Nowotwory płuca i klatki piersiowej

Afatynib jest nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej hamującym sygnał mitogenny płynący z aktywowanych receptorów HER-1 (EGFR), HER-2 i HER-4. Przedstawiono analizę całkowitego czasu przeżycia dwóch badań III fazy z losowym doborem chorych. Badanie LUX-Lung 3 było badaniem o zasięgu globalnym. Badanie LUX-Lung 6 zostało przeprowadzone na populacji wyłącznie azjatyckiej. Do obu badań kwalifikowano chorych z rozpoznanym rakiem gruczołowym i obecną mutacją aktywującą EGFR. Proponowano leczenie paliatywne I linii. W ramieniu badanym chorzy otrzymywali afatynib w dawce 40 mg doustnie do progresji choroby (PD) lub objawów nieakceptowalnej toksyczności. W badaniu LUX-Lung 3 w ramieniu kontrolnym stosowano cisplatynę z pemetreksedem, a w badaniu LUX-Lung 6 cisplatynę z gemcytabiną. Chemioterapię, w zależności od odpowiedzi na leczenie, kontynuowano do maksymalnie sześciu cykli. W badanich uczestniczyło odpowiednio 345 i 364 chorych. W obu badaniach wykazano znamienną statystycznie różnicę w czasie wolnym od progresji choroby (PFS) odpowiednio 13,6 wobec 6,9 miesiąca i 11,0 wobec 5,6 miesiąca dla LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6. W obu badaniach nie wykazano różnicy znamiennej wobec mediany przeżycia całkowitego (OS) odpowiednio 28,2 wobec 28,2 miesiąca i 23,1 wobec 23,5 miesiąca dla LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6.

Na konferencji ASCO 2014 zaprezentowano osobną analizę OS obu badań wobec mutacji aktywującej EGFR – delecja w ekzonie 19 wobec substytucji w ekzonie 21. Wykazano znamienną statystycznie różnicę w OS w grupie chorych z mutacją w ekzonie 19 odpowiednio 33,3 wobec 21,1 miesiąca (p = 0,0015) i 31,4 wobec 18,4 miesiąca (p = 0,029) dla LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6. Analiza łączna obu badań potwierdziła znaczenie mutacji w ekzonie 19 – OS 31,7 wobec 20,7 miesiąca (p = 0,0001). Nie wykazano znamiennej różnicy w analizie mutacji zlokalizowanej w ekzonie 21 – OS 22,1 wobec 26,9 miesiąca (p = 0,1600). Wniosek: pierwsze badanie III fazy, w którym wykazano znamienne wydłużenie OS po leczeniu inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR.

* * *

Erlotynib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR (TKI) o potwierdzonej aktywności u chorych z mutacją aktywującą EGFR. Bewacyzumab jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko VEGF hamującym neoangiogenezę i jest zarejestrowany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca o typie nie płaskonabłonkowym w połączeniu z chemioterapią I linii.

Do badania kwalifikowano chorych z rozpoznanym rakiem niedrobnokomórkowym płuca o typie raka nie płaskonabłonkowego z obecną mutacją aktywującą EGFR. W ramieniu badanym chorzy otrzymywali doustnie erlotynib w dawce 150 mg/d. codziennie oraz bewacyzumab w dawce 15 mg/kg dożylnie w dniu 1. co 21 dni. W ramieniu kontrolnym chorzy otrzymywali wyłącznie erlotynib w dawce 150 mg/d. W obu ramionach leczenie prowadzono do progresji choroby, bądź nieakceptowalnej toksyczności. W badniu uczestniczyło 154 chorych (po 77 chorych w każdym ramieniu). Wykazano znamienną statystycznie różnicę w zakresie czasu wolnego od progresji (PFS – pierwszorzędowy punkt końcowy) na korzyść leczenia skojarzonego 16,0 wobec 9,7 miesiąca (p = 0,0015). Jeszcze lepsze wyniki uzyskano, analizując wyłącznie chorych z delecją w ekzonie 19. PFS wyniósł wówczas 18,0 wobec 10,3 miesiąca HR = 0,41). Współczynnik odpowiedzi obiektywnych (CR+PR) wyniósł odpowiednio 69 proc. i 64 proc. Średni czas trwania odpowiedzi wyniósł odpowiednio 13,3 wobec 9,3 miesiąca. W grupie chorych leczonych z udziałem bewacyzumabu znamiennie częściej odnotowano epizody białkomoczu, nadciśnienia i krwawień. Niepokój budzą dane dotyczące powodów zakończenia leczenia. Aż 41 proc. chorych z grupy z udziałem bewacyzumabu musiało zakończyć leczenie z powodu działań niepożądanych. Nie wykazano różnic w jakości życia pomiędzy grupami.

Wnioski: badanie randomizowane II fazy z różnicą znamienną statystycznie wobec PFS na korzyść leczenia erlotynibem w skojarzeniu z bewacyzumabem w grupie chorych z mutacją aktywującą EGFR.

Overall survival in patients with advanced NSCLC harboring common (Del19/L858R) EGFR mutations: analysis of two large, open-label phase III studies of afatinib vs chemotherapy, LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6. J. C.-H. Yang, and LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6 investigators.

Dr hab. med. Dariusz M. Kowalski

Erlotinib plus bevacizumab vs erlotinib alone as first-line treatment for advanced EGFR mutation-positive non-squamous non-small-cell lung cancer: an open-label, randomized study. Kato Terufumi i wsp. JO 25567 Study Group

Nowe metody immunoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca z wykorzystaniem blokowania szlaku PD-1/PD-L1

Cząsteczka PD-1 (ang. programmed cell death protein 1) wykazuje ekspresję na limfocytach T. Jej stymulacja poprzez cząsteczkę PD-L1 lub PD-L2 (ligand dla PD-1) prowadzi do zahamowania aktywacji i proliferacji limfocytów T. W chorobach nowotworowych, inaktywowany w mechanizmie PD-1/PD-L1 limfocyt T pomocniczy nie jest w stanie indukować komórkowej odpowiedzi przeciwnowotworowej poprzez produkcję odpowiednich cytokin, a inaktywowany limfocyt T cytotoksyczny nie może skutecznie niszczyć komórek nowotworowych.

Cząsteczki PD-L1 występują na powierzchni komórek prezentujących antygen, w tym przede wszystkim na komórkach dendrytycznych (ang. dendritic cells, DCs). Sygnał zahamowania aktywacji (obok sygnału pochodzącego z kooperacji cząsteczki B7 na DCs i CTLA4 na limfocycie) zabezpiecza przed rozwojem zjawisk autoimmunologicznych i chorób z autoagresji. Niestety, komórki nowotworowe „nauczyły się” wygaszać swoistą, przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną poprzez ekspresję na swojej powierzchni cząsteczki PD-L1. Przez to limfocyty naciekające guz otrzymują sygnał wyciszający ich aktywację i zdolności cytotoksyczne.

W ostatnich pięciu latach powstała nowa koncepcja immunoterapii chorób nowotworowych, mająca na celu zablokowanie szlaku PD-1/PD-L1 i uwolnienie limfocytów T spod immunosupresyjnego wpływu komórek nowotworowych. W tym celu wykorzystuje się ludzkie lub humanizowane przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko PD-1 lub PD-L1. Na tegorocznym kongresie ASCO zaprezentowano bardzo obiecujące wyniki badań klinicznych, w których stosowano przeciwciała anty-PD-1 (niwolumab, pembrolizumab) oraz anty-PD-L1 (MEDI4736) w terapii różnych nowotworów, w tym przede wszystkim czerniaka złośliwego (nawet opornego na terapię ipilimumabem), niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) i raka płaskonabłonkowego regionu głowy i szyi.

Na uwagę zasługuje doniesienie „Safety and clinical activity of pembrolizumab (MK-3475) as initial therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)” zaprezentowane przez Rizvi N.A. i wsp. W badaniu tym 45 chorych (z badania KEYNOTE-001, w którym uczestniczyli też chorzy na czerniaka i inne nowotwory), wykazujących na komórkach nowotworowych ekspresję PD-L1 (silny czynnik predykcyjny), poddanych zostało terapii pierwszej linii przeciwciałem anty-PD-1 o nazwie pembrolizumab. Poważne działania niepożądane terapii dotyczyły 8 proc. chorych (niewydolność nerek, zapalenie płuc i uszkodzenia mięśnia sercowego). Mimo to obiektywną odpowiedź na leczenie (wg kryteriów RECIST) wykazano u 26 proc. chorych, a 64 proc. chorych uzyskało stabilizację w wyniku stosowanej terapii. Mediana czasu do progresji wynosiła 27 tygodni wg kryteriów RECIST i aż 37 tygodni, jeśli odpowiedź szacowano na podstawie zmodyfikowanych kryteriów odpowiedzi na immunoterapię (ang. immune-related response criteria, irRC). Należy podkreślić, że pembrolizumab okazał się nadspodziewanie skuteczny w leczeniu I linii u chorych na zaawansowanego NDRP, w którym dotychczas stosowano chemioterapię lub terapię ukierunkowaną molekularnie z udziałem inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR (tylko u chorych z mutacjami w genie EGFR). Dlatego też rozpoczynają się badania II/III fazy, w których skuteczność pembrolizumabu będzie porównywana do skuteczności chemioterapii z udziałem związków platyny (I linia leczenia, badanie EYNOTE-024) oraz docetakselu (II linia leczenia, badanie KEYNOTE-010) u chorych na NDRP wykazujących ekspresję PD-L1.

Prof. dr hab. med. Paweł Krawczyk