Dostęp Otwarty

Zapobieganie powikłaniom

Chemioterapia a zakażenie HBV i HCV

Dr n. med. Joanna Jabłońska

Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych WUM, kierownik: prof. dr hab. med. Alicja Wiercińska-Drapało

Adres do korespondencji: Dr n. med. Joanna Jabłońska, 01-201 Warszawa, Wolska 37, tel. 22 33 55 340, faks 22 631 05 35, e-mail: joannaj108@hotmail.com

Przedstawiono zagrożenia i możliwość zapobiegania powikłaniom chemioterapii u chorych zakażonych HBV i HCV

Small 3494

Wszyscy chorzy onkologiczni powinni być badani w kierunku zakażenia HBV i HCV przed rozpoczęciem terapii.


W Polsce około 300 tys. osób jest zakażonych HBV, a 750 tys. – HCV. W grupie tej także rozwijają się choroby nowotworowe, niektóre, jak np. chłoniaki u chorych z HCV z krioglobulinemią i rak wątrobowokomórkowy u pacjentów z marskością, częściej niż w pozostałej populacji. W ostatnich latach leczenie przeciwnowotworowe rozwija się coraz bardziej, powstają nowe leki onkologiczne i w wielu przypadkach stosowane są bardziej agresywne schematy terapii. Można się więc spodziewać rosnącej liczby przypadków uszkodzenia wątroby wśród pacjentów zakażonych wirusami hepatotropowymi leczonych chemioterapią.

ZAKAŻENIE HBV

Od wielu lat wiadomo, że leczenie immunosupresyjne u chorych z obecnym antygenem HBs może prowadzić do ciężkich zaostrzeń choroby wątroby, często fatalnych w skutkach. Częstość występowania i nasilenie zaostrzeń zależy zarówno od rodzaju i czasu trwania chemioterapii, jak i od fazy zakażenia HBV u chorego. Pacjenci leczeni z powodu nowotworów krwi, z uwagi na silniejszą immunosupresję, są bardziej narażeni na wystąpienie niewydolności wątroby związanej z wcześniejszym zakażeniem wirusami hepatotropowymi. Istotnym problemem jest także występowanie niewydolności wątroby wśród chorych z chłoniakami, które w istotny sposób hamują działanie układu odpornościowego. Nowoczesne terapie z użyciem rytuksymabu (monoklonalnego, mysio-ludzkiego przeciwciała przeciwko CD20) wyjątkowo często powodują zaostrzenia zakażenia HBV i ostrą niewydolność wątroby, także u chorych bez antygenu HBs, a jedynie z przeciwciałami anty-HBc.[1,2,3]

Szczególnie niebezpieczne jest połączenie rytuksymabu i glikokortykosteroidów (np. schemat R-CHOP). Ryzyko reaktywacji zakażenia HBV zwiększają także: rak sutka, nowotwory krwi, chemioterapia w połączeniu z podawaniem glikokortykosteroidów, stosowanie antracyklin i winkrystyny, przeszczepienie komórek macierzystych, zwłaszcza allogennych, stan po przeszczepieniu narządu. Z drugiej strony, im bardziej nasilona jest replikacja HBV przed leczeniem chemioterapeutycznym, tym większe jest ryzyko zaostrzenia. Istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia niewydolności wątroby spowodowanej przebytym zakażeniem HBV jest także płeć męska i młody wiek.[3,4]

Według zaleceń Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą (EASL) przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego należy wykonać badanie na obecność antygenu HBs i przeciwciał anty-HBc. U pacjentów z antygenem HBs wskazane jest oznaczenie poziomu wiremii HBV. Warto także badać przeciwciała anty-HBs, których wysokie stężenie u osób anty-HBc/+/ może być wskaźnikiem niskiego ryzyka reaktywacji HBV. Pacjenci anty-HBc/-/ i anty-HBs/-/ powinni być zaszczepieni przeciwko WZW B.[5]

Klinicznie zaostrzenia zapalenia wątroby mogą mieć różną postać – od bezobjawowego wzrostu wiremii HBV, wzrostu aktywności aminotransferaz – po ostrą niewydolność wątroby i zgon. W około połowie przypadków zaostrzenia przebiegają z żółtaczką. Częstość występowania niewydolności wątroby wynosi około 4 proc. dla chorych bez HBsAg i 7 proc. dla chorych z dodatnim HBsAg.[1,6,7] Kiedy pod wpływem immunosupresji osłabieniu ulegają siły obronne pacjenta, dochodzi do nasilonej replikacji HBV, który zakaża liczne komórki wątroby. Ponieważ w zakażeniu HBV to nie wirus, lecz układ immunologiczny pacjenta niszczy hepatocyty, do zaostrzeń najczęściej dochodzi po zakończeniu kursu chemioterapii, kiedy układ odpornościowy się odbudowuje. W przypadku zakażenia HBV z wysoką replikacją zaostrzenia, mogą rozwijać się także podczas leczenia immunosupresyjnego. Zwykle przed rozwojem jawnego klinicznie zapalenia wątroby można zaobserwować wzrost wiremii HBV, który wyprzedza wzrost aktywności transaminaz o 1-11 tygodni.[2,3] Zazwyczaj do zaostrzeń dochodzi pomiędzy 4. a 36. tygodniem po pierwszym kursie chemioterapii. Jeżeli nie stosuje się profilaktyki farmakologicznej, hamującej replikację HBV, to w 20 do 50 proc. przypadków dochodzi do poważnego uszkodzenia wątroby, z czego 5-20 proc. jest śmiertelnych.[1,2,3]

Dodatkowym czynnikiem pogarszającym rokowanie w tej grupie chorych jest konieczność przerwania lub ograniczenia leczenia onkologicznego, co zwiększa ryzyko śmierci z powodu nowotworu.

W różnicowaniu przyczyny wzrostu aktywności transaminaz podczas chemioterapii należy brać pod uwagę także przyczyny inne niż zaostrzenie zakażenia HBV, np. zakażenie HCV lub toksyczne działanie leków.

Z uwagi na niebezpieczeństwo zaostrzeń zalecana jest profilaktyka farmakologiczna lub leczenie przeciwwirusowe u chorych zakażonych HBV poddawanych chemioterapii z użyciem analogów nukleozydów lub nukleotydów.[5] Większość dotychczas publikowanych prac dotyczy lamiwudyny. Metaanaliza obejmująca 14 badań wykazała większą skuteczność profilaktycznego stosowania lamiwudyny od stosowania tego leku już po wystąpienia zaostrzenia.[8] Mimo że lamiwudyna łatwo wywołuje oporność HBV, w grupie chorych otrzymujących lamiwudynę profilaktycznie w związku z chemioterapią, oporność HBV i rozwój mutacji YMDD warunkującej oporność na ten lek występuje rzadko.[9] Może być to związane ze stosunkowo krótkim okresem stosowania leku i z faktem, że otrzymują go chorzy bez replikacji wirusa. Stosowanie lamiwudyny zapobiega zaostrzeniom choroby wątroby i znacząco zmniejsza ryzyko śmierci z powodu niewydolności wątroby.

Nie jest jednoznacznie ustalona długość takiej terapii, ale większość rekomendacji zaleca jej rozpoczęcie co najmniej na 1-2 tygodnie przed leczeniem systemową chemioterapią i kontynuację przez co najmniej 6-12 miesięcy po jej zakończeniu.[5,9] Po odstawieniu lamiwudyny zdarzają się zaostrzenia zapalenia wątroby. Występują one częściej u pacjentów, którzy mieli wysoką replikację wirusa przed włączeniem leczenia przeciwwirusowego i są zakażeni dzikim szczepem wirusa (HBe/+/).[8,9] W takich przypadkach zalecany jest powrót do leczenia lamiwudyną. Warto także rozważyć zamianę lamiwudyny na lek rzadziej powodujący oporność – entekawir lub tenofowir.[5] U pacjentów, u których stwierdza się replikację HBV i można odroczyć rozpoczęcie leczenia onkologicznego, warto włączyć lek przeciwwirusowy i poczekać na moment, kiedy HBV DNA będzie niewykrywalne. Obecnie prowadzone są badania dotyczące skuteczności entekawiru w profilaktyce zaostrzeń HBV podczas chemioterapii. Chorzy, którzy przebyli zakażenie HBV z eliminacją antygenu HBs i mają jedynie obecne przeciwciała anty-HBs i anty-HBc, powinni otrzymywać profilaktykę przeciwwirusową podczas leczenia rytuksymabem i glikokortykosteroidami.[5]

