Krwawienia do stawów i artropatia hemofilowa będąca ich następstwem

Są to wiodące problemy w hemofilii. Carl Blobel z Uniwersytetu Cornell w Nowym Jorku w wykładzie plenarnym pt. „With blood in the joint: what happens next?” (Haemophilia.2014;20 [suppl.4]:11-14) przedstawił własne badania oraz przegląd literatury na temat procesów molekularnych zachodzących w stawie pod wpływem krwi. Podobne procesy obecne są w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RA). Prozapalna cytokina, czynnik martwicy guza alfa (TNF-α), uwalniany jest z komórek. TNF-α może powodować zapalenie stawów. Konwertaza TNF-α (TACE) i jej nowo odkryty regulator nazwany iRhom2 (inactive Rhomboid 2) może być szybko aktywowany przez małe ilości cytokin, czynniki wzrostu i prozapalne mediatory obecne we krwi. Carl Blobel przypuszcza, że szybka aktywacja TACE może pomóc wyjaśnić rozwój artropatii hemofilowej (HA), gdy nawet małe ilości krwi powodują przewlekły stan zapalny. Uważa, że wskutek przedostania się krwi do stawu następuje aktywacja iRhom2 i TACE w celu uwolnienia TNF-alfa. Procesy te doprowadzają do rozwoju HA w podobny sposób, w jaki dochodzi do RA. Aby zbadać tę hipotezę, w badaniach prowadzonych na myszach stosowane są komórki immunologiczne stymulowane produktami degradacji krwi. Jeśli zakończyłyby się sukcesem, dałoby to podstawę do testowania przeciwciał anty-TNF, które są stosowane w leczeniu RA i w leczeniu HA. Ponadto chorzy na hemofilię mogliby być kandydatami do leczenia inhibitorami TACE lub inhibitorami iRhom2, gdy będą one dostępne.

Nowe koncentraty czynników krzepnięcia do leczenia substytucyjnego chorych na hemofilię A i B

Aktualnie są one na etapie badań klinicznych, niektóre z perspektywą rejestracji w najbliższym czasie. Pojawiły się zarówno w wykładzie plenarnym Johanessa Oldenburga z Bonn (Novel products for haemostasis – current status. Haemophilia. 2014;20 [suppl.4]:23-28), jak i w licznych prezentacjach ustnych i na plakatach, a także na sesjach satelitarnych firm farmaceutycznych. W celu wydłużenia czasu półtrwania czynnika VIII stosowane są techniki jego łączenia z glikolem polietylenowym (PEG), zarówno całej cząsteczki czynnika VIII, jak i białka pozbawionego domeny B. Aktualnie mniej lub bardziej zaawansowane badania kliniczne prowadzone są przez firmy Novo Nordisk, Bayer i Baxter, a czas półtrwania nowych produktów jest o 1,6-1,9 raza dłuższy od stosowanych rekombinowanych koncentratów czynnika VIII (rFVIII) (P-T-019). Wskutek podobnych połączeń czynnika IX z glikolem polietylenowym wydłużono jego czas półtrwania pięciokrotnie (93 godz.) w stosunku do dostępnego rekombinowanego czynnika IX, a odzyskanie jego było o 94 proc. wyższe niż stosowanego rekombinowanego i o 20 proc. wyższe niż produkowanego z osocza koncentratu czynnika IX (P-T-008). Innym sposobem wydłużenia czasu półtrwania czynników VIII i IX jest zastosowanie białek fuzyjnych, fragmentu Fc, immunoglobuliny G (IgG) lub albuminy. Czas półtrwania rFVIII-Fc pozbawionego domeny B został wydłużony 1,5 raza w stosunku do rFVIII, odpowiednio 19 godzin i 12 godzin. Odpowiedni czynnik IX, rFIX-Fc, ma czas półtrwania do 82,1 godziny w stosunku do 18-24 godzin rFIX niezwiązanego z receptorem Fc IgG. Czynnik IX związany z albuminą wykazał pięciokrotny wzrost czasu półtrwania i o 44 proc. wyższe odzyskanie, niż dotychczas stosowany rFIX (P-T-007). Zaproponowano również modyfikację pozbawionej domeny B cząsteczki rFVIII, w wyniku której związany kowalencyjnym wiązaniem ciężki łańcuch z lekkim łańcuchem będzie krążył w postaci jednołańcuchowej cząsteczki FVIII. Wynikiem tych zmian jest 1,6-krotne wydłużenie czasu półtrwania nowego preparatu.

