Obecnie wiadomo, że epigenetyka odgrywa kluczową rolę w dojrzewaniu i starzeniu się organizmu. Epimutacje mogą się także przyczyniać do powstania wielu innych złożonych schorzeń, m.in. chorób nowotworowych, cukrzycy, otyłości, chorób układu krążenia, chorób psychicznych (schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej), chorób stomatologicznych itd. W ostatnim dziesięcioleciu wyodrębniła się nowa gałąź medycyny – neuroepigenetyka.

PpD: Czym się zajmuje ta nowa gałąź medycyny?

J.J.-O.: Dzięki najnowszym badaniom neuroobrazowania mózgu wiemy już, że w przewlekłym stresie dochodzi do zaniku niektórych neuronów i tym samym zmniejszenia się kory przedczołowej i hipokampu, czyli tych części mózgu, w których zachodzą zmiany epigenetyczne związane z zapamiętywaniem traumy, oraz powiększenia się jąder migdałowatych. Wiemy także, że w stresie, bez objawów PTSD, zwiększone stężenia glikokortykosteroidów hamują wydzielanie BDNF (mózgowego czynnika wzrostu nerwów), który odpowiada m.in. za powstawanie i plastyczność neuronów. Dowiedziono, że zmiany epigenetyczne pod postacią hiperacetylacji H3K14 w promotorze genu BDNF w korze przedczołowej są odpowiedzialne za pamięć emocjonalną. Oznacza to, że nawet przeżycia z okresu płodowego mogą zapaść w pamięć emocjonalną na wiele lat, czasami na całe życie, i być przyczyną niezrozumiałych lęków. Podanie zaś leków antydepresyjnych zwiększa stężenie BDNF, który stymuluje neurogenezę i częściowo zwiększa wielkość hipokampu po minimum czterech tygodniach, gdyż taki czas jest wymagany do powstania nowych neuronów.

W innych badaniach eksperymentalnych dowiedziono, że na zmiany epigenetyczne w mózgu oddziałuje nie tylko kortyzol, ale również neuroprzekaźniki, takie jak oksytocyna, wazopresyna, serotonina, dopamina i noradrenalina. Zaobserwowano, że w mózgach szczurzych matek, które nie były troskliwe i nie opiekowały się swoim potomstwem, występuje obniżone stężenie wazopresyny. W kolejnych pokoleniach samice również miały obniżone stężenia wazopresyny i stały się w przyszłości matkami lękliwymi, agresywnymi, zaniedbującymi własne potomstwo.

PpD: Czyli przeżycia rodziców i dziadków mogą wpływać na przyszłe pokolenia na poziomie organizmu?

J.J.-O.: Tak, przeżycia rodziców i dziadków zmieniają np. anatomię i funkcjonowanie układu nerwowego w następnych pokoleniach. Wykazano, że osoby doświadczające przewlekłego lęku w odpowiedzi na stresujące doznania i wzrost wydzielania glikokortykosteroidów – głównie kortyzolu – mają cieńszą korę w środkowym obszarze przedczołowym, atrofię neuronów w hipokampie i rozrost dendrytów powodujący powiększanie się jąder migdałowatych. Zmiany te są spowodowane głównie przez zwiększone stężenia kortyzolu. Coraz więcej badań naukowych dowodzi, że zaburzenia te są dziedziczone. Dowiedziono także, że u dzieci osób, które przeżyły traumę, występują obniżone stężenia enzymu rozkładającego kortyzol. Prawdopodobnie przystosowanie się do nowych warunków ma miejsce już w życiu płodowym, enzym ten jest bowiem zwykle obecny w dużych ilościach w łożysku i pełni funkcję ochronną płodu przed zwiększonym stężeniem kortyzolu we krwi matki. Jeśli matka w czasie ciąży przeżywa traumę i w łożysku jest niskie stężenie tego enzymu, to większa ilość kortyzolu dostaje się do płodu, który rozpoczyna produkcję enzymu na wyższym poziomie, aby siebie ratować.

PpD: W pewnym sensie pełni funkcje przystosowawcze.

J.J.-O.: Być może maksymalna siła stresorów, jaka miała miejsce w obozach koncentracyjnych, wpływała na jeszcze inną odpowiedź neuroendokrynną i epigenetyczną. Z badań prowadzonych nad transmisją międzypokoleniową wynika, że u ludzi, którzy przeżyli traumatyczne wydarzenia w obozach koncentracyjnych, stwierdzono odmienny sposób wydzielania hormonów stresu. Ten odmienny profil wydzielania glikokortykosteroidów w postaci obniżonego – a nie podwyższonego – stężenia kortyzolu z jednej strony predysponuje ich w przyszłości do licznych zaburzeń lękowych, z drugiej jednak niższe stężenia kortyzolu pomagają im łatwiej powracać do normy po późniejszych urazach. Te osoby z ocalałych, które chorowały na PTSD, mają jeszcze niższe stężenia kortyzolu od tych, które przeżyły, ale nie chorowały na PTSD. Zmiany epigenetyczne służą wtedy do przygotowania płodu do warunków, w jakich żyli straumatyzowani rodzice, co z biologicznego punktu widzenia nie jest dobre.

PpD: Jakie może mieć skutki?

J.J.-O.: Niskie stężenia kortyzolu i wysokie stężenia enzymu rozkładającego go powodują, że potomkowie rodziców, którzy przeżyli traumę, są bardziej podatni na PTSD, lecz także na otyłość, nadciśnienie i cukrzycę. Zaobserwowano też, że głównie chorowanie matki na PTSD było przyczyną zwiększonego ryzyka rozwoju PTSD u dzieci, chorowanie zaś ojców na PTSD – przyczyną większego ryzyka zachorowania dzieci na zaburzenia depresyjne. Badania te przekonują, że skutki traumatycznych doświadczeń z okresu dzieciństwa i dojrzewania mogą dotyczyć całego życia osobnika, a nawet przechodzić z pokolenia na pokolenie. Z innych badań wiadomo także, że istnieje związek aktywności genu dla immunofiliny FK506 ze zwiększonym ryzykiem PTSD, depresją i napadami lęku. Okazało się, że zarówno u osób, które przeżyły Holokaust, jak i u ich dzieci występuje hipermetylacja cytozyny w tym genie. U żadnej osoby z grupy kontrolnej ani jej dzieci podobnych zmian epigenetycznych nie stwierdzono. Wyniki badań są kolejnym dowodem dziedziczenia epigenetycznego u ludzi i wskazują, że poważne urazy psychiczne mogą mieć skutki międzypokoleniowe.

PpD: Przez ile kolejnych pokoleń dziedziczy się traumę?

J.J.-O.: Badania dowodzą, że traumę dziedziczy się co najmniej do trzeciego pokolenia. W celu udowodnienia dziedziczenia epigenetycznego wykonano kolejne ciekawe badania, tym razem u szczurów. Ciężarnym szczurzycom podano winchlozolinę (środek ochrony roślin), która m.in. niszczy u ssaków męskie narządy rozrodcze. Potomkowie tych szczurzyc byli wprawdzie płodni, ale w dużo mniejszym stopniu niż zwierzęta z grupy kontrolnej. Naukowców najbardziej zaskoczyło to, że defekty te zostały przekazane męskim potomkom aż do trzeciego pokolenia, i to mimo że właściwy kod genetyczny został nienaruszony, zmieniła się tylko metylacja DNA w komórkach linii zarodkowej. Naukowcy wykonali ogromną pracę, badając metylację genów głównie w hipokampie i jądrach migdałowatych. Jej efektem było stwierdzenie, że we wszystkich trzech pokoleniach u samców została zmieniona ekspresja 92 genów w hipokampie i 276 genów w jądrach migdałowatych. Musimy jednak wziąć pod uwagę to, że badania u ludzi rozpoczęły się dopiero po II wojnie światowej, dlatego obejmują tylko trzy pokolenia.

PpD: Jakie muszą zostać spełnione warunki do dziedziczenia traumy? Dziedziczymy wszyscy czy tylko jakiś procent spośród nas?

J.J.-O.: Niestety jeszcze tego nie wiemy. Naukowcy szukają też odpowiedzi na pytanie, jakie mechanizmy hamują dziedziczenie traumy.

PpD: Czy jesteśmy skazani na odczuwanie skutków odziedziczonej traumy przez całe życie?

J.J.-O.: Na szczęście epigenetyczne modyfikacje są potencjalnie odwracalne, a więc dogłębne zrozumienie tych zmian może określić nowe cele terapeutyczne w różnych chorobach. Dotychczasowa wiedza pozwoliła już na stworzenie nowych, być może rokujących nadzieję na sukces w przyszłości leków, które zmieniają wadliwą ekspresję genów, np. inhibitory deacetylazy histonów HDAC. Promują one acetylację histonów i zmieniają architekturę synaptyczną dendrytów, pozwalając na nowo tworzyć pamięć. Poprawiają plastyczność neuronalną, funkcje poznawcze i wzrost liczby synaps. Mózg staje się wówczas bardziej plastyczny, bardziej podatny na tworzenie nowych, mocniejszych wspomnień, które przesłaniają te stare, traumatyczne.

PpD: Kiedy będziemy mieli lek na traumę i jej skutki?

J.J.-O.: Z najnowszych publikacji dowiadujemy się, że inhibitory HDAC są już stosowane w badaniach przedklinicznych u ludzi w leczeniu lęku i zaburzeniach związanych z lękiem, takich jak fobie, panika i PTSD. Dowody z badań przedklinicznych wykazują, że zmiany acetylacji histonów przez np. worynostat (kwas suberanilohydroksamowy – SAHA), entinostat (syntetyczny benzamid), trichostatynę A oraz inne powodują zanikanie lęku, a nawet chronią przed powrotami napadów lękowych. Inhibitorami HDAC szczególnie zainteresowali się onkolodzy. Okazało się bowiem, że mają one również działanie przeciwnowotworowe zarówno in vitro, jak i in vivo, a jednocześnie wykazują małą toksyczność. Onkolodzy uważają, że mogą stosować je jako nową generację cytostatyków. Bardzo ważne jest także wskazanie epigenetycznych markerów. Być może nowe markery pozwolą na wczesne diagnozowanie, prognozowanie i leczenie, nawet tych najcięższych chorób.

PpD: W jaki sposób te badania przełożą się na rozwój medycyny w przyszłości?

J.J.-O.: Uważam, że udowodnienie dziedziczenia traumy jest kamieniem milowym w całej medycynie, tłumaczy bowiem częściowo przyczyny wielu chorób psychicznych i somatycznych. Postęp w dziedzinie epigenetyki doprowadził też do poznania epigenetycznych markerów, które mogą być wykrywane tuż po urodzeniu, informując o ryzyku wystąpienia danego schorzenia w późniejszym wieku. Co ciekawe, mimo że fenotyp osób z daną przypadłością jest podobny, to każda substancja wywołująca zmiany epigenetyczne ma unikalny wzór epimutacji w plemnikach, nawet jeszcze w trzeciej generacji. Po zachłyśnięciu się nową wiedzą nadszedł czas na dalsze badania, których wyniki być może będą pomocne człowiekowi w radzeniu sobie z własną traumą i traumą odziedziczoną, a także chorobami z tym związanymi.