W przypadku innych schematów leczenia immunosupresyjnego zaleca się monitorowanie HBV DNA i w razie wzrostu wiremii HBV niezwłoczne włączenie leku przeciwwirusowego. W Polsce obecnie obowiązujące programy terapeutyczne prowadzone w ramach NFZ przewidują podawanie lamiwudyny u osób HBsAg/+/ oraz HBsAg/-/, anty-HBc/+/ podczas leczenia z użyciem rytuksymabu – nie dłużej jednak niż trzy miesiące po zakończeniu tego leczenia.

ZAKAŻENIE HCV

Wpływ chemioterapii na przebieg zakażenia HCV jest znacznie słabiej wyrażony. Zaostrzenia zapalenia wątroby obserwowane są zazwyczaj u chorych z nowotworami hematologicznymi, chociaż opisywane są także podczas chemioterapii raka przełyku czy jelita grubego.[10] U niektórych chorych uszkodzenie wątroby można wiązać z bezpośrednią hepatotoksycznością chemioterapeutyku, np. metotreksatu, gemcytabiny, cisplatyny.[11] Także w przypadku zakażenia HCV zaostrzenia najczęściej wywołuje stosowanie rytuksymabu, chociaż lek ten nie jest hepatotoksyczny. Podczas leczenia tym preparatem zazwyczaj wzrasta wiremia HCV, jednak klinicznie jawne zaostrzenia są znacznie rzadsze niż w przypadku zakażenia HBV. Dotychczas nie opracowano rekomendacji dotyczących monitorowania ilościowego HCV RNA, prawdopodobnie ze względu na brak skutecznego leczenia przeciwwirusowego możliwego do zastosowania podczas chemioterapii.[10,12] Obecnie dostępne schematy leczenia zakażenia HCV opierają się na stosowaniu interferonu z rybawiryną, które wywołują liczne działania niepożądane, w szczególności małopłytkowość i leukopenię, co w połączeniu z chemioterapią może prowadzić do ciężkich powikłań.

Wzrost wiremii obserwowano u około 1/3 chorych zakażonych HCV poddawanych chemioterapii, jednak tylko u 11 proc. obserwowano wzrost aktywności transaminaz.[10,12,13] Ostatnio wykazano, że u chorych z marskością HCV mogą zdarzyć się zaostrzenia zagrażające życiu po przerwaniu leczenia rytuksymabem z powodu wzrostu wiremii HCV.[14] Nie jest do końca wyjaśnione, czy do zaostrzeń choroby wątroby dochodzi z powodu bezpośredniego, cytotoksycznego działania wirusa, czy na skutek odpowiedzi immunologicznej. Zaostrzenia po odstawieniu immunosupresji wydają się potwierdzać mechanizm immunologicznego uszkodzenia wątroby w tych sytuacjach. Wykazano, że ryzyko i nasilenie choroby wątroby wzrasta wraz z sumaryczną dawką stosowanego rytuksymabu.[14] Podczas terapii rytuksymabem z powodu krioglobulinemii u chorych z marskością HCV nie obserwowano takich powikłań, ale dawki leku stosowane u tej grupy chorych są niższe i immunosupresja jest znacznie słabsza niż u pacjentów leczonych z powodu chłoniaka.[15]

Śmiertelność w grupie chorych zakażonych HCV z zaostrzeniem zapalenia wątroby podczas chemioterapii nie jest wyższa niż u pozostałych pacjentów zakażonych HCV leczonych onkologicznie.[10,13,14]

Pojawienie się w przyszłości będących obecnie w fazie badań klinicznych terapii HCV bez interferonu pozwoli prawdopodobnie na stosowanie profilaktyki i leczenia zaostrzeń.