dr hab. n. med. Edyta Sutkowska

Większość ludzi uważa, że insulina to hormon obniżający stężenie glukozy. Tymczasem jego najważniejszą funkcją nie jest utrzymywanie stężenia cukru we krwi, ale udział w wielu procesach metabolicznych glukozy, tłuszczów i białek, co umożliwia ich wykorzystanie przez komórki.

CELE ARTYKUŁU

Po przeczytaniu artykułu Czytelnik powinien umieć:

• rozpoznać przypadki wymagające diagnostyki w kierunku insulinooporności
• zdiagnozować insulinooporność
• rozpoznać przypadki wymagające leczenia farmakologicznego insulinooporności
• wdrożyć leczenie insulinooporności

Wprowadzenie

Insulina nazywana jest hormonem życia. Nietrudno się o tym przekonać, szczególnie jeśli przypomnimy sobie los pacjentów z cukrzycą typu 1 sprzed odkrycia Fredericka Bantinga i Charlesa Besta w 1922 r. Odkrycie to nie ma co prawda nic wspólnego z tematem artykułu, ale skłania do pewnej refleksji – dlaczego w pewnych okolicznościach nasze komórki zaczynają się opierać przed anabolicznym, niezbędnym do życia hormonem? Sama nazwa „oporność na insulinę” (IR – insulin resistance), i to na naszą własną, wskazuje, że organizm zachowuje się wyjątkowo dziwnie.

Większość osób uważa insulinę za hormon obniżający stężenie glukozy. Tymczasem jego najważniejszą funkcją nie jest utrzymywanie stężenia cukru we krwi w odpowiednim zakresie, ale udział w wielu procesach metabolicznych glukozy, tłuszczów i białek, co umożliwia ich wykorzystanie przez komórki. Odnosząc się jedynie do metabolizmu glukozy, można by przewrotnie powiedzieć, że insulina nie obniża stężenia glukozy w komórkach, ale zwiększa je. Z kolei komórki potrzebują do prawidłowego funkcjonowania zarówno tlenu, jak i paliwa (glukozy, tłuszczów). Zrozumienie roli insuliny w inny sposób może powodować poważne konsekwencje (np. rozwój kwasicy ketonowej u pacjentów z cukrzycą typu 1, którzy bazując tylko na wiedzy z Internetu, nie podają sobie insuliny do posiłku, po którym planują wysiłek fizyczny, licząc, że ten skutecznie obniży stężenie cukru we krwi).

W poszukiwaniu definicji i przyczyn insulinooporności

Wrażliwość naszych komórek na insulinę jest uwarunkowana genetycznie (50% całego udziału), a więc inna dla każdego z nas. Definiuje się ją jako „stężenie hormonu, które wywołuje połowę odpowiedzi maksymalnej”. Większe stężenie hormonu jest więc potrzebne do wywołania tej samej odpowiedzi u osób mniej wrażliwych.¹ Poza uwarunkowaniami genetycznymi za insulinowrażliwość odpowiadają w kolejnych 50% czynniki, które ściśle wiążą się z występowaniem oraz stopniem i rodzajem otyłości oraz aktywnością fizyczną (do 25% udziału w tej zmienności każdego z wymienionych elementów).^2,3 Dodatkowo sam insulinozależny pobór glukozy przez najbardziej aktywną pod tym względem tkankę, czyli mięśnie, różni się nawet o 600% w populacji osób zdrowych. Przemawia to także za istnieniem różnej wrażliwości na hormon.⁴

