W SKRÓCIE

Zwiększone ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i subklinicznej miażdżycy tętnic u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów przypisuje się układowemu zapaleniu występującemu w przebiegu tej przewlekłej choroby autoimmunologicznej. Niezależny wpływ leków stosowanych w jej terapii prawdopodobnie też może mieć znaczenie. W przeglądzie zaprezentowano wyniki najnowszych badań epidemiologicznych potwierdzających ten związek, a także ważne publikacje dotyczące badań nad związanymi z reumatoidalnym zapaleniem stawów czynnikami, które mogą wpływać na rolę tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i rozwój miażdżycy tętnic u pacjentów z tą chorobą.

Wprowadzenie

Związek między reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA – rheumatoid arthritis) a miażdżycą tętnic opisywano w wielu badaniach klinicznych dotyczących incydentów klinicznych i subklinicznych mierników choroby sercowo-naczyniowej u chorych na RA. Nie poznano jednak dokładnie mechanizmu, w którym dochodzi do przyspieszonego starzenia się naczyń. Do czynników sprzyjających rozwojowi zmian miażdżycowych prawdopodobnie należy układowe zapalenie występujące w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, bezpośredni wpływ choroby na układ naczyniowy, wpływ leków stosowanych w zapaleniu stawów na śródbłonek naczyniowy oraz tradycyjne czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej. W ciągu ostatnich dwóch lat prowadzono rozległe badania dotyczące tych zagadnień. W przeglądzie podsumowano wyniki najnowszych badań epidemiologicznych dotyczących chorób sercowo-naczyniowych w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz badań, w których posłużono się nowoczesnymi miernikami subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej oraz tradycyjnymi i nowymi czynnikami ryzyka tej choroby u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, by wyjaśnić zachodzące między nimi związki. Przedstawiono także uaktualnione dane na temat wpływu leków stosowanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów na chorobę sercowo-naczyniową i związane z nią czynniki ryzyka.

Epidemiologia choroby sercowo-naczyniowej w reumatoidalnym zapaleniu stawów

W ciągu ostatnich dwóch lat opublikowano kilka prac na temat zależności reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby sercowo-naczyniowej. Wiele grup badawczych sugerowało związek między niektórymi allelami HLA-DRB1 o wspólnych swoistych sekwencjach aminokwasowych a podatnością na reumatoidalne zapalenie stawów i ciężkością przebiegu choroby, zwłaszcza u osób rasy białej. Najnowsze dowody świadczą również o związku między tymi wspólnymi epitopami a kliniczną chorobą sercowo-naczyniową u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Gonzalez-Gay i wsp.¹ włączyli do badania 182 kolejnych pacjentów ambulatoryjnych narodowości hiszpańskiej chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów, którzy zgłosili się w 1996 r. w ciągu 6 miesięcy. Badacze prowadzili prospektywną obserwację tych pacjentów do końca ich życia lub do 1 września 2005 r. Na wstępie określono tradycyjne czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej (obejmujące przedwczesną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadach rodzinnych i stosunek obwodu talii do obwodu bioder), fenotypy HLA-DRB1, dane demograficzne, kliniczne cechy choroby, jak prędkość opadania krwinek czerwonych (OB) i stężenie białka C-reaktywnego, oraz stopień zaawansowania nadżerek. Co istotne, mediana czasu trwania objawów związanych z reumatoidalnym zapaleniem stawów przed ustaleniem rozpoznania wynosiła u objętych badaniem 2 lata. Objawowa choroba zapalna trwała u nich więc prawdopodobnie dość długo, zanim zastosowano leki przeciwzapalne. Wskaźnik incydentów sercowo-naczyniowych (pierwszy zawał mięśnia sercowego, epizod mózgowo-naczyniowy lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) porównano ze wskaźnikiem dla dobranej pod względem wieku i płci hiszpańskiej populacji ogólnej, wykazując, że standaryzowany współczynnik umieralności z powodu choroby sercowo-naczyniowej wynosi 1,78. Zarówno stężenie białka C-reaktywnego (HR, 1,14; p <0,001), jak i prędkość opadania krwinek czerwonych (HR, 1,05; p=0,003) wiązały się z umieralnością z powodu choroby sercowo-naczyniowej po uwzględnieniu wieku w chwili wystąpienia choroby i płci. Spośród alleli skojarzonych z zachorowaniem na reumatoidalne zapalenie stawów HLA-DRB1*0404 był ściśle związany ze wzrostem ryzyka zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej (HR 1,09; p=0,001). Zwiększone ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych wiązało się również ze wskaźnikami zapalenia i HLA-DRB1*0404, co sugeruje, że rozwojowi klinicznej choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów sprzyjają obciążenia zarówno genetyczne, jak i zapalne.

