W omawianym najszerzej przykładzie wywoływania hiperinsulinizmu (potocznie pojęcie to uznaje się za tożsame z insulinoopornością) poprzez nieprawidłowe odżywianie i małą aktywność fizyczną, w codziennej praktyce wystarczyć może ocena prostych parametrów, które pośrednio informują nas o opisywanych zaburzeniach.

Za synonim insulinooporności uznawana jest otyłość.^34-37 Powszechnie stosowany wskaźnik BMI (BMI – body mass index; nieprawidłowe od ≥25) i obwód talii (WC – waist circumference, nieprawidłowe dla kobiet ≥80, dla mężczyzn ≥94 cm dla populacji europejskiej) nie potwierdzają w pełni, czy mamy do czynienia z osobą insulinooporną.^38,39 Zestawienie tych parametrów łącznie pozwala jednak z dużym prawdopodobieństwem tę patologię podejrzewać. W badaniach podkreślono, że chociaż obwód talii (ewentualnie BMI) to typowa cecha tzw. zespołu metabolicznego, która koreluje ze stężeniem insuliny, siła tego związku nie jest jednak duża. Jedno z badań wykazało, że jedynie 23-25% przypadków IR potwierdzonej w HOMA-IR można wytłumaczyć powyższymi zmiennymi opisującymi otyłość.^40,41 Na pewno jednak im większe BMI lub WC, tym większa jest oporność komórek na insulinę.⁴² Niezależnie od stężenia insuliny WC i BMI zdają się pozostawać w silnym związku z pozostałymi cechami zespołu metabolicznego,⁴³ który służy rozpoznaniu zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Ponieważ wyjątkowo rzadko zdarzają się osoby z prawidłowym BMI i ze zwiększonym WC oraz osoby z prawidłowym WC przy zwiększonym BMI, według autorów nie ma większego znaczenia to, którym z parametrów opisujących otyłość będziemy się kierować.⁴⁴ Obie te nieprawidłowości zwiększają u pacjenta ryzyko cukrzycy typu 2 i chorób sercowo-naczyniowych. Dodatkowo analiza innych cech zespołu metabolicznego⁴³ wykazała, że niezależnie od tego, czy pozostałym składowym towarzyszy otyłość (wg WC), zawsze należy brać pod uwagę zwiększone ryzyko choroby niedokrwiennej serca u tak obciążonego chorego.⁴⁵

Kolejnym potencjalnym markerem IR jest hipertriglicerydemia na czczo.^40,46-50 Zaburzona odpowiedź mięśni i tkanki tłuszczowej na insulinę prowadzi do podwyższenia stężenia tego hormonu i wolnych kwasów tłuszczowych (WKT), co zwiększa wątrobową sekrecję VLDL-TG.^{40,46,47,51,52} Stężenie małych, aterogennych cząsteczek LDL (typu B) jest ściśle związane ze stężeniem na czczo TG i zwiększa się szczególnie, gdy stężenie tych ostatnich osiąga wartość 150 mg/dl.⁵³ Zaburzeniom tym towarzyszy często obniżone stężenie HDL.^54-56 Daje to typowy układ aterogennego lipidogramu, co charakteryzuje zespół metaboliczny. Także stosunek TG do HDL-C uznaje się za silnie predykcyjny dla insulinooporności.^32,57 Wartość tego wyliczenia to IR ≥3,5⁵⁷ lub już >3.³² Niektórzy badacze sugerują, że silniejszym, pośrednim markerem IR jest współwystępowanie zwiększonego obwodu talii z wysokim stężeniem TG.⁵⁸ Miałoby to szczególnie wskazywać na otyłość trzewną. Badanie Ravena z 2010 r.⁶ potwierdziło, że im wyższe BMI, tym większe zaburzenia lipidogramu (TG i HDL). Wykazało także, że osoby z IR charakteryzuje wyższe stężenie TG i niższe HDL niezależnie od BMI w porównaniu z osobami bez potwierdzonej IR, ale przy podobnym BMI. W ocenie potencjalnej insulinooporności należy zatem uwzględnić więcej niż jeden parametr. Przypomina to także zasady rozpoznawania zaburzeń metabolicznych zdefiniowanych jako zespół metaboliczny. Uwzględniając jednak procesy metaboliczne omówione we wstępie, należy uznać, że zaburzenia lipidowe jako konsekwencję IR,⁴⁶ ale niekoniecznie otyłości, można uznać za marker IR, nawet bez otyłości.⁴⁰

