to­wa­na na po­zio­mie za­rów­no mo­le­ku­lar­nym, jak i kli­nicz­nym. Po­wsta­je bo­wiem py­ta­nie, czy w związ­ku z tym sta­ty­ny ma­ją się stać uni­wer­sal­nym le­kiem na miaż­dży­cę sto­so­wa­nym od wcze­sne­go dzie­ciń­stwa do póź­nej sta­ro­ści. Wy­da­je się, że dr Rid­ker i je­go ko­le­dzy su­ge­ru­ją po­szu­ki­wa­nie in­nych spo­so­bów na dłu­go­trwa­łe ob­ni­ża­nie po­zio­mu sta­nu za­pal­ne­go. Zga­dza­my się z ta­ką su­ge­stią, tym bar­dziej że na­sza gru­pa wy­ka­za­ła, że sto­so­wa­nie skon­cen­tro­wa­nych fla­wo­no­idów mo­że efek­tyw­nie i nie­za­leż­nie od sta­tyn do­dat­ko­wo ob­ni­żać stę­że­nie CRP na­wet o 23%.⁴

W ocze­ki­wa­niu na dal­sze ba­da­nia nad sta­nem za­pal­nym w pro­gre­sji miaż­dży­cy już dziś na­le­ży zło­żyć na­leż­ny hołd Ru­dol­fo­wi Vir­cho­wo­wi, któ­ry miał ra­cję.

Pi­śmien­nic­two

1. Or­to­la­ni P, Ma­rzoc­chi A, Mar­roz­zi­ni C et al. Pre­dic­ti­ve va­lue of high sen­si­ti­vi­ty C­-re­ac­ti­ve pro­te­in in pa­tients with ST­-ele­va­tion my­ocar­dial in­farc­tion tre­ated with per­cu­ta­ne­ous co­ro­na­ry in­te­rven­tion. Eu­ro­pe­an He­art Jo­ur­nal 2008;29(10):1241-9.

2. Na­ru­sze­wicz M, Za­pol­ska­-Do­wnar D, Ko­śmi­der A i wsp. Chro­nic in­ta­ke of po­ta­to chips in hu­mans in­cre­ases the pro­duc­tion of re­ac­ti­ve oxy­gen ra­di­cals by leu­ko­cy­tes and in­cre­ases pla­sma C­-re­ac­ti­ve pro­te­in: a pi­lot stu­dy. Am J Clin Nutr 2009, 89:773-7.

3. To­net­ti MS, D’Aiu­to F, Ni­ba­li L et al. Tre­at­ment of pe­rio­don­ti­tis and en­do­the­lial func­tion. N Engl J Med. 2007 Mar 1;356(9):911-20.

4. Na­ru­sze­wicz M, Ła­niew­ska I, Mil­lo B et al. Com­bi­na­tion the­ra­py of sta­tin with fla­vo­no­ids rich extract from cho­ke­ber­ry fru­its en­han­ced re­duc­tion in car­dio­va­scu­lar risk mar­kers in pa­tients after my­ocar­dial in­frac­tion(MI). Athe­ro­sc­le­ro­sis 2007,194:e179­-184.