Związek między genami skojarzonymi z reumatoidalnym zapaleniem stawów a przedwczesnym zgonem, zwłaszcza z powodu choroby sercowo-naczyniowej, u chorych na RA i inne zapalne choroby stawów opisują również inni badacze. Wykorzystując próbki DNA pochodzące od 751 pacjentów objętych opieką podstawową, których włączono do badania prospektywnego, Farragher i wsp.² stwierdzili, że posiadanie dwu kopii alleli SE ma związek ze śmiertelnością ogólną (HR 1,57; 95% CI, 1,1-2,2) i z powodu choroby sercowo-naczyniowej (HR 1,68; 95% CI, 1,1-2,7). Badacze szukali również związku między genem PTPN22 a śmiertelnością, ale go nie stwierdzili. W badaniu tym skojarzenie palenia tytoniu, obecności alleli SE i przeciwciał przeciw cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi wiązało się z najwyższym ryzykiem zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej (HR 7,81; 95% CI, 2,6-23,2). Stwierdzono, że takie połączenie czynników ryzyka może charakteryzować tych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów lub inne zapalenia stawów, którzy odnieśliby największą korzyść z redukcji czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej.

Turesson i wsp.³ dokonali retrospektywnego przeglądu historii chorób pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, by udokumentować związek między ciężką chorobą pozastawową a incydentem sercowo-naczyniowym. Przyjęta w tym badaniu definicja choroby sercowo-naczyniowej była szeroka, nie ograniczała się do ostrych incydentów sercowo-naczyniowych, obejmowała też przemijającą ślepotę jednooczną, tętniaka aorty i zwężenie tętnicy nerkowej. Badacze po wskazaniu 81 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z objawami pozastawowymi i 184 bez nich opisali silny związek między ciężką chorobą pozastawową a incydentami sercowo-naczyniowymi przy użyciu wielozmiennej regresji Coksa (p<0,001), uwzględniając czasowe zróżnicowanie objawów pozastawowych oraz wiek, płeć i palenie tytoniu.

W badaniu z udziałem mężczyzn chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z rejestru RA Veterans Affairs w Dallas Banerjee i wsp.⁴ poszukiwali związku między jego aktywnością, określaną na podstawie skali aktywności choroby (DAS – disease activity score), a następczymi poważnymi incydentami sercowo-naczyniowymi. W tym prospektywnym badaniu obejmującym 231 pacjentów z aktualną oceną DAS, których obserwowano przez 4,4 roku, poważny incydent sercowo-naczyniowy wystąpił u 92 osób. Wśród mężczyzn, u których wartość DAS była wysoka (≥ 5,1), okres bez incydentów między rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów a poważnym incydentem sercowo-naczyniowym był krótszy (19 lat) w porównaniu z pacjentami z niskim lub umiarkowanym wynikiem DAS (odpowiednio 35 i 30 lat; p=0,03). Wartość DAS była istotnym czynnikiem rokowniczym poważnego incydentu sercowo-naczyniowego (HR 1,31; 95% CI, 1,1-1,6, p=0,01). Choć brak danych na temat wyników DAS w przebiegu choroby, praca ta wskazuje, że większa aktywność reumatoidalnego zapalenia stawów mierzona za pomocą DAS wiąże się z występowaniem poważnych incydentów sercowo-naczyniowych.

Sodergren i wsp.⁵ opisali niepomyślny przebieg incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Posługując się rejestrem monitorowania trendów i wyznaczników choroby sercowo-naczyniowej dla północnej Szwecji, wyodrębniono 35 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Dla każdego pacjenta z chorobą reumatoidalną wybrano losowo z rejestru trzy przypadki kontrolne dobrane pod względem wieku, płci i roku wystąpienia zawału mięśnia sercowego. Leki kardioprotekcyjne po zawale mięśnia sercowego otrzymywała mniejsza liczba chorych na reumatoidalne zapalenie stawów niż osoby z grupy kontrolnej, ale różnice nie osiągnęły znamienności statystycznej. Ogólna liczba zgonów w pierwszych 10 latach po zawale mięśnia sercowego była wyższa wśród chorych na reumatoidalne zapalenie stawów niż w grupie kontrolnej (HR 1,67; 95% CI, 1,02-2,71). Nie wskazano przyczyn zgonów, dlatego wywnioskowano, że u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów występuje związek między chorobą sercowo-naczyniową a umieralnością. Nie podano szczegółowych danych dotyczących charakterystyki reumatoidalnego zapalenia stawów, takich jak czas trwania choroby, stan serologiczny pacjentów i sposób leczenia, choć chorych na reumatoidalne zapalenie stawów rzadziej niż osoby z grupy kontrolnej leczono z powodu nadciśnienia tętniczego, 60% z nich stosowało kortykosteroidy przez ≥1 rok, a 89% leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby przez >6 miesięcy.