Znaczna część osób, u których potwierdzono IR, nie ma podwyższonego stężenia glukozy na czczo^48,59, a zależność między tymi zaburzeniami jest niewielka i uwarunkowana głównie stopniem otyłości.⁶⁰ Poranna hiperglikemia to jednak zaburzenie dość typowe dla cukrzycy typu 2, ponieważ odzwierciedla moment, kiedy wysokie stężenie insuliny nie utrzymuje już normoglikemii mimo niedostarczenia pokarmu. Można więc przyjąć, że pojawienie się hiperglikemii na czczo jest najbardziej zaawansowaną formą insulinooporności. Dlatego pojawia się po dłuższym okresie jej trwania. W niektórych badaniach potwierdzono, że stężenie glukozy na czczo jest lepszym predyktorem cukrzycy typu 2 niż samo rozpoznanie zespołu metabolicznego,^61-63 podobnie jak i lepszym predyktorem zawału mięśnia sercowego.⁶⁴ Wydaje się to zrozumiałe, ponieważ oznacza z reguły załamanie opisanych mechanizmów obronnych i bardziej zaawansowane zmiany w metabolizmie, których odwrócenie jest coraz mniej prawdopodobne.^65,66

Jak wspomniano wcześniej, insulinooporność stwierdzana w docelowych tkankach obwodowych nie musi przebiegać z podobnymi zaburzeniami nerek czy układu nerwowego, co stoi u podstaw wzrostu ciśnienia tętniczego.^{7,8,18,48,59,67} Obserwacje⁶⁸ potwierdzają, że ok. 50% osób z samoistnym nadciśnieniem tętniczym spełnia kryteria IR oraz że hiperinsulinemia jest czynnikiem odpowiedzialnym za wzrost ciśnienia systemowego i w konsekwencji za nadciśnienie tętnicze.^21,68-76

Badania wskazują, że podwyższone stężenie insuliny łączy się ze zwiększonym stężeniem inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1 – plasminogen activator inhibitor-1) oraz fibrynogenu. Zwiększa to gotowość prozakrzepową u tych chorych.^77,78 IR mogą towarzyszyć także nieprawidłowe parametry stanu zapalnego, np. CRP. Wydaje się, że są one jednak wtórne i narastają z otyłością.⁷⁹ Innym parametrem biochemicznym spotykanym w insulinooporności jest hiperurykemia.^7,8

Nie można wykluczyć, że pojawienie się idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej może także być następstwem insulinooporności. Jedno z badań potwierdziło jej związek z takim rozpoznaniem u ok. 20% pacjentów.⁸⁰

Zwiastunem insulinooporności u młodych kobiet może być zespół policystycznych jajników (PCOS – polycystic ovary syndrome). Zależność ta nie jest jednak prosta, ponieważ nie u każdej kobiety z IR pojawia się PCOS, podobnie jak nie każda kobieta z PCOS jest oporna na insulinę.⁸¹ Zmiany te łączy się raczej ze współistniejącym, podwyższonym stężeniem testosteronu.⁸²

Bezsporny wydaje się związek insulinooporności z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby^83,84 (NAFL – nonalcoholic fatty liver), co niekoniecznie ściśle wiąże się ze stopniem otyłości czy w ogóle z jej występowaniem. Podwyższone stężenie AlAT towarzyszące stłuszczeniu częściej spotykane jest także u osób z insulinoopornością.⁸⁵

