Zaburzenia ze strony układu nerwowego związane z niedoborem witaminy B12 – przyczyny i leczenie

dr hab. n. med. Beata Łabuz-Roszak
Oddział Neurologii i Udarowy, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. Św. Jadwigi w Opolu
Katedra i Zakład Podstawowych Nauk Medycznych, Wydział Nauk o Zdrowiu w Bytomiu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Wstęp

Witamina B₁₂, czyli kobalamina, jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego. Bierze udział w metabolizmie białek,  syntezie puryn i pirymidyn, jest koenzymem transmetylacji i syntezy grup metylowych. Wpływa na syntezę mieliny, podział komórek, procesy hematopoezy. Od witaminy B₁₂ zależą dwie reakcje biochemiczne. W pierwszej, w której uczestniczy kwas foliowy, grupa metylowa metylotetrahydrofolianu przenoszona jest na homocysteinę, w wyniku czego powstają metionina i tetrahydrofolian. W reakcji tej uczestniczy syntaza metioninowa, która wykorzystuje kobalaminę jako kofaktor. Metionina przekształcana jest następnie do S-adenozylometioniny, uczestniczącej w reakcji metylacji w układzie nerwowym, np. podczas syntezy DNA przy podziale komórek. Druga reakcja odbywa się przy udziale witaminy B₁₂ i polega na konwersji metylomalonylokoenzymu A do sukcynylo-CoA^1,2.

Kobalamina to witamina rozpuszczalna w wodzie. Jej źródłem są głównie produkty pochodzenia zwierzęcego – duże ilości znajdują się w wątrobie, śledziu, sardynkach, szczupaku, żółtku jaja.

Kobalamina zawarta w pożywieniu, po dostaniu się do żołądka, pod wpływem kwasu solnego wiąże się z czynnikiem wewnętrznym Castle’a (IF – intrinsic factor), wydzielanym przez komórki okładzinowe żołądka. Do krwi wchłaniana jest w końcowej części jelita cienkiego po odłączeniu od czynnika wewnętrznego. W osoczu witamina B₁₂ jest transportowana w połączeniu z białkami transportowymi – transkobalaminą i haptokorynami. Nadmiar witaminy B₁₂ jest gromadzony w wątrobie¹.

Dobowe zapotrzebowanie na witaminę B₁₂ wynosi zaledwie 1 ug. Na jej niedobór narażeni są głównie ludzie starsi (ze względu na niską podaż i złe wchłanianie z powodu achlorhydrii), a także chorzy na cukrzycę, zwłaszcza zażywający preparaty metforminy, i osoby nadużywające alkoholu. Wegetarianom niedobór raczej nie grozi, ponieważ wystarczająca ilość witaminy B₁₂ znajduje się w roślinach strączkowych. Powinni oni jednak pamiętać o okresowym badaniu stężenia kobalaminy w surowicy i ewentualnemu uzupełnieniu jej niedoborów. Suplementacja natomiast jest konieczna u osób z wrodzonym lub nabytym brakiem czynnika wewnętrznego Castle'a. Dotyczy to osób po resekcji żołądka, z przewlekłym zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka, w niedokrwistości Addisona-Biermera (choroba autoimmunologiczna z obecnością przeciwciał przeciw komórkom okładzinowym i czynnikowi wewnętrznemu), zespołach złego wchłaniania (np. w celiakii, chorobie Leśniowskiego-Crohna, po resekcji jelita krętego). Na niedobór kobalaminy narażeni są też chorzy z zespołem ślepej pętli (kompetencyjne wykorzystanie witaminy B₁₂ przez bakterie jelitowe), a także pacjenci z chorobami pasożytniczymi, np. zarażeni bruzdogłowcem szerokim^1-4.

Brak witaminy B₁₂ wpływa szczególnie niekorzystnie na układ nerwowy i układ krwiotwórczy. Poniżej przedstawiono trzy przypadki, w których przyczyną zgłaszanych dolegliwości ze strony układu nerwowego był niedobór witaminy B₁₂, a jej suplementacja prowadziła do istotnej poprawy w zakresie obserwowanych objawów.

Przypadek 1

58-letni mężczyzna, chory od 12 lat na cukrzycę typu 2, leczony insuliną od 6 lat, ponadto zażywający metforminę w dawce 2 razy 850 mg od 8 lat, otyły, obciążony dodatkowo nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową, zgłosił się do neurologa z powodu nasilających się od około 4 lat parestezji kończyn górnych i dolnych w postaci mrowienia i drętwienia rąk i stóp, a także nadwrażliwości na ciepło. Dolegliwości przybierały na sile w nocy i były przyczyną bezsenności. Chory zażywał od około roku preparaty kwasu alfa-liponowego, benfogammę, pregabalinę i duloksetynę, z miernym efektem. W badaniu neurologicznym stwierdzono osłabienie czucia powierzchniowego o charakterze „rękawiczek i skarpetek”, brak odruchów głębokich w kończynach dolnych i osłabienie odruchów głębokich w kończynach górnych. Wykonano badanie elektroneurograficzne, które wykazało cechy polineuropatii czuciowej o charakterze aksonalnym. W badaniach MR głowy i odcinka szyjnego kręgosłupa, poza nieistotnymi klinicznie zmianami zwyrodnieniowo-dyskopatycznymi, nie uwidoczniono innych odchyleń. W badaniach laboratoryjnych wykazano obniżone stężenie witaminy B₁₂ (130 mg%). Pozostałe wyniki, w tym morfologia, elektrolity, kreatynina, transaminazy, utrzymywały się w granicach normy. Hemoglobina glikozylowana HbA1C wynosiła 7,1%.

U chorego rozpoznano polineuropatię czuciową w przebiegu niedoboru witaminy B₁₂. Rozpoczęto podawanie preparatu witaminy B₁₂ parenteralnie, domięśniowo, początkowo 1 mg dziennie (przez pierwszy tydzień), a następnie 1 mg raz w tygodniu przez miesiąc i kolejno raz w miesiącu. Chory zauważył poprawę po około 2 miesiącach – dolegliwości były wyraźnie mniejsze. Kontrolne badanie stężenia witaminy B₁₂ w surowicy wypadło prawidłowo. U chorego kontynuowano suplementację witaminy B₁₂ w formie doustnej.

Przypadek 2

82-letni mężczyzna zgłosił się na konsultację neurologiczną z powodu nasilających się od około roku zaburzeń pamięci. Towarzyszyła mu córka. Informacje uzyskane w wywiadzie: od kilku lat cukrzyca typu 2 leczona z powodzeniem glimepirydem, ponadto problemy dyspeptyczne, nawracające wzdęcia i zaparcia. Podczas badania przedmiotowego chory był przytomny, zorientowany co do własnej osoby i miejsca, ale zdezorientowany co do czasu. Nie obserwowano niedowładów kończyn i zaburzeń czucia, osłabione były odruchy głębokie w kończynach dolnych, bez objawów patologicznych, próba Romberga – chwiejna. Do oceny funkcji poznawczych wykorzystano Krótką Skalę Oceny Stanu Psychicznego (MMSE – Mini Mental State Examination). Uzyskano 22 punkty (otępienie lekkiego stopnia). MR głowy wykazał niewielkie zaniki korowo-podkorowe w okolicach czołowo-skroniowych oraz dość liczne ogniska demielinizacji widoczne w obrazach T2-zależnych.

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono anemię makrocytarną, hipokaliemię, nieznacznie podwyższone transaminazy, a ponadto obniżone stężenie witaminy B₁₂ (160 mg%). Pozostałe wyniki badań laboratoryjnych były w granicach normy.

Chory został skierowany do gastrologa, który po wykonaniu gastroskopii rozpoznał przewlekłe zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka. Rozpoczęto suplementację witaminy B₁₂. Zastosowano preparat wielowitaminowy parenteralnie, podejrzewając również niedobór innych witamin z grupy B (B₁, B₆). Poprawę uzyskano po 3 miesiącach. Podczas wizyty kontrolnej chory i rodzina zgłaszali mniejsze zaburzenia pamięci; w MMSE uzyskano 26 punktów (zaburzenia poznawcze bez otępienia). Kontynuowano suplementację witaminy B₁₂ parenteralnie.

Przypadek 3

67-letni mężczyzna chory na cukrzycę typu 2 od kilku lat, leczony doustnymi lekami hipoglikemizującymi, w tym metforminą w dawce 3 x 500 mg na dobę, ponadto nadużywający alkoholu, zgłosił się do neurologa z powodu postępujących zaburzeń równowagi i osłabienia kończyn dolnych. Objawy nasilały się w godzinach wieczornych i w nocy. Pacjent skarżył się także na ból podczas przyginania karku („tak jakby prąd przechodził wzdłuż kręgosłupa”). W badaniu neurologicznym stwierdzono spastyczną paraparezę (IV stopnia wg Lovette’a) z wygórowanymi odruchami głębokimi i obustronnie dodatnim objawem Babińskiego; nieprawidłowe były także wyniki próby palec-nos i pięta-kolano (z wyraźnym nasileniem niezborności przy zamkniętych oczach) oraz próba Romberga.

Badania laboratoryjne wykazały anemię megaloblastyczną oraz niskie stężenie witaminy B₁₂ (70 pg/ml). Wykonano MR głowy, który nie uwidocznił istotnych zmian, a następnie MR odcinka szyjnego kręgosłupa, który wykazał hiperintensywny sygnał w obrazach T2 zależnych oraz wzmocnienie po podaniu kontrastu w zakresie sznurów tylnych i bocznych rdzenia kręgowego. Konsultujący gastrolog stwierdził autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka z obecnością przeciwciał przeciw komórkom okładzinowym i czynnikowi wewnętrznemu Castle’a. Rozpoznano zwyrodnienie sznurowe rdzenia (myelosis funikularis) w przebiegu niedokrwistości złośliwej Addisona-Biermera. Rozpoczęto suplementację witaminy B₁₂ parenteralnie – początkowo 1000 ug dziennie przez pierwszy tydzień, następnie 1000 ug raz na tydzień aż do normalizacji stężenia witaminy B₁₂ i następnie raz w miesiącu. Objawy ustąpiły częściowo po 11 tygodniach suplementacji. Zalecono kontynuację leczenia do końca życia.

Omówienie

Niedobór witaminy B₁₂ wiąże się z zaburzeniami o charakterze hematologicznym, gastrycznym, a przede wszystkim neurologicznym. Objawami ze strony układu nerwowego mogą być parestezje rąk i stóp jako wynik neuropatii obwodowej, poza tym zaburzenia równowagi, chodu, niezborność jako wynik zwyrodnienia sznurów rdzenia kręgowego, a także zaburzenia pamięci i innych funkcji poznawczych, spowolnienie procesów psychicznych, depresja, zaburzenia spostrzegania (omamy, urojenia) jako wynik encefalopatii. Zmianom tym towarzyszą często objawy żołądkowo-jelitowe. Niedokrwistość megaloblastyczna nie zawsze jest obecna w chwili pojawienia się objawów neurologicznych. Powyższe objawy niedoboru witaminy B₁₂ zaprezentowano w opisanych przypadkach^1,2.

W pierwszym z nich przedstawiono izolowaną neuropatię obwodową wynikającą z niedoboru witaminy B₁₂. Choroba ta występuje rzadko i dlatego bywa przeoczona. Należy zwrócić szczególną uwagę na chorych z cukrzycą typu 2 leczonych przez wiele lat dużymi dawkami metforminy. Jest to grupa szczególnie narażona na niedobór witaminy B₁₂. Jak wykazały badania, około 10-30% pacjentów długotrwale leczonych metforminą może mieć deficyt witaminy B₁₂, co u ponad jednej trzeciej objawia się występowaniem izolowanej neuropatii obwodowej. Mimo że wśród objawów niedoboru witaminy B₁₂ najczęściej wymienia się anemię megaloblastyczną, nieprawidłowości hematologiczne mogą być nieobecne w chwili pojawienia się objawów neurologicznych, dlatego nie stanowią wystarczająco czułego kryterium. Co ważne, suplementacja preparatami kwasu foliowego może maskować hematologiczne symptomy niedoboru kobalaminy. U chorych na cukrzycę dodatkową trudność stanowi fakt, że sama cukrzyca często bywa przyczyną zaburzeń działania nerwów obwodowych. Rozpoznawana jest neuropatia cukrzycowa, a często zapomina się o możliwym znaczeniu niedoboru witaminy B₁₂ u tych osób^5-10.

Warto pamiętać, że czasem stężenie witaminy B₁₂ w surowicy krwi bywa prawidłowe, mimo objawów jej niedoboru. W tej sytuacji można wykonać test Schillinga, a także oznaczyć stężenie homocysteiny i kwasu metylomalonowego, które są prekursorami w reakcjach zależnych od witaminy B₁₂. Ma to również znaczenie, gdy wartości kobalaminy mieszczą się w dolnych granicach normy. Stężenie homocysteiny i kwasu metylomalonowego są podwyższone u ponad 90% pacjentów z niedoborem kobalaminy¹.

Drugi opisany przypadek obrazuje związek pomiędzy niedoborem witaminy B₁₂ a tzw. otępieniem odwracalnym. Opublikowano wiele badań, w których udowodniono, że istnieje zależność między niedoborem witaminy B₁₂ a obniżoną sprawnością umysłową. W tych przypadkach suplementacja prowadzi do poprawy w zakresie funkcji poznawczych, dlatego przeprowadzając diagnostykę różnicową otępienia, za każdym razem należy wykluczyć niedobór witaminy B₁₂^11-14.

Jako ostatnie przedstawiono zwyrodnienie sznurów rdzenia kręgowego (głównie tylnych i bocznych, rzadko przednich), które może rozwinąć się w przypadku niedoboru kobalaminy. W zaawansowanych przypadkach, w których doszło do trwałych uszkodzeń w układzie nerwowym, obserwuje się jedynie niewielką poprawę mimo suplementacji witaminy^15,16.

Witamina B₁₂ bardzo słabo wchłania się po podaniu doustnym (tylko 1% dawki), dlatego często preferowana jest podaż w postaci domięśniowej lub podskórnej. Do najpoważniejszych działań niepożądanych po podaniu pozajelitowym witaminy B₁₂ należą wstrząs anafilaktyczny i zgon. Mogą też wystąpić różnego rodzaju reakcje nadwrażliwości. Dlatego zawsze przed iniekcją należy wykonać próbę uczuleniową (dla każdego nowo otwartego opakowania oddzielnie). Istotne jest monitorowanie stężenia potasu przez pierwsze 48 godzin leczenia ze względu na możliwość wystąpienia hipokaliemii zagrażającej życiu. Po początkowym uzupełnieniu niedoborów witaminy B₁₂ drogą parenteralną można kontynuować suplementację drogą doustną. Obecnie dostępne są preparaty witaminy B₁₂ w formie kapsułek, tabletek (do ssania, żucia), aerozolu do stosowania w jamie ustnej oraz roztworu do wstrzykiwań^15,16.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego mogą pojawić się również w wyniku niedoboru innych witamin z grupy B, zwłaszcza tiaminy (B₁) i pirydoksyny (B₆).

Niedobór tiaminy obserwowano głównie w przeszłości u osób krańcowo niedożywionych (choroba beri-beri objawiająca się zastoinową kardiomiopatią i/lub polineuropatią czuciowo-ruchową). Obecnie może wystąpić u osób przewlekle nadużywających alkoholu (w postaci zespołu Wernickego lub zespołu Korsakowa).

Objawy niedoboru witaminy B₁ występują rzadko u kobiet w ciąży, chorych na nowotwór lub z zakażeniami układowymi, zwłaszcza źle odżywionych. Zalecane dawki suplementacji tiaminy wynoszą 50-100 mg.

Niedobór pirydoksyny u niemowląt i małych dzieci objawia się napadami drgawkowymi. U dorosłych zdarza się znacznie rzadziej, głównie u pacjentów zażywających leki, takie jak izