Przedstawiono zagrożenia i możliwość zapobiegania powikłaniom chemioterapii u chorych zakażonych HBV i HCV

Wszyscy chorzy onkologiczni powinni być badani w kierunku zakażenia HBV i HCV przed rozpoczęciem terapii.

ZAKAŻENIE HBV

Od wielu lat wiadomo, że leczenie immunosupresyjne u chorych z obecnym antygenem HBs może prowadzić do ciężkich zaostrzeń choroby wątroby, często fatalnych w skutkach. Częstość występowania i nasilenie zaostrzeń zależy zarówno od rodzaju i czasu trwania chemioterapii, jak i od fazy zakażenia HBV u chorego. Pacjenci leczeni z powodu nowotworów krwi, z uwagi na silniejszą immunosupresję, są bardziej narażeni na wystąpienie niewydolności wątroby związanej z wcześniejszym zakażeniem wirusami hepatotropowymi. Istotnym problemem jest także występowanie niewydolności wątroby wśród chorych z chłoniakami, które w istotny sposób hamują działanie układu odpornościowego. Nowoczesne terapie z użyciem rytuksymabu (monoklonalnego, mysio-ludzkiego przeciwciała przeciwko CD20) wyjątkowo często powodują zaostrzenia zakażenia HBV i ostrą niewydolność wątroby, także u chorych bez antygenu HBs, a jedynie z przeciwciałami anty-HBc.[1,2,3]

Szczególnie niebezpieczne jest połączenie rytuksymabu i glikokortykosteroidów (np. schemat R-CHOP). Ryzyko reaktywacji zakażenia HBV zwiększają także: rak sutka, nowotwory krwi, chemioterapia w połączeniu z podawaniem glikokortykosteroidów, stosowanie antracyklin i winkrystyny, przeszczepienie komórek macierzystych, zwłaszcza allogennych, stan po przeszczepieniu narządu. Z drugiej strony, im bardziej nasilona jest replikacja HBV przed leczeniem chemioterapeutycznym, tym większe jest ryzyko zaostrzenia. Istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia niewydolności wątroby spowodowanej przebytym zakażeniem HBV jest także płeć męska i młody wiek.[3,4]

Według zaleceń Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą (EASL) przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego należy wykonać badanie na obecność antygenu HBs i przeciwciał anty-HBc. U pacjentów z antygenem HBs wskazane jest oznaczenie poziomu wiremii HBV. Warto także badać przeciwciała anty-HBs, których wysokie stężenie u osób anty-HBc/+/ może być wskaźnikiem niskiego ryzyka reaktywacji HBV. Pacjenci anty-HBc/-/ i anty-HBs/-/ powinni być zaszczepieni przeciwko WZW B.[5]

Klinicznie zaostrzenia zapalenia wątroby mogą mieć różną postać – od bezobjawowego wzrostu wiremii HBV, wzrostu aktywności aminotransferaz – po ostrą niewydolność wątroby i zgon. W około połowie przypadków zaostrzenia przebiegają z żółtaczką. Częstość występowania niewydolności wątroby wynosi około 4 proc. dla chorych bez HBsAg i 7 proc. dla chorych z dodatnim HBsAg.[1,6,7] Kiedy pod wpływem immunosupresji osłabieniu ulegają siły obronne pacjenta, dochodzi do nasilonej replikacji HBV, który zakaża liczne komórki wątroby. Ponieważ w zakażeniu HBV to nie wirus, lecz układ immunologiczny pacjenta niszczy hepatocyty, do zaostrzeń najczęściej dochodzi po zakończeniu kursu chemioterapii, kiedy układ odpornościowy się odbudowuje. W przypadku zakażenia HBV z wysoką replikacją zaostrzenia, mogą rozwijać się także podczas leczenia immunosupresyjnego. Zwykle przed rozwojem jawnego klinicznie zapalenia wątroby można zaobserwować wzrost wiremii HBV, który wyprzedza wzrost aktywności transaminaz o 1-11 tygodni.[2,3] Zazwyczaj do zaostrzeń dochodzi pomiędzy 4. a 36. tygodniem po pierwszym kursie chemioterapii. Jeżeli nie stosuje się profilaktyki farmakologicznej, hamującej replikację HBV, to w 20 do 50 proc. przypadków dochodzi do poważnego uszkodzenia wątroby, z czego 5-20 proc. jest śmiertelnych.[1,2,3]

Dodatkowym czynnikiem pogarszającym rokowanie w tej grupie chorych jest konieczność przerwania lub ograniczenia leczenia onkologicznego, co zwiększa ryzyko śmierci z powodu nowotworu.

W różnicowaniu przyczyny wzrostu aktywności transaminaz podczas chemioterapii należy brać pod uwagę także przyczyny inne niż zaostrzenie zakażenia HBV, np. zakażenie HCV lub toksyczne działanie leków.

Z uwagi na niebezpieczeństwo zaostrzeń zalecana jest profilaktyka farmakologiczna lub leczenie przeciwwirusowe u chorych zakażonych HBV poddawanych chemioterapii z użyciem analogów nukleozydów lub nukleotydów.[5] Większość dotychczas publikowanych prac dotyczy lamiwudyny. Metaanaliza obejmująca 14 badań wykazała większą skuteczność profilaktycznego stosowania lamiwudyny od stosowania tego leku już po wystąpienia zaostrzenia.[8] Mimo że lamiwudyna łatwo wywołuje oporność HBV, w grupie chorych otrzymujących lamiwudynę profilaktycznie w związku z chemioterapią, oporność HBV i rozwój mutacji YMDD warunkującej oporność na ten lek występuje rzadko.[9] Może być to związane ze stosunkowo krótkim okresem stosowania leku i z faktem, że otrzymują go chorzy bez replikacji wirusa. Stosowanie lamiwudyny zapobiega zaostrzeniom choroby wątroby i znacząco zmniejsza ryzyko śmierci z powodu niewydolności wątroby.

Nie jest jednoznacznie ustalona długość takiej terapii, ale większość rekomendacji zaleca jej rozpoczęcie co najmniej na 1-2 tygodnie przed leczeniem systemową chemioterapią i kontynuację przez co najmniej 6-12 miesięcy po jej zakończeniu.[5,9] Po odstawieniu lamiwudyny zdarzają się zaostrzenia zapalenia wątroby. Występują one częściej u pacjentów, którzy mieli wysoką replikację wirusa przed włączeniem leczenia przeciwwirusowego i są zakażeni dzikim szczepem wirusa (HBe/+/).[8,9] W takich przypadkach zalecany jest powrót do leczenia lamiwudyną. Warto także rozważyć zamianę lamiwudyny na lek rzadziej powodujący oporność – entekawir lub tenofowir.[5] U pacjentów, u których stwierdza się replikację HBV i można odroczyć rozpoczęcie leczenia onkologicznego, warto włączyć lek przeciwwirusowy i poczekać na moment, kiedy HBV DNA będzie niewykrywalne. Obecnie prowadzone są badania dotyczące skuteczności entekawiru w profilaktyce zaostrzeń HBV podczas chemioterapii. Chorzy, którzy przebyli zakażenie HBV z eliminacją antygenu HBs i mają jedynie obecne przeciwciała anty-HBs i anty-HBc, powinni otrzymywać profilaktykę przeciwwirusową podczas leczenia rytuksymabem i glikokortykosteroidami.[5]

W przypadku innych schematów leczenia immunosupresyjnego zaleca się monitorowanie HBV DNA i w razie wzrostu wiremii HBV niezwłoczne włączenie leku przeciwwirusowego. W Polsce obecnie obowiązujące programy terapeutyczne prowadzone w ramach NFZ przewidują podawanie lamiwudyny u osób HBsAg/+/ oraz HBsAg/-/, anty-HBc/+/ podczas leczenia z użyciem rytuksymabu – nie dłużej jednak niż trzy miesiące po zakończeniu tego leczenia.

ZAKAŻENIE HCV

Wpływ chemioterapii na przebieg zakażenia HCV jest znacznie słabiej wyrażony. Zaostrzenia zapalenia wątroby obserwowane są zazwyczaj u chorych z nowotworami hematologicznymi, chociaż opisywane są także podczas chemioterapii raka przełyku czy jelita grubego.[10] U niektórych chorych uszkodzenie wątroby można wiązać z bezpośrednią hepatotoksycznością chemioterapeutyku, np. metotreksatu, gemcytabiny, cisplatyny.[11] Także w przypadku zakażenia HCV zaostrzenia najczęściej wywołuje stosowanie rytuksymabu, chociaż lek ten nie jest hepatotoksyczny. Podczas leczenia tym preparatem zazwyczaj wzrasta wiremia HCV, jednak klinicznie jawne zaostrzenia są znacznie rzadsze niż w przypadku zakażenia HBV. Dotychczas nie opracowano rekomendacji dotyczących monitorowania ilościowego HCV RNA, prawdopodobnie ze względu na brak skutecznego leczenia przeciwwirusowego możliwego do zastosowania podczas chemioterapii.[10,12] Obecnie dostępne schematy leczenia zakażenia HCV opierają się na stosowaniu interferonu z rybawiryną, które wywołują liczne działania niepożądane, w szczególności małopłytkowość i leukopenię, co w połączeniu z chemioterapią może prowadzić do ciężkich powikłań.

Wzrost wiremii obserwowano u około 1/3 chorych zakażonych HCV poddawanych chemioterapii, jednak tylko u 11 proc. obserwowano wzrost aktywności transaminaz.[10,12,13] Ostatnio wykazano, że u chorych z marskością HCV mogą zdarzyć się zaostrzenia zagrażające życiu po przerwaniu leczenia rytuksymabem z powodu wzrostu wiremii HCV.[14] Nie jest do końca wyjaśnione, czy do zaostrzeń choroby wątroby dochodzi z powodu bezpośredniego, cytotoksycznego działania wirusa, czy na skutek odpowiedzi immunologicznej. Zaostrzenia po odstawieniu immunosupresji wydają się potwierdzać mechanizm immunologicznego uszkodzenia wątroby w tych sytuacjach. Wykazano, że ryzyko i nasilenie choroby wątroby wzrasta wraz z sumaryczną dawką stosowanego rytuksymabu.[14] Podczas terapii rytuksymabem z powodu krioglobulinemii u chorych z marskością HCV nie obserwowano takich powikłań, ale dawki leku stosowane u tej grupy chorych są niższe i immunosupresja jest znacznie słabsza niż u pacjentów leczonych z powodu chłoniaka.[15]

Śmiertelność w grupie chorych zakażonych HCV z zaostrzeniem zapalenia wątroby podczas chemioterapii nie jest wyższa niż u pozostałych pacjentów zakażonych HCV leczonych onkologicznie.[10,13,14]

Pojawienie się w przyszłości będących obecnie w fazie badań klinicznych terapii HCV bez interferonu pozwoli prawdopodobnie na stosowanie profilaktyki i leczenia zaostrzeń.