Lek. Tomasz Turcza

Dr n. med. Maciej Pastuszczak

Prof. dr hab. med. Anna Wojas-Pelc

Jednymi z częstszych działań niepożądanych celowanych terapii przeciwnowotworowych są manifestacje dermatologiczne. Z uwagi na nasilenie objawów klinicznych oraz niejednokrotnie duże upośledzenie jakości życia zdarza się, że są one przyczyną modyfikacji dawek, a w niektórych przypadkach przerwania leczenia. W niniejszym opracowaniu postarano się przybliżyć obraz kliniczny oraz postępowanie w przypadku niektórych powikłań dermatologicznych związanych ze stosowaniem terapii celowanych. Należy podkreślić, że leczenie skórnych działań niepożądanych oraz zapobieganie ich wystąpieniu powinno być przedmiotem wysiłku oraz współpracy onkologów i dermatologów.

Osutki skórne o różnej morfologii i zapalne zmiany okołomieszkowe są najczęściej obserwowanymi powikłaniami dermatologicznymi terapii celowanych w onkologii.[1] Jako toksyczne powikłanie leczenia inhibitorami EGFR (epidermal growth factor receptor inhibitors – EGFRi) często stwierdza się trądzikopodobną osutkę grudkowo-krostkową, która mieści się w spektrum zespołu PRIDE (ang. papulopustules and/or paronychia, regulatory abnormalities of hair growth, itching, and dryness due to epidermal growth factor receptor inhibitors). Dowiedziono, że nasilenie zmian skórnych jest zależne od dawki chemioterapeutyku. Najnowsze doniesienia wskazują także, że wystąpienie tego typu zmian skórnych i znaczne ich nasilenie mogą być czynnikiem prognostycznym dobrej odpowiedzi na leczenie niektórych typów nowotworów.[2]

Trądzikopodobne osutki grudkowo-krostkowe

Indukowane są inhibitorami EGFR i zajmują przede wszystkim miejsca bogate w gruczoły łojowe, tj.:

• skórę twarzy, zwłaszcza w części środkowej,
• okolicę zauszną,
• szyję,
• górną część klatki piersiowej.

Często współwystępującym objawem jest świąd. W leczeniu zmian o niewielkim nasileniu wystarczające mogą być niekomedogenne preparaty nawilżające. Większe nasilenie dolegliwości skórnych wymaga zwykle zastosowania miejscowych glikokortykosteroidów w monoterapii lub w połączeniu z nadtlekiem benzoilu lub adapalenem. W szczególnie ciężkich i opornych na leczenie miejscowe przypadkach można rozważyć systemowe glikokortykosteroidy i retinoidy.[3] Zmiany skórne ustępują samoistnie po zakończeniu terapii onkologicznej.

Wtórne nadkażenie bakteryjne

Jest to częste powikłanie osutki trądzikopodobnej indukowanej inhibitorami EGFR. W obrazie klinicznym zmian skórnych zaczynają wówczas dominować miodowo-żółte strupy. Nierzadka jest także reaktywacja wirusa opryszczki w miejscach objętych zmianami skórnymi. Obok typowych zmian grudkowo-krostkowych pojawiają się skupione, drobne pęcherzyki wypełnione wodojasnym płynem. Ryzyko wystąpienia trądzikopodobnych osutek indukowanych inhibitorami EGFR można zmniejszyć, wdrażając leczenie profilaktyczne antybiotykami z grupy tetracyklin. Leki te oprócz swojego działania bakteriostatycznego charakteryzują się dobrymi właściwościami przeciwzapalnymi. Sugeruje się równoczesne leczenie tetracyklinami (np. doksycykliną 100 mg/dobę) i EGFRi przez okres ośmiu tygodni.[2,4]

Hand-foot skin reaction (HFSR)

Jest to najczęstsze skórne działanie niepożądane leczenia za pomocą inhibitorów angiogenezy (może być także obserwowane jako działanie niepożądane leczenia anty-EGFR i anty-BRAF). HFSR wykazuje wiele podobieństw do hand-foot syndrome (HFS), czyli erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (zespół ręka-stopa), który występuje podczas leczenia chemioterapeutykami konwencjonalnymi (np. cytarabina, 5-fluorouracyl, doksorubicyna).[5] Zbieżności polegają na podobnej lokalizacji zmian, bolesności oraz ustępowaniu po przerwaniu leczenia. Niemniej jednak obraz kliniczny HFSR jest różny od zespołu ręka-stopa i cechuje się przede wszystkim dobrze odgraniczonymi obszarami nadmiernego rogowacenia, powstającymi na rumieniowym, zapalnym podłożu. Zmiany występują najczęściej symetrycznie w zakresie skóry podeszew i dłoni. Nierzadko nawarstwienia naskórka są bardzo grube, co powoduje ból i utrudnia chodzenie oraz codzienną aktywność. W cięższych przypadkach, w miejscach powtarzalnie narażonych na ucisk mogą powstawać bolesne pęcherze.[1]

Częstość różnie nasilonych zmian o typie HFSR w przypadku leczenia anty-VEGFR szacowana jest nawet na 70 proc. Dlatego niezwykle istotne wydaje się wdrożenie działań profilaktycznych u każdego pacjenta, który będzie leczony z zastosowaniem anty-VEGR. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się usunięcie istniejących obszarów nadmiernego rogowacenia na dłoniach i stopach.[6] Tego typu zabiegów nie powinno się wykonywać w trakcie leczenia onkologicznego. Dowiedziono, że nie tylko nie przynoszą one wówczas korzyści, ale nasilają proliferację naskórka. Jeśli u pacjenta istniejące modzele lub nagniotki są wynikiem wad anatomicznych stopy, zaleca się konsultację ortopedyczną i podologiczną, dzięki czemu możliwe będzie zaprojektowanie specjalnych wkładek do obuwia. W trakcie kuracji anty-VEGFR zalecić należy pacjentowi stosowanie miejscowych preparatów pielęgnacyjnych, które w swym składzie powinny zawierać kwas salicylowy i mocznik. Preparaty te należy aplikować nie rzadziej niż dwa razy na dobę. W razie wystąpienia objawów HFSR należy zwiększyć częstość aplikacji, zaproponować preparaty o wyższym stężeniu aktywnych składników (np. leki recepturowe), a w zależności od nasilenia zmian rozważyć zalecenie miejscowych glikokortykosteroidów.[7] Pamiętać warto także, że zastosowanie tzw. okluzji (np. rękawiczek lub skarpetek) poprawia penetrację leków w głąb naskórka. Równie ważna jak leczenie miejscowe wydaje się intensyfikacja leczenia przeciwbólowego.

Zmiany związane z nadmierną proliferacją keratynocytów

To najczęstsze działanie niepożądane inhibitorów BRAF – wemurafenibu oraz dabrafenibu. Proliferacja keratynocytów jest związana z paradoksalną aktywacją MAPK (mitogen-activated protein kinase) spowodowaną dimeryzacją izomerów RAS.[1] Obserwuje się szerokie spektrum jednostek wynikających z rozrostów keratynocytów, od zmian łagodnych do złośliwych:

• brodawki skóry,
• cysty,
• rogowiaka kolczystokomórkowego,
• rogowacenie słoneczne,
• skórnego raka kolczystokomórkowego (cutaneous squamous cell carcinoma – cSCC).[8]

Ryc. 1. Zmiany o typie rogów skórnych na powiekach u pacjentki z przerzutowym czerniakiem leczonej wemurafenibem.

Ryc. 2. Zmiana o typie rogowiaka kolczystokomórkowego na skórze barku prawego, u tej samej chorej.

Ryc. 3. Zmiany o typie hand-foot skin reaction (HFSR) na podeszwach stóp u tej samej pacjentki.

Zmiany tego typu u pacjentów leczonych anty-BRAF powstają nadspodziewanie szybko, nierzadko w ciągu kilku tygodni. Lokalizują się najczęściej na skórze odsłoniętej (twarz, ramiona, górna część tułowia). Bez wątpienia najważniejszym czynnikiem przyśpieszającym ich rozwój jest promieniowanie UV.[9] Dlatego niezmiernie ważne jest zalecanie wszystkim pacjentom stosowania całkowitej fotoprotekcji (tj. kremy z filtrem SPF 50+, nakładane kilkukrotnie w ciągu dnia). Ze względu na potencjalnie złośliwy charakter niektórych rozrostów keratynocytarnych pojawiających się podczas kuracji anty-BRAF wskazane jest regularne ich monitorowanie. Zaleca się badanie histologiczne zmian podejrzanych klinicznie o raka kolczystokomórkowego.[1] Mnogie zmiany o typie brodawek skórnych czy rogowacenia słonecznego mogą być leczone z powodzeniem za pomocą kriochirurgii lub miejscowymi preparatami 5-fluorouracylu.[7] Rak kolczystokomórkowy powinien być usuwany chirurgicznie z odpowiednimi marginesami resekcji.

Podsumowanie

Objawy dermatologiczne to jedne z częstych działań niepożądanych chemioterapeutyków. Nowoczesne, celowane terapie onkologiczne charakteryzują się nowymi, dotychczas nieobserwowanymi skórnymi działaniami niepożądanymi. Dlatego obok dobrze znanych objawów, takich jak:

• suchość skóry,
• łysienie,
• zaburzenia pigmentacji

obserwować można obecnie takie jak:

• HFSR,
• osutki trądzikopodobne,
• rozrosty keratynocytarne.

Wszystkie skórne działania niepożądane leczenia onkologicznego, mimo że w większości nieniosące zagrożenia dla życia, charakteryzują się dużą uciążliwością dla pacjenta i skutkują istotnym obniżeniem jakości życia. W większości przypadków skutecznie można łagodzić objawy tych dolegliwości bez negatywnego wpływu na prowadzone leczenie. Dlatego tak ważna wydaje się współpraca w tej kwestii lekarzy onkologów z dermatologami.