Dane dotyczące nikotynizmu są niespójne. Niektórzy badacze uważają, że u osób palących tytoń częściej niż u niepalących pojawiają się IR, dyslipidemia i zaburzenia gospodarki cukrowej.^86,87 Wyniki uzyskane przez innych autorów zaprzeczają tym obserwacjom.^30,88

Pamiętając o związku otyłości z innymi niż IR patologiami, należy także uwzględnić potencjalnie większe ryzyko hiperinsulinemii u osób z obturacyjnym bezdechem sennym.⁸⁹ Stymulując układ adrenergiczny, zaburzenie to może przyczyniać się do gorszej wrażliwości tkanek na insulinę.⁹⁰

Podsumowując, obecnie najbardziej korzystne dla pacjenta i wystarczające do podjęcia dalszych działań wydaje się pośrednie rozpoznanie insulinooporności na podstawie BMI i/lub WC, charakterystycznych odchyleń w lipidogramie, współistnienia nadciśnienia, hiperurykemii, a w bardziej zaawansowanym stanie – hiperglikemii na czczo. Każde dodatkowe odchylenia – obraz ultrasonograficzny wątroby, obturacyjny bezdech senny, wzrost AlAT oraz w przypadku konieczności wartość HOMA – zwiększają prawdopodobieństwo istnienia insulinooporności.

Ryzyko związane z wysokim stężeniem insuliny

Oporność na insulinę wywiera niekorzystny efekt na metabolizm komórek, ale może także mieć inne konsekwencje, np. niekorzystny efekt mitogenny. Dlatego jej następstwem mogą być hiperglikemia, nadciśnienie, dyslipidemia, stłuszczenie wątroby czy wreszcie nowotwory.⁹¹

Mimo że sama otyłość zwiększa ryzyko IR, dopiero pojawienie się hiperinsulinizmu,^92-96 szczególnie ze współtowarzyszącymi zaburzeniami gospodarki lipidowej, odpowiada za duże ryzyko choroby niedokrwiennej serca.^6,19,54,97 U pacjentów insulinoopornych z niskim HDL i wysokim TG ryzyko zawału mięśnia sercowego i śmierci sercowej jest większe niż u osób bez IR z podobnymi wartościami opisującymi zaburzenia lipidowe.¹⁹ Badanie Veterans Affairs HDL-Intervention Trial⁹⁶ wykazało, że przy takich samych wartościach HDL i TG w różnych grupach pacjentów duże incydenty sercowo-naczyniowe były częstsze w przypadku współistnienia IR. Mimo braku zaleceń czy choćby jasnych przesłanek co do możliwości wykorzystania oznaczeń insuliny w diagnostyce nie można jednak przejść obojętnie obok danych z metaanalizy 22 badań, opublikowanej w 2013 r. Autorzy tego opracowania ustalili, że z każdym wzrostem stężenia insuliny na czczo o 50 pmol/l wiąże się 25% wzrost ryzyka rozwoju nadciśnienia oraz 16% wzrost ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Nie wykazano natomiast związku między wzrastającym stężeniem insuliny a udarem.⁹⁸

Insulinooporność poprzedza wystąpienie cukrzycy typu 2,⁹⁹ która jest samodzielnym czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia oraz mikroangiopatycznych. Dlatego poprawa wrażliwości komórek na insulinę, nawet gdy nie stwierdzono zaburzeń gospodarki cukrowej, jest jak najbardziej uzasadniona.