Najczęstszymi klinicznie spotykanymi przyczynami hiperinsulinizmu są czynniki środowiskowe nakładające się na predyspozycję genetyczną. Najkrócej rzecz ujmując i mając na uwadze dwa rodzaje paliwa niezbędnego do funkcjonowania naszych komórek – glukozę i kwasy tłuszczowe (KT) – zachwianie równowagi w dostarczaniu i spalaniu tych substratów doprowadza do ich gromadzenia. Magazynowane są głównie w tkance tłuszczowej i wątrobie. Kiedy spożycie węglowodanów przekracza możliwości ich bezpośredniego wykorzystania (np. w szybko pracujących mięśniach) lub magazynowania w postaci glikogenu (w wątrobie i mięśniach), nastawiony na kumulowanie wszelkiego dobra organizm przekształca glukozę w kwasy tłuszczowe. Następnie powstają z nich triglicerydy (TG) i cholesterol. Dlatego m.in. u pacjentów z cukrzycą typu 2 przy długo niewyrównanej glikemii stężenie TG jest duże. Nadmiar kalorii (niezależnie od ich źródła) wywołany nadmierną podażą lub z powodu ich niespalania (mięśnie odpowiadają za ok. 70% poboru krążącej glukozy we krwi) doprowadza do zwiększenia masy ciała, w tym tzw. otyłości trzewnej. Tkanka tłuszczowa trzewna (mniej wrażliwa niż podskórna na działanie insuliny) nie ogranicza zależnej od tego hormonu lipolizy mimo wielu kalorii pochodzących z posiłku. Uwolnione z niej KT docierają żyłą wrotną do wątroby, hamując wychwyt i utylizację spożytej glukozy. Nasila to wydzielanie insuliny i generuje hiperinsulinemię.⁵ Stopień zwiększenia stężenia glukozy w teście krzywej cukrowej wykazuje niewielkie zmiany w stosunku do wzrastającego BMI (body mass index), podczas gdy odpowiedź insuliny dla tych samych wartości BMI jest znacznie bardziej dynamiczna.⁶ Potwierdza to ochronną rolę insuliny przed nadmiernym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi u osób z nadwagą i sprawnie działające na tym etapie zaburzeń (bez cukrzycy) komórki β, których nadmierna praca kompensuje wzrost glikemii.

Duża ilość insuliny powoduje internalizację (chowanie się) receptorów powierzchniowych przeznaczonych dla niej w tkankach docelowych. Odpowiada to najprawdopodobniej za insulinooporność u osób z nadmierną masą ciała i być może spełnia funkcję ochronną przed zalaniem komórek nadmiarem energii. Powyższe mechanizmy są oczywiście o wiele bardziej złożone, ale w dużym uproszczeniu można przyjąć, że nadmiar cukru i tłuszczów w diecie, szczególnie gdy nie dochodzi do ich spalania podczas wysiłku fizycznego, sprzyja nadprodukcji tego hormonu. Zwiększając apetyt, insulina generuje dalszy przyrost masy ciała i tak zamyka się patologiczny krąg doprowadzający (przy braku zrozumienia tego mechanizmu przez pacjentów) do pogłębiania zaburzeń. Dodatkowo metabolizm komórek spowalnia fizjologicznie z wiekiem. Powoduje to frustrację u chorych, ponieważ nawet istotne ograniczenia dietetyczne nie dają u nich z reguły pożądanego efektu. Zwiększenie masy ciała powoduje ponadto liczne objawy, np. ze strony układu ruchu, utrudniające podjęcie aktywności fizycznej. Zmieniające się z wiekiem proporcje tkanek (zastępowanie aktywnej tkanki mięśniowej spichrzeniową tkanką tłuszczową) utrudniają aktywność ruchową (kto ma mniej mięśni, trudniej się porusza) i wpływają na mniej efektywne działanie diety. Tkanka tłuszczowa zużywa na podstawową przemianę materii mniej kalorii niż tkanka mięśniowa, dlatego ich ograniczenia muszą być dużo większe.

Oczywiście zdarzają się czyste postaci uwarunkowanych genetycznie insulinooporności. W przypadku pierwotnych zaburzeń w działaniu insuliny (bez współtowarzyszących zmian masy ciała czy wtórnych do wieku i niehigienicznego trybu życia zmian proporcji między tkankami) za wzrost jej produkcji odpowiadają sygnały docierające od „spragnionych glukozy” komórek, do których cukier nie może się przedostać z powodu nieprawidłowej budowy lub działania przekaźników sygnału insuliny lub samej insuliny. Zespoły lipodystrofii (np. Seipa-Berardinellego, Barraquera-Simonsa), mutacje w genie kodującym receptor insulinowy (np. zespół Rabsona-Mendenhalla, zespół Donohue) są jednak niezwykle rzadkie i powodują różne zaburzenia, w tym gospodarki cukrowej, już w wieku dziecięcym lub u młodych dorosłych. Zupełnie innym zaburzeniem jest niekontrolowana produkcja insuliny w przebiegu insulinoma. Towarzyszy temu jednak obniżone, nie zaś podwyższone lub prawidłowe, jak w przypadku insulinooporności, stężenie glukozy we krwi.

