Terapia anty-VEGF zrewolucjonizowała leczenie wysiękowego zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem. Badania i opracowania naukowe koncentrują się na ocenie skuteczności dostępnych doszklistkowych preparatów anty-VEGF i alternatywnych strategii ich dawkowania, aby określić optymalną terapię. W przyszłości rozwijać się będą nowe metody leczenia wysiękowego AMD, ukierunkowane między innymi na hamowanie fibrozy i dysrupcję nowo powstałych naczyń.

Zakres pojęcia choroby plamki związanej z wiekiem (age-related macular disease) jest szeroki. Wyróżniamy kilka jej stadiów. Najwcześniej pojawia się makulopatia związana z wiekiem (ARM – age-related maculopathy).¹ Zwiastunem ARM są druzy, czyli amorfotyczne złogi białkowo-lipidowe, zlokalizowane między błoną podstawną nabłonka barwnikowego a wewnętrzną blaszką kolagenową błony Brucha. Późne stadium choroby plamki związanej z wiekiem, czyli zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD – age-related macular degeneration) dzieli się na formę suchą (85% przypadków) oraz wysiękową, czyli mokrą (15% przypadków), obejmującą neowaskularyzację naczyniówkową (CNV – choroidal neovascularization), odwarstwienie nabłonka barwnikowego, krwawienie podsiatkówkowe.² Dla wczesnego stadium suchego AMD charakterystyczne są druzy, a zaawansowane przyjmuje formę zaniku geograficznego.^3,4 Choroba plamki związana z wiekiem to najczęstsza patologia centralnej siatkówki i główna przyczyna ślepoty w krajach rozwiniętych u osób po 50 r.ż.⁵

Od momentu wykrycia i opisania plamki żółtej na dnie oka przez Samuela Thomasa Soemmeringa pod koniec XVIII wieku do leczenia AMD upłynęło kilkadziesiąt lat. Od 1850 r. możliwe było przyżyciowe badanie dna oka za pomocą oftalmoskopu skonstruowanego przez Hermanna von Helmholtza. Dało to początek retinologii. W połowie XIX wieku Heinrich Müller opisał warstwową budowę siatkówki i funkcję plamki. W 1867 r. Sattler scharakteryzował patologiczne naczynia między błoną Brucha a nabłonkiem barwnikowym. Zmiany w plamce przez długi czas określano jako zwyrodnienie starcze, zgodnie z określeniem przyjętym w 1885 r. przez Haaba. Od 1928 r. – za Juniusem i Kunthem – nazywano je zwyrodnieniem tarczowatym.² Praktycznie do końca XX wieku postać wysiękowa AMD uchodziła za chorobę, której się nie leczy i nie można powstrzymać jej postępu. Przełomem stało się wprowadzenie terapii fotodynamicznej w 2000 r.

W przypadku postaci suchej w praktyce zaleca się suplementy diety ograniczające stres oksydacyjny i hamujące postęp degeneracji. We wczesnych fazach są badania dotyczące leków przeciwzapalnych, blokujących składowe układu dopełniacza, systemów dostarczających czynniki odżywcze do siatkówki.⁶

Leczenie wysiękowego zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem

Terapia wysiękowej postaci AMD sprowadza się do zamknięcia bądź ograniczenia przecieku z CNV po fotokoagulacji laserowej, terapii fotodynamicznej, rzadziej termoterapii przezźrenicznej, radioterapii lub usunięcia CNV z wykorzystaniem metod chirurgii podsiatkówkowej. Druga, najbardziej rozpowszechniona i obowiązująca obecnie metoda leczenia to supresja rozwoju i aktywności CNV za pomocą farmakoterapii, czyli przede wszystkim przeciwciał blokujących czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF – vascular endothelial growth factor), takich jak ranibizumab, bewacyzumab, aptamerów (pegaptanib sodu), białek fuzyjnych (aflibercept). Terapia łączona pozwala oddziaływać jednocześnie na wiele punktów aktywności CNV.

Po ocenie skuteczności i bezpieczeństwa laseroterapii w wysiękowym AMD przez The Macular Photocoagulation Study Group, ze względu na znaczne ryzyko nawrotów CNV i jej progresję, tę metodę leczenia rozważa się jedynie w dużych zewnątrzdołkowych błonach podsiatkówkowych w przypadku zaniku lub nieodwracalnego włóknienia w dołku.⁷ Terapia fotodynamiczna (PDT – photodynamic therapy) łączy unikalny mechanizm jednoczesnego działania lasera diodowego i substancji światłoczułej werteporfiny. Efektem jest fotochemiczna oksydacja komórek śródbłonka naczyń patologicznych i tworzenie się zakrzepów przyściennych.⁸ Badanie TAP (Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy) w grupie chorych z klasyczną błoną poddołkową dowiodło, że w obserwacji 2-letniej w 53% leczonych oczu można spodziewać się stabilizacji ostrości wzroku (VA – visual acuity). Najlepsze efekty osiągnięto w grupie dominująco klasycznej (59% oczu ze stabilną VA).⁹ Należy pamiętać, że u chorych z ukrytą CNV leczonych PDT znaczne obniżenie VA jest zredukowane do 50% w porównaniu z grupą nieleczoną.³ Zaletą terapii fotodynamicznej jest niewątpliwie bezpieczeństwo miejscowe i ogólnoustrojowe. PDT pozostaje wciąż uznaną metodą leczenia dominująco klasycznych błon poddołkowych i małych ukrytych CNV (dla zmian ukrytych poniżej 4 MPS DA w obserwacji 2-letniej w 45% oczu utrata poniżej 15 liter ETDRS).⁴ Dwuletnie wyniki terapii fotodynamicznej utrzymują się do 4 lat, a liczba zabiegów zmniejsza się znacznie (w pierwszym roku leczenia średnio 3-4 terapie, w trzecim już tylko 1-2).¹⁰ Oprócz zamknięcia przecieku z CNV terapia fotodynamiczna osłabia immunogenność neowskularyzacji naczyniówkowej. W następstwie dochodzi do zmniejszenia aktywności molekuły adhezyjnej (ICAM1 – intercellular adhesion molecule 1) i E-selektyny, potwierdzonego w badaniu immunohistochemicznym. ICAM1 stwierdza się głównie w komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE – retinal pigment epithelium) i małych naczyniach obwodowych błony neowaskularnej, gdzie jej koncentracja jest znacznie większa niż w prawidłowych kapilarach naczyniówki i RPE.¹¹ Ponieważ PDT oddziałuje nie tylko na obszar przecieku, odnotowuje się wpływ terapii na krążenie naczyniówki oraz wzmożoną ekspresję VEGF i czynników zapalnych.¹² Zasadne jest łączenie PDT z inhibitorami VEGF i kortykosteroidami.¹³

Inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń

W 1989 r. Ferrara i Henzel¹⁴ oraz Plouet i wsp.¹⁵ niezależnie wyizolowali homogenny białkowy czynnik z końcową grupą NH2 i określili go jako specyficzny mitogen komórek endotelium. Otrzymał on nazwę czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (waskulotropiny). Waskulotropina odgrywa kluczową rolę w regulacji fizjologicznej i patologicznej angiogenezy. W kolejnych latach wyizolowano dalsze czynniki rodziny VEGF: czynnik wzrostu łożyska (PlGF – placental growth factor), VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, VEGFE (wirusowy homolog).¹⁶ VEGF uznano za jeden z najważniejszych markerów AMD. Jego istotnie wyższą koncentrację w surowicy chorych z wysiękowym AMD w porównaniu z suchym opisali Tsai i wsp.¹⁷ Matsuoka i wsp. przedstawili wzmożoną ekspresję VEGF i PEDF (pigment epithelium-derived factor – czynnik wywodzący się z nabłonka barwnikowego siatkówki) w błonach neowaskularnych ludzkich gałek ocznych badanych pośmiertnie.¹⁸ Również w druzach i lipidowych depozytach błony podstawnej Rudolf i wsp. stwierdzili zwiększoną ekspresję VEGF.¹⁹ Blokowanie VEGF jako głównego czynnika patogenetycznego wysiękowego AMD znajduje zatem pełne uzasadnienie.

Pierwszym zarejestrowanym inhibitorem VEGFA podawanym do ciała szklistego w formie iniekcji był pegaptanib sodu, aptamer selektywnie blokujący izoformę 165. Iniekcje doszklistkowe pegaptanibu sodu powinno się powtarzać regularnie co 6 tygodni, gdyż jest on rozkładany przez nukleazy wewnątrzgałkowe. Jedynym badaniem klinicznym umożliwiającym ocenę skuteczności i bezpieczeństwa tego leku było badanie VISION (VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization).²⁰ Za dawkę skuteczną uznano 0,3 mg pegaptanibu sodu. Podczas obserwacji 2-letniej chorzy otrzymali 16-17 iniekcji. W grupie osób z postacią dominująco klasyczną zgodnie ze wskazaniami Food and Drug Administration (FDA) dodatkowo wykonywano PDT. Grupę kontrolną w badaniu VISION stanowili chorzy z postacią dominująco klasyczną leczeni PDT lub nieleczeni. U pacjentów leczonych 2 lata odnotowano lepsze efekty niż u leczonych rok. Zauważono tendencję do powiększania się zmiany pomimo terapii. Po dwóch latach obserwacji w grupie kontynuującej iniekcje w 59% przypadków odnotowano stabilizację widzenia (utrata mniej niż 15 liter), a w grupie kontrolnej w 45%.²⁰ 6% oczu leczonych pegaptanibem sodu uzyskało poprawę widzenia o co najmniej 3 linie, a w grupie kontrolnej 2%. 27% oczu, których leczenie wstrzymano po roku, utraciło widzenie 15 lub więcej liter; w grupie, w której kontynuowano iniekcje – 16%. Ponad połowa chorych równocześnie z iniekcjami otrzymywała PDT. W grupie dominująco klasycznej, w której wykonano najwięcej zabiegów PDT, odnotowano najlepszy wynik poprawy VA i stabilizacji wielkości zmiany. Jedynie u 6% chorych doszło do ostrej utraty widzenia. Średnia utrata VA we wszystkich podgrupach wynosiła 9-10 liter, a średnia roczna liczba liter traconych po PDT to 9. Leczenie iniekcjami uznano za bezpieczne: odsetek zapalenia wewnątrzgałkowego w pierwszym roku wynosił 1,3%, w drugim 0,7%, uszkodzenia soczewki odpowiednio 0,6% i 0,2%, odwarstwienia siatkówki 0,7% i 1,2%. Efekt terapeutyczny pegaptanibu sodu jest porównywalny z PDT, a leczenie łączone z PDT zmniejsza liczbę koniecznych terapii.²⁰

Selektywny inhibitor VEGFA pegaptanib został wkrótce zastąpiony przez nieselektywny ranibizumab, zarejestrowany przez European Medicines Agency (EMEA) w krajach Unii Europejskiej w styczniu 2007 r. Lek ten podaje się również w powtarzalnych iniekcjach do ciała szklistego, w dawce 0,5 mg. Cząsteczkę ranibizumabu stanowi fragment rekombinowanego monoklonalnego przeciwciała o masie 48 kDa. Czas półtrwania leku w ciele szklistym to 2-4 dni, dlatego wykazuje on duże bezpieczeństwo ogólnoustrojowe. Ranibizumab blokuje wszystkie aktywne izoformy VEGFA na zasadzie wiązania antygen–przeciwciało. Najlepsze efekty terapii ranibizumabem w wysiękowym AMD odnotowano w randomizowanych badaniach III fazy MARINA (zmiany ukryte i minimalnie klasyczne, 716 chorych) i ANCHOR (zmiany dominująco klasyczne, 423 chorych) przy comiesięcznych, powtarzalnych iniekcjach.^21,22 W okresie 12 miesięcy w badaniu MARINA 94,6% chorych straciło mniej niż 15 liter ETDRS, a w ANCHOR odpowiednio 96,4%. Poprawę ostrości wzroku o 15 lub więcej liter w ANCHOR odnotowano u 33,8% chorych, w MARINA u 40,3%. Ostrość wzroku równą lub powyżej 20/40 na koniec obserwacji stwierdzono u 40% chorych w MARINA i u 40,3% w ANCHOR. Chorzy z postacią ukrytą po 12 miesiącach zyskali 7,2 litery ETDRS, z klasyczną 11,3, a najlepsze efekty obserwowano po pierwszych trzech iniekcjach. Wyjściowa wartość ostrości wzroku i rozmiar zmiany wysiękowej statystycznie nie miały wpływu na końcowe rezultaty badań. Zapalenie wewnątrzgałkowe, najpoważniejsze powikłanie terapii, odnotowano w 0,7% oczu. Nie wykazano istotnych różnic w odsetku zgonów, zawałów mięśnia sercowego czy incydentów zatorowo-zakrzepowych w grupach chorych leczonych ranibizumabem w porównaniu z grupami kontrolnymi.^21,22 W innym randomizowanym badaniu EXTEND I (postać dominująco klasyczna, minimalnie klasyczna, ukryta bez ogniska klasycznego 1:1:1) oceniono skuteczność i bezpieczeństwo comiesięcznych iniekcji ranibizumabu w grupie 76 Japończyków. Po 12 miesiącach odnotowano średnią poprawę ostrości wzroku o 10,5 litery w stosunku do wartości początkowej. W 31,7% oczu nastąpiła znaczna poprawa o ≥15 liter. Miejscowe działania niepożądane wystąpiły u trzech chorych, a ogólnoustrojowe u siedmiu.²³

Leczenie wysiękowego AMD ranibizumabem rozpoczyna się zwykle od fazy nasycenia, czyli trzech iniekcji 0,5 mg leku w odstępach miesięcznych, po której odnotowuje się najlepsze rezultaty morfologiczne i czynnościowe. Pomimo najlepszych efektów przy comiesięcznych, powtarzalnych iniekcjach ranibizumabu poszukuje się zmodyfikowanych, elastycznych schematów leczenia, pozwalających uzyskać i utrzymać jak najlepszy efekt terapeutyczny przy niższych kosztach leczenia z zachowaniem bezpieczeństwa miejscowego i ogólnoustrojowego. W badaniu PIER (184 chorych) po fazie nasycenia chorzy otrzymywali kolejne iniekcje co kwartał w 24-miesięcznym okresie obserwacji. Na koniec badania średnia VA pogorszyła się o 2,2 litery w porównaniu z wartością wyjściową, podczas gdy w kontrolnej grupie nieleczonej o 21,4. 90,2% pacjentów utraciło mniej niż 15 liter, a 13,1% zyskało 15 lub więcej. Liczba iniekcji wyniosła 6, a każdy z uczestników badania poddany był 8 wizytom kontrolnym. Rezultaty badania PIER pokazały, że schemat comiesięcznych iniekcji ranibizumabu może być modyfikowany z zachowaniem korzyści dla chorego.²⁴ W kolejnym badaniu PrONTO (otwarte, prospektywne, jednoośrodkowe, nierandomizowane, inicjowane przez badacza, z udziałem 40 chorych) po fazie nasycenia dalsze iniekcje przeprowadzano w zależności od stanu miejscowego i stopnia aktywności CNV w zależności od zmian ostrości wzroku, grubości centralnej siatkówki w optycznej koherentnej tomografii (OCT), w obrazie oftalmoskopowym i angiografii.^25,26 Wyniki PrONTO (w 12-miesięcznej obserwacji poprawa średniej ostrości wzroku o 9,2 litery w stosunku do stanu wyjściowego, u 35% chorych poprawa o 15 lub więcej liter, u 95% stabilizacja widzenia, średnia liczba iniekcji 5-6, wizyt kontrolnych – 12), porównywalne z MARINA lub ANCHOR, sprawiły, że dążenie do stabilizacji i poprawy widzenia w leczeniu ranibizumabem przy redukcji jego dawek stało się powszechną praktyką retinologów.^25,26

Przez wiele lat dla większości chorych (do 90%) terapia ranibizumabem była jedyną szansą na stabilizację, a nawet poprawę widzenia (u 30%). W 2013 r. dostępny stał się zarejestrowany przez EMEA w krajach Unii Europejskiej nowy preparat podawany do ciała szklistego w powtarzalnych iniekcjach – aflibercept.

Aflibercept to rekombinowane białko fuzyjne o masie 110 kDa, zbudowane z domeny wiążącej receptory VEGF1 i VEGF2 oraz części Fc ludzkiego przeciwciała klasy IgG₁. Ma on postać izoosmotycznego roztworu do podawania doszklistkowego. Działa w przestrzeni zewnątrzkomórkowej i wiąże wszystkie izoformy VEGFA, VEGFB oraz czynnik wzrostu łożyska PlGF. Charakteryzuje go wysokie powinowactwo do VEGF, dzięki czemu okres jego działania jest dłuższy, a zatem możliwe staje się zwiększenie odstępów czasowych między kolejnymi iniekcjami. Przeprowadzono dwa randomizowane wieloośrodkowe badania kliniczne VIEW1 i VIEW2 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet Age-Related Macular Degeneration), porównujące skuteczność i bezpieczeństwo afliberceptu i ranibizumabu.²⁷ W obu z nich uczestniczyło łącznie 2457 chorych z wysiękową postacią AMD, których przyporządkowano do jednej z czterech grup. Pacjenci z pierwszych dwóch grup otrzymywali iniekcje doszklistkowe afliberceptu w dawce 0,5 mg i 2,0 mg co 4 tygodnie. W trzeciej grupie chorym podawano 2,0 mg afliberceptu co 8 tygodni. Grupę porównawczą stanowiły osoby leczone comiesięcznymi dawkami 0,5 mg ranibizumabu. Po roku stabilizację VA stwierdzono u 96% chorych otrzymujących 0,5 mg afliberceptu raz w miesiącu, u 95% otrzymujących 2,0 mg afliberceptu raz w miesiącu oraz u 95% osób, którym podawano 2,0 mg afliberceptu raz na 2 miesiące. W grupie kontrolnej leczonej ranibizumabem stabilną VA stwierdzono u 94% chorych. Poprawa VA po roku badania była porównywalna we wszystkich grupach, które otrzymywały aflibercept oraz ranibizumab. W badaniu VIEW1 najlepsze wyniki odnotowano u pacjentów otrzymujących aflibercept w dawce 2,0 mg raz w miesiącu przez rok. Zyskali oni średnio 10,9 litery ETDRS, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z pacjentami leczonymi comiesięcznymi iniekcjami ranibizumabu zyskującymi średnio 8,1 litery. W drugim roku badania otrzymywali ten sam lek wg schematu opartego na wykładnikach aktywności choroby. Przerwa między kolejnymi podaniami nie przekraczała 12 tygodni. Poprawa VA u osób leczonych afliberceptem w 96 tygodniu badania wynosiła 7,6 litery i była porównywalna do poprawy w grupie leczonej ranibizumabem – 7,9 litery. Odnotowano natomiast istotną różnicę w liczbie iniekcji. W grupie, w której aflibercept podawano co 8 tygodni, wynosiła ona średnio 11,2. Z kolei u leczonych ranibizumabem wynosiła średnio 16,5 iniekcji przez 2 lata trwania badań.²⁸