Terapia genowa hemofilii

Aktualny stan możliwości i osiągnięć w tym zakresie przedstawiło trzech badaczy: Katherine High (USA), Amit Nathwani (Wielka Brytania) i Trent Spencer (USA) (High KH, Nathwani A, Spencer T, Liliicrap D. Haemophilia. 2014;20 [suppl.4]:43-9).

Po raz pierwszy w 2011 roku zaprezentowano wyniki skutecznej długoterminowej ekspresji FIX u sześciu mężczyzn chorych na ciężką postać hemofilii B po dożylnym podaniu wektora wirusowego (adeno-associated virus, AAV) prezentującego gen FIX. W tym samym londyńskim uniwersytecie przeprowadzono większą dawką genu cztery kolejne skuteczne terapie. Jednym z istotnych czynników ograniczających szersze zastosowanie leczenia genetycznego jest obecność przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko AAV u około 40 proc. populacji. Trwają badania starające się ominąć tę przeszkodę. Innym problemem była produkcja rekombinowanego AAV zgodnie z zasadami Good Manufacturing Practice (GMP). Aktualnie pacjenci są włączani do trzech badań klinicznych dotyczących hemofilii B, a dwa nowe ośrodki przymierzają się do ich rozpoczęcia.

Udogodnienia dla pacjenta

Gospodarze WFH pokazywali internetowy rejestr swoich chorych z zaburzeniami hemostazy (Australian Bleeding Disorders Registry, ABDR), dzięki któremu informacje o osobach wymagających leczenia są łatwe do znalezienia dla personelu medycznego zajmującego się pacjentami, z pełnym przestrzeganiem praw do ochrony danych osobowych (P-M-078, P-M-078, P-M-080). Ponadto aplikacja na smartfon dla pacjenta (MyABDR) pozwala na wpisywanie przez niego informacji o krwawieniach, stosowanym leczeniu, przekazywanie tych danych do ośrodka leczenia hemofilii (HTC) i na tej podstawie uzyskiwanie porad, bez konieczności częstego osobistego odwiedzania lekarza, co wiąże się z pokonywaniem dużych odległości (P-M-075). Dzięki ABDR i MyABDR możliwe jest planowanie właściwych zakupów czynników krzepnięcia dla chorych na hemofilię i inne zaburzenia hemostazy. Taki indywidualny komputerowy system rejestracji krwawień i leczenia w wykonaniu pacjenta przedstawiali również niemieccy lekarze z Frankfurtu i Münster (P-M-073).

Kolejne badania kliniczne

Prowadzone są badania kliniczne w Europie i USA nad nowym, dotychczas niewystępującym w czystej postaci, koncentratem czynnika X (P-T-016). Czas półtrwania tego czynnika określono na 30,7 godziny, a wzrost po podaniu 1 j./kg mc. na około dwie godziny. Przedstawiono również badania in vitro z pierwszym koncentratem czynnika V (P-T-014).

Różne oblicza profilaktyki

Profilaktyce poświęcona była sesja pt. „Prophylaxis in real life scenarios”, w której uczestniczyli Kathelijn Fischer (Holandia), Barbara Konkle (USA) i Carolyn Broderick (Australia) (Haemophilia. 2014;20 [suppl.4]:106-13). Porównywano korzyści wynikające z zastosowania stałych wyższych (w Szwecji) i niższych (w Holandii) dawek czynnika VIII w aspekcie kosztów leczenia, liczby krwawień, zwłaszcza do stawów, w ciągu roku (Annual Joint Bleeding Score, AJBS), wskaźnika oceniającego stawy (Haemophilia Joint Health Score, HJHS) oraz oceny jakości życia. Typowy dorosły pacjent holenderski stosuje profilaktycznie czynnik VIII w dawce 1000 j. trzy razy w tygodniu, podczas gdy pacjent szwedzki zwykle podaje sobie 1500-2000 j. czynnika z tą samą częstością. Stwierdzono istotne statystyczne różnice w HJHS (4,0 wobec 7,0 na 144 możliwych odpowiednio dla szwedzkich i holenderskich chorych na hemofilię) oraz ABJS (siedem-osiem krwawień więcej w ciągu pięciu lat u pacjentów holenderskich) pomiędzy obiema grupami, jednak były one małe i nie powodowały różnic w ocenie jakości życia oraz w zatrudnieniu. Natomiast koszty prowadzenia profilaktyki wyższymi dawkami czynnika VIII oszacowane w ciągu pięcioletniego okresu były o 73 proc. wyższe niż przy dawkach mniejszych. Zwrócono uwagę, że niektórym pacjentom wystarczają mniejsze dawki, ale inni mogą wymagać większych, aby obniżyć AJBS. Badania farmakokinetyczne, indywidualna ocena AJBS i HJHS oraz aktywność pacjenta uwzględniająca życie społeczne i uczestnictwo w zajęciach sportowych mogą być wykorzystane w określeniu właściwego profilaktycznego dawkowania czynnika VIII lub IX dla każdego chorego.

W tej samej sesji rozważano profilaktykę u pacjentów chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem. Wobec dużych kosztów profilaktyki krwawień lekami omijającymi, takimi jak aktywowany koncentrat zespołu protrombiny (aPCC) i rekombinowany aktywowany czynnik VII (rFVIIa), oraz mniejszej skuteczności niż u chorych bez inhibitora, stosowanie rutynowej profilaktyki nie jest zalecane w tej grupie. Natomiast u pacjentów z częstymi krwawieniami do stawów profilaktyka lekami omijającymi może spowodować znaczne zmniejszenie ABJS, poprawę funkcji stawów oraz jakości życia. Zastosowanie profilaktyki krwawień lekami omijającymi w trakcie wywoływania tolerancji immunologicznej (regularne podawanie czynnika VIII lub IX w celu całkowitej eliminacji inhibitora, ITI) było częścią oryginalnego protokołu Bonn. Jednak według międzynarodowego badania oceniającego skuteczność ITI tylko 9 proc. pacjentów otrzymywało profilaktycznie preparaty omijające.

Trzecim tematem tej sesji był sport w życiu chorych na hemofilię. W związku z rozpowszechnieniem profilaktyki, przynajmniej w krajach rozwiniętych, uczestnictwo w różnych zajęciach sportowych staje się niemal powszechne. Ryzyko krwawienia dla poszczególnych rodzajów sportu oceniane jest punktowo, i tak np. biegi, taniec, pływanie na desce, nurkowanie na 1 punkt, piłka nożna, koszykówka, tenis na 2,7 punkta, a sporty walki, jeżdżenie na nartach, łyżwach – na 3,7 punkta. Zalecane jest dostosowanie profilaktyki do harmonogramu zajęć sportowych oraz korzystanie ze sprzętu chroniącego przed urazami, np. hełm, nakolanniki, dobrane buty. Utrzymywanie odpowiedniej masy ciała jest również bardzo ważne dla zmniejszenia ryzyka uszkodzenia stawów.

Polskie sukcesy

Na zakończenie chciałabym wspomnieć o wybraniu prof. Jerzego Windygi do Zarządu Głównego WFH przez członków tego stowarzyszenia, co jest wielkim wyróżnieniem i uznaniem jego zasług w dziedzinie leczenia chorych na hemofilię oraz działań na rzecz edukacji personelu medycznego i pacjentów w ramach Haemophilia Treatment Centre Twins w Mołdawii i Albanii. Ponadto Polskie Stowarzyszenie Chorych na Hemofilię otrzymało nagrodę za szerzenie programu profilaktyki krwawień w Polsce.