Fizjologiczny efekt działania insuliny zależy od tkanki. Różnorodność ta leży u podstaw zrozumienia niekorzystnego wpływu kompensacyjnego hiperinsulinizmu, który towarzyszy IR i jest jej wykładnikiem. Nie wszystkie tkanki wykazują bowiem oporność na insulinę w takim samym stopniu. Niektóre mimo hiperinsulinizmu nie mają jej wcale – odpowiadają tym silniej, im silniejszy jest bodziec. Oporności tkanki mięśniowej na insulinę towarzyszy np. zwiększona retencja jonów sodu przez nerki i upośledzony klirens kwasu moczowego.^7,8 Następstwem tych zmian są nadciśnienie oraz hiperurykemia⁹, typowe zaburzenia w grupie pacjentów z jednoczesnymi, wtórnymi do IR nieprawidłowościami metabolizmu glukozy. Także składowa współczulna układu nerwowego, zachowując prawidłową wrażliwość na insulinę przy jej nadmiarze generowanym opornością innych tkanek, współuczestniczy w powstaniu nadciśnienia tętniczego.^10,11 Ponadto wydaje się, że nawet komórki tej samej tkanki mają mniejszą lub większą oporność na hormon w zależności od tego, o jakim jego działaniu na komórkę mówimy. Obniżonemu metabolizmowi glukozy w wyniku IR nie musi towarzyszyć upośledzenie funkcji insuliny jako czynnika wzrostu,¹² co również może mieć złe następstwa.

Jak rozpoznać hiperinsulinizm?

Czy wobec tak złożonych zaburzeń można mówić o 100% rozpoznaniu insulinooporności u konkretnej osoby i czy w ogóle ta wiedza jest nam potrzebna?

Jedynym obiektywnym pomiarem IR jest ocena euglikemicznej klamry insulinowej (EC – euglycemic clamp) lub test supresji z oktreotydem.^13,14 Jest jednak niemożliwe wykonanie tych badań w warunkach ambulatoryjnych, a także podczas typowych pobytów pacjenta w szpitalu i służy jedynie potrzebom badań klinicznych.

Skoro opisywane zaburzenia dotyczą proporcji między wydzielaną insuliną w odpowiedzi na stężenie glukozy, kusząca wydaje się ocena tej proporcji. Odpowiednim substytutem EC jest indeks HOMA (Homeostatic Model Assessment) – im jest on większy, tym większa jest IR (wartość odcięcia >1,0-1,5)^15,16 – lub quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) – im niższy, tym większa IR (wartość odcięcia: <0,34).^16,17 Niestety w piśmiennictwie pojawiają się różne wartości upoważniające do rozpoznania insulinooporności na ich podstawie. Potwierdzono, że testy te, podobnie jak stężenie insuliny na czczo, dość wiarygodnie oddają stopień insulinowrażliwości (Quicki) i oporności (HOMA) – jak wspomniane testy bezpośrednie.^18,19 Jednak z powodu braku standaryzacji testów do oceny stężenia insuliny niezbędnej do ich wyliczenia celowość takich kalkulacji staje co najmniej pod znakiem zapytania.²⁰

Określenie hiperinsulinizm sugeruje, że najbardziej logiczne byłoby podanie, o jaką wartość hormonu chodzi. Badania nie dają jednoznacznej odpowiedzi. Duża różnorodność stężenia insuliny w populacji, zarówno na czczo, jak i po jakimkolwiek obciążeniu (testem glukozowym, posiłkiem), różne metody jej oznaczania i udział wielu czynników zakłócających, które nawet u tej samej osoby potrafią znacząco wpłynąć na wynik, uniemożliwiają jasne określenie punktu odcięcia dla hiperinsulinizmu. Istnieje wiele prac poświęconych ocenie wpływu stężenia insuliny, np. na powikłania sercowo-naczyniowe. Nie podlega dyskusji, że wraz ze zwiększeniem stężenia insuliny (zarówno na czczo,^21,22 jak i po stymulacji jej wydzielania^23-28) ryzyko to rośnie. Poszukiwanie odpowiedzi na pytanie, co oznacza pojęcie hiperinsulinizm – w przełożeniu na konkretną cyfrę – kończy się jednak fiaskiem. Autorzy badań oznaczają stężenia insuliny (zawsze w jednym laboratorium dla wszystkich badanych próbek z jednej obserwacji) za pomocą kwantyli różnego rzędu (kwartyli, kwintyli, decyli) i analizują częstość zdarzeń niepożądanych w zakresie wartości w nich zawartych. Zakresy kwantyli obejmują dlatego różne stężenia insuliny, a naukowcy są zgodni tylko co do jednego – im więcej insuliny, tym gorzej dla naszego układu krążenia. Badacze skłaniają się także ku temu, że wyższe stężenie insuliny częściej występuje u mężczyzn.²⁴ Z badań wynika, że niezależnie od płci czy wieku podwyższonemu stężeniu insuliny (o ile były oznaczane) towarzyszą zawsze inne nieprawidłowości, szczególnie w zakresie gospodarki lipidowej. Wobec opisanej we wstępie zależności między IR a stężeniem TG interesujące wydają się wyniki, które podkreślają nie tyle istotne znaczenie stężenia insuliny na czczo, ale w ciągu dnia – po posiłkach.^29,30 Przypomina to bowiem toczące się obecnie dyskusje na temat zasad wykonywania lipidogramu, w tym oznaczania stężenia triglicerydów – czy te na czczo, czy przygodne świadczą o szczególnym ryzyku choroby serca? Niestety potwierdzenie związku między stężeniem insuliny pobranej w warunkach innych niż na czczo a insulinoopornością wydaje się jeszcze trudniejsze ze względu na dużo większą rozpiętość otrzymanych wyników. Ponieważ jednak pacjenci zgłaszają się na konsultacje z wynikami uwzględniającymi stężenie insuliny, chciałam odszukać informacje na ten temat. Jedyne, na jakie się natknęłam, pochodzą z podręcznika Melmeda i współautorów.³¹ Mają one jedną dużą zaletę – przejrzystość. Zgodnie ze wspomnianym opracowaniem zaleca się następujące punkty odcięcia dla stężeń insuliny: na czczo <25 mj.m/l (< 174 pmol/l), po 30 min obciążenia glukozą: 30-230 mj.m/l (208-1597 pmol/l), następnie po 1 h: 18-276 mj.m/l (125-1917 pmol/l), po 2 h: 16-166 mj.m/l ( 111-1153 pmol/l) obciążenia. Po 3 h wartość insuliny powinna być zbliżona do tej na czczo. Trudno mi się odnieść do tego, czym kierowali się autorzy rozdziału (podręcznik pochodzi z 2011 r.), ale są to wyniki inne niż te, które opracowali wstępnie McLaughlin i wsp. w 2003 r. po analizie danych 258 pacjentów z nadwagą.³² Zaproponowali oni dość zwięzłe kryteria pośredniego rozpoznania insulinooporności. Zalecali, aby spełnione były następujące punkty odcięcia: stężenie TG >130 mg%, stosunek TG/HDL-C >3 oraz stężenie insuliny na czczo >109 pmol/l (157 mj.m./l) przy ocenionej dla tych parametrów czułości i swoistości odpowiednio: 67%, 64%, 57% oraz 71%, 68%, 85%. Niestety metanaliza badań opublikowana w 2012 r. i skierowana na ocenę potencjalnej użyteczności stężenia insuliny jako markera IR nie potwierdziła szczególnego związku między stężeniem insuliny na czczo a IR. Potwierdziła natomiast taką zależność dla HOMA-IR,³³ co skłania jedynie do skierowania niektórych pacjentów na oznaczenie stężenia insuliny (razem z glukozą) na czczo.