To prawda, że insulina, pobudzając apetyt, naturalny mechanizm chroniący nas w warunkach fizjologicznych przed hipoglikemią, zwiększa ryzyko zwiększenia masy ciała. Nie należy jednak zapominać, że to błędy dietetyczne są odpowiedzialne za wysokie stężenie insuliny, a nie odwrotnie. Nieprawidłowe żywienie powoduje, że organizm ostrzega nas czasami o początku nieprawidłowości, np. generując hipoglikemię reaktywną w odpowiedzi na posiłek bogaty w węglowodany o wysokim IG (indeks glikemiczny). Niestety zamiast wsłuchać się w te sygnały, pacjenci sięgają po kolejny posiłek. Typowa hipoglikemia reaktywna nigdy nie doprowadza jednak do tak drastycznych następstw jak ta generowana farmakologicznie.

Kogo i jak leczyć?

Z licznych analiz poświęconych różnym metabolicznym zamiennikom i ocenie IR wynika, że u osób z co najmniej nadwagą, szczególnie przy spełnionym kryterium otyłości brzusznej, z nieprawidłowym stężeniem TG oraz HDL, oporność na insulinę można uznać za wielce prawdopodobną. Według mnie nie ma wówczas potrzeby dodatkowej analizy stężenia glukozy z insuliną na czczo, a tym samym konieczności oznaczania np. HOMA-IR. Oznaczenie stężenia glukozy na czczo czy też w teście krzywej cukrowej jest przydatne jedynie w diagnostyce zaburzeń gospodarki węglowodanowej, zdefiniowanych jako stany przedcukrzycowe lub cukrzyca będąca następstwem IR. Niezależnie od tego, jakie nieprawidłowości stwierdzono (czy spełnione są wszystkie warunki zespołu metabolicznego, czy pacjent prowadzi siedzący tryb życia i ma złe nawyki żywieniowe), konieczne jest udzielenie mu jasnych zaleceń dotyczących stylu życia.¹⁰⁰ Wiadomo bowiem, że niedostateczna ilość (dla każdego inna) wysiłku fizycznego i niezdrowe odżywianie, stymulując wzrost masy ciała, odpowiadają za zwiększenie stężenia insuliny i w efekcie hiperinsulinemię¹⁰¹ z jej następstwami. Leczenie hiperinsulinizmu polega więc na minimalizowaniu ryzyka powikłań, takich jak cukrzyca czy choroby sercowo-naczyniowe. Zarówno większa aktywność fizyczna, jak i restrykcje kaloryczne korzystnie wpływają na wrażliwość tkanek na insulinę.^102-104

Wszelkie działania podejmowane przez pacjenta mają także korzystny wpływ na gospodarkę lipidową^105-107 oraz sprzyjają normalizacji ciśnienia tętniczego.¹⁰⁸ Generalnie zalecenia „leczenia” hiperinsulinizmu sprowadzającego się do wyjaśnienia choremu znaczenia zdrowego trybu życia są takie same jak dla stanów przedcukrzycowych oraz początkowych stadiów cukrzycy. Leki potencjalnie poprawiające wrażliwość tkanek na insulinę (metformina i tiazolidynodiony) stosuje się w drugiej kolejności – drugą grupę leków jedynie w cukrzycy. Badanie DPP (Diabetes Prevention Program) potwierdziło, że ćwiczenia fizyczne i dieta były prawie 2-krotnie bardziej skuteczne niż metformina w prewencji cukrzycy typu 2.¹⁰⁹ Takie podejście oznacza próbę naprawy dotychczasowych błędów niehigienicznego trybu życia i jest najbardziej naturalnym, choć zapewne niełatwym sposobem poprawy zdrowia w bardzo szerokim tego słowa znaczeniu. Gdy nie ma poprawy (utrzymuje się nadwaga lub otyłość, ale niekoniecznie IR) można zaproponować chorym liraglutyd w dawce 3 mg dziennie. To jedyny zarejestrowany przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) i Europejską Agencję Leków (EMA – European Medicine Agency)^110,111 lek inkretynowy do leczenia otyłości bez cukrzycy. W znacznej otyłości warto rozważyć ewentualne wskazania do zabiegów bariatrycznych, nie bez powodu zwanych zabiegami chirurgii metabolicznej.^112-114