W przeprowadzonym niedawno badaniu obejmującym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i osoby bez tej choroby podczas autopsji poszukiwano cech choroby wieńcowej. Choć różnice nie były uderzające, tętnice wieńcowe chorych na reumatoidalne zapalenie stawów cechowało większe nasilenie procesu zapalnego i większa liczba niestabilnych blaszek miażdżycowych.

Aubry i wsp.⁶ nie stwierdzili różnic w zakresie liczby ostrych zmian wieńcowych i stopnia zwężenia tętnic u 41 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i w grupie kontrolnej dobranej pod względem wieku, płci, zbliżonego przebiegu choroby sercowo-naczyniowej i danych z badań pośmiertnych. Porównanie 25 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i 50 osób z grupy kontrolnej, u których chorobę sercowo-naczyniową rozpoznano za życia, wykazało, że w grupie kontrolnej prawdopodobieństwo wystąpienia dużego zwężenia lewej tętnicy wieńcowej było większe niż u chorych na RA (54% v. 7%, p=0,02), podczas gdy u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów częściej stwierdzano obecność niestabilnych blaszek miażdżycowych w lewej tętnicy zstępującej przedniej (p=0,02). Zmiany zapalne częściej obserwowano w błonie środkowej lewej tętnicy okalającej i przydance lewej tętnicy zstępującej przedniej w grupie chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

Subkliniczna choroba sercowo-naczyniowa u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów

Badania obrazowe i czynnościowe oceniające anatomię tętnic i wczesne patofizjologiczne zmiany miażdżycowe są szeroko wykorzystywane w badaniach z udziałem chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń rumieniowaty układowy. Mierniki te mają wartość rokowniczą w odniesieniu do przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych w populacji ogólnej i używa się ich do badań nad związkiem między chorobami sercowo-naczyniowymi, reumatoidalnym zapaleniem stawów a tradycyjnymi i związanymi z RA czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej przed rozwojem klinicznie jawnej jej postaci. Ponieważ tych metod badawczych nie stosowano u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów tak powszechnie jak u pacjentów z chorobami innymi niż reumatoidalne, ich wartość rokownicza w odniesieniu do przyszłych incydentów – zwłaszcza u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń rumieniowaty układowy – stanowi pole intensywnych badań. W przeglądzie przedstawiono najważniejsze wyniki ostatnich badań i rosnącą liczbę metod służących do oceny subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej i czynników ryzyka w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Badanie ultrasonograficzne tętnicy szyjnej jest najszerzej stosowaną nieinwazyjną metodą wykrywania subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. W szeroko cytowanym badaniu przekrojowym Roman i wsp.⁷ wykazali zwiększoną częstość występowania blaszek miażdżycowych u 98 pacjentów ambulatoryjnych chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu z liczącą 98 osób grupą kontrolną dobraną pod względem wieku, płci i przynależności etnicznej. Po uwzględnieniu wieku, palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i stężenia cholesterolu w surowicy częstość występowania blaszek miażdżycowych wyniosła 38,5% wśród chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i 7,4% w grupie kontrolnej. Ogółem wiek (p <0,001) i aktualne palenie tytoniu (p <0,014) miały związek z występowaniem blaszek miażdżycowych. W grupie chorych na reumatoidalne zapalenie stawów czynnikami ryzyka wystąpienia blaszki miażdżycowej związanymi z chorobą reumatyczną był wiek w chwili rozpoznania i stosowanie antagonistów czynnika martwicy nowotworów (TNF – tumour necrosis factor), co przypuszczalnie było surogatem ciężkości przebiegu choroby. Odnotowano również nieznamienny statystycznie trend (p <0,2) związany z czasem trwania choroby i uprzednią totalną alloplastyką stawu, ale nie w punktacjach wielowymiarowego kwestionariusza oceny stanu zdrowia.

W celu zbadania związku między czasem trwania reumatoidalnego zapalenia stawu a wpływem wieku na rozwój zmian miażdżycowych del Rincon i wsp.⁸ zmierzyli grubość błony środkowej i wewnętrznej (IMT – intima-media thickness) tętnicy szyjnej u 631 kolejnych pacjentów chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów. Posługując się regresją wielozmienną w modelowaniu IMT (wynik odzwierciedlający obecność wczesnych zmian miażdżycowych), przy czym wiek stanowił zmienną niezależną, i dodając zmienną towarzyszącą w postaci kwartyla czasu trwania reumatoidalnego zapalenia stawów x wiek, badacze stwierdzili, że u pacjentów w tym samym wieku, ale dłużej chorujących na RA, grubość błony środkowej i wewnętrznej była większa niż u pacjentów z krótszą historią choroby. Autorzy uznali, że związane z wiekiem ryzyko choroby sercowo-naczyniowej mierzone z wykorzystaniem grubości błony środkowej i wewnętrznej zwiększa się w wyniku układowego zapalenia, czyli stanu występującego w pełnoobjawowym reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Kao i wsp.⁹ również opisali silny związek między rozległymi subklinicznymi zmianami miażdżycowymi, których odzwierciedleniem była wysoka wartość wskaźnika uwapnienia tętnic wieńcowych (CAC – coronary artery calcification), u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów o długim przebiegu i z ujemnymi wywiadami w kierunku choroby wieńcowej, po uwzględnieniu czynników ryzyka choroby wieńcowej, w tym wieku.

Pomiar rezerwy przepływu wieńcowego za pomocą echokardiografii transtorakalnej wykorzystano do oceny zaburzenia czynności śródbłonka u 30 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów o długim przebiegu niemej klinicznie choroby i u 52 zdrowych ochotników. Ciftci i wsp.¹⁰ opisali zmniejszenie rezerwy przepływu wieńcowego u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (p=0,002). U pacjentów z chorobą reumatoidalną rezerwa przepływu wieńcowego była odwrotnie proporcjonalna do grubości błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej (r=–0,542, p=0,002) oraz czasu trwania choroby (r=–0,495, p=0,005).

Sztywność tętnic, oceniana na podstawie prędkości fali tętna (PWV – pulse-wave velocity) i współczynnika wzmocnienia, była przedmiotem badania przekrojowego, które Avalos i wsp.¹¹ przeprowadzili w grupie 117 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Pacjentów poddano również tomografii wiązki elektronowej w celu oceny uwapnienia tętnic wieńcowych będącego wskaźnikiem obecności blaszek miażdżycowych. U chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów >10 lat stwierdzono wyższy współczynnik wzmocnienia niż u chorujących <6 lat (p <0,008) i u 65 osób z grupy kontrolnej (p <0,001). Po uwzględnieniu czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej i wzrostu pacjentów związek ten ulegał znacznemu osłabieniu (p=0,02 dla reumatoidalnego zapalenia stawów późnego v. wczesne). Prędkość fali tętna na tętnicy ramiennej była zbliżona w obu grupach chorych i w grupie kontrolnej. Związek między współczynnikiem wzmocnienia a wskaźnikiem uwapnienia tętnic wieńcowych po uwzględnieniu czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej był u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów marginalny.

Inne grupy badaczy posługiwały się nieinwazyjnymi miernikami nasilenia zmian miażdżycowych w celu oceny obciążenia subkliniczną chorobą sercowo-naczyniową w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Między innymi Hannawi i wsp.¹² oraz Gonzalez-Juanatey i wsp.¹³ opisali zwiększenie grubości błony środkowej i wewnętrznej oraz liczby blaszek miażdżycowych u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu z osobami bez chorób reumatoidalnych. Pahor i wsp.¹⁴ stwierdzili zwiększenie, w porównaniu z grupą kontrolną, grubości błony środkowej i wewnętrznej u chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów kobiet po menopauzie, choć wyników nie odniesiono do czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej. Wallberg-Jonsson i wsp.¹⁵ odnotowali większą sztywność tętnic ocenianą na podstawie prędkości fali tętna u 30 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów o długim przebiegu niż w grupie kontrolnej oraz mniejsze zmiany po podaniu terbutaliny u pacjentów z chorobą reumatoidalną niż w grupie kontrolnej, co świadczyło o zaburzeniu funkcji śródbłonka w grupie chorych na RA. Zmiany te korelowały ze stężeniem rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych, L-selektyny i naczyniowej cząsteczki adhezyjnej 1. Kerekes i wsp.¹⁶ oraz Herbrig i wsp.¹⁷ udokumentowali upośledzenie rozkurczu regulowanego przepływem, kolejnego miernika sztywności naczyniowej, u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną.