Dostęp Otwarty

Przegląd piśmiennictwa

Mięsaki – 10 najważniejszych badań ostatnich lat – wybór subiektywny

Lek med. Hanna Koseła-Paterczyk, lek. med. Sławomir Falkowski, prof. dr hab. med. Piotr Rutkowski

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Kontakt do korespondencji: Lek. med. Hanna Koseła-Paterczyk, Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Centrum Onkologii-Instytut Warszawa, ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa, hanna.kosela@gmail.com

STRESZCZENIE

Od lat wiadomo, że podstawą leczenia mięsaków w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej jest radykalne wycięcie zmiany – najczęściej z adjuwantową radioterapią (w przypadku mięsaków tkanek miękkich) lub chemioterapią (w mięsakach kości). W zakresie leczenia miejscowego obecne badania mają głównie na celu zmniejszenie toksyczności leczenia lub wprowadzenie systemowego leczenia uzupełniającego. Celem najciekawszych badań ostatnich lat było lepsze poznanie biologii tej heterogennej grupy nowotworów oraz udoskonalanie leczenia systemowego pacjentów w stadium zaawansowanym w celu poprawy przeżycia w tej źle rokującej grupie chorych.

Skróty użyte w tekście:

ASCO – American Society of Clinical Oncology (Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej)

ASPS – alveolar soft part sarcoma (mięsak pęcherzykowy tkanek miękkich)

EORTC – European Organization for Research and Treatment of Cancer (Europejska Organizacja do Badania i Leczenia Nowotworów)

FNCLCC – The Fédération Française des Centres de Lutte Contre le Cancer (Francuska Federacja Ośrodków do Walki z Nowotworami)

GIST – gastrointestinal stromal tumor (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego)

MTM – mięsaki tkanek miękkich

PFS – progression free survival (czas wolny od progresji choroby)

VEGFR – vascular endothelial growth factor receptors (receptory dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyń)

Mięsaki to rzadko występujące nowotwory pochodzenia mezenchymalnego. Podstawą ich leczenia jest radykalne wycięcie zmiany. W przypadku MTM zlokalizowanych na kończynach badania z losowym doborem chorych przeprowadzane już ponad 30 lat temu wykazały, że leczenie skojarzone polegające na szerokim wycięciu mięsaka z uzupełniającą radioterapią pozwala na uzyskanie miejscowej kontroli choroby u ponad 80 proc. pacjentów, zaś przeżycia w grupie pacjentów leczonych z oszczędzeniem kończyny nie różnią się od tych notowanych u pacjentów, u których amputowano kończynę ze zmianą nowotworową.[1]

Radioterapia w leczeniu uzupełniającym może być stosowana zarówno przed-, jak i pooperacyjnie; oba wskazania różnią się profilem toksyczności, ale pozwalają na uzyskanie podobnych wyników w zakresie kontroli miejscowej choroby.[2] Jednak nadal u około 50 proc. pacjentów dojdzie do przerzutów odległych. Stosowana wówczas chemioterapia jest leczeniem wyłącznie paliatywnym, a mediana przeżycia całkowitego w tej grupie chorych wynosi zaledwie ok. 12 miesięcy.[3] W przypadku mięsaków kości wprowadzenie chemioterapii w latach 1960-1980 do leczenia okołooperacyjnego pozwoliło na wzrost wyleczeń wśród chorych na mięsaki kościopochodne (osteosarcoma) z mniej niż 10 proc. do 60-75 proc. Obecnie ok. 80 proc. chorych ma szanse na leczenie oszczędzające kończynę. Jednak od ponad trzydziestu lat nie ma dalszej poprawy w wynikach leczenia w odniesieniu do przeżyć, i nadal rokowanie w tej chorobie w przypadku rozsiewu pozostaje złe.[4]

Dlatego też ostatnio przeprowadzane wśród chorych na mięsaki badania koncentrowały się na próbie poprawy przeżyć całkowitych, zarówno w przypadku choroby zaawansowanej miejscowo, jak i wśród pacjentów leczonych z powodu zmian przerzutowych. Duży nacisk kładzie się na to, by lepiej poznać biologię tych rzadkich nowotworów. Celem jest zróżnicowanie i lepsze dopasowanie leczenia do podtypu mięsaka, ponieważ jest to heterogenna grupa nowotworów i obecnie badacze zajmujący się ich leczeniem starają się dostosować terapie do podtypów nowotworu w celu zoptymalizowania wyników.

Celem tej pracy jest zwięzłe przedstawienie wyników najciekawszych i najważniejszych, naszym zdaniem, badań ostatnich lat przeprowadzonych wśród pacjentów chorych na mięsaki.

BIOLOGIA NOWOTWORÓW

W 2010 roku w piśmie „Nature Medicine” ukazała się bardzo ciekawa praca autorstwa Frederica Chibona i wsp.[5] Przedstawiono w niej system oceny (za pomocą technologii mikromacierzy) zmian genetycznych zachodzących w guzie, odpowiadających za fenotyp nowotworu i mających wpływ na jego predyspozycje do dawania odległych zmian przerzutowych. Ten system oceny ekspresji genetycznej, badający stopień złożoności zaburzeń genetycznych w guzie – CINSARC (complexity index in sarcoma), ocenia 67 genów związanych z mitozą i zmianami chromosomowymi. Wykazano wyższość CINSARC w przewidywaniu prawdopodobieństwa rozsiewu odległego nowotworu nad powszechnie stosowanym już od ponad 20 lat systemem prognostycznym oceniającym stopień złośliwości histologicznej opracowany przez FNCLCC [6], który oparty jest na oszacowaniu stopnia zróżnicowania, stopnia martwicy w guzie i indeksie mitotycznym. System CINSARC zwalidowano poprzez zbadanie 183 pierwotnych MTM – o podtypach niebędących związanymi z konkretnymi translokacjami w genomie, czyli głównie leiomyosarcoma, mięsaków pleomorficznych i odróżnicowanych tłuszczakomięsaków. Poprzez analizę profili ekspresji genów związanych ze złożonością zaburzeń genetycznych i stopniem złośliwości histologicznej wykazano, że możliwe jest dokładniejsze przewidywanie rozsiewu choroby nowotworowej. Szczególnie dotyczy to mięsaków w stopniu G2 według FNCLCC, które stanowią ok. 40 proc. rozpoznań, a w obrębie tej grupy znajdują się nowotwory o znamiennie różnym rokowaniu. Za pomocą CINSARC potwierdzono hipotezę, że im bardziej skomplikowane rearanżacje genetyczne zachodzą w obrębie nowotworu i im jest ich więcej, tym większe istnieje prawdopodobieństwo rozwoju odległych zmian przerzutowych. System ten może pomóc w planowaniu leczenia pacjentów chorych na mięsaki i w kwalifikacji ich do uzupełniającego leczenia systemowego. Autorzy proponują także jego użycie u pacjentów z rozpoznaniem nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), a także w raku piersi i niektórych chłoniakach nieziarniczych.

LECZENIE UZUPEŁNIAJĄCE

Mimo wysokich wskaźników miejscowej kontroli choroby po radykalnym wycięciu guza z uzupełniającą radioterapią nadal około połowa pacjentów z rozpoznaniem MTM umiera z powodu przerzutów odległych. Dlatego też wielokrotnie badana była skuteczność poprawy wyników leczenia przy zastosowaniu adjuwantowej chemioterapii – zwykle opartej o dwa podstawowe w tym wskazaniu leki: doksorubicynę i ifosfamid.

W 2008 roku w czasopiśmie „Cancer” ukazała się metaanaliza przeprowadzona przez Pervaiza i wsp.[7] Zebrano w niej dane pochodzące z 18 badań nad skutecznością adjuwantowej chemioterapii u pacjentów z rozpoznaniem miejscowo zaawansowanych MTM. W grupie 1953 pacjentów wykazano istotną statystycznie różnicę na korzyść użycia chemioterapii w zmniejszeniu odsetka nawrotów miejscowych choroby (p = 0,02) i rozsiewu odległego (p = 0,001). Analiza przeżyć wykazała korzyść z użycia doksorubicyny z ifosfamidem (p = 0,01), ale nie doksorubicyny w monoterapii (p = 0,09). Na spotkaniu ASCO w 2008 roku do powyższej grupy dodano dane pochodzące z badań przeprowadzonych przez EORTC – w sumie 2170 chorych.[8] Analiza ta wykazała korzyść z zastosowania chemioterapii do poprawy wskaźników kontroli miejscowej choroby i poprawy przeżyć całkowitych w ciągu 5 lat, ale bez istotnej statystycznie poprawy wskaźników przeżyć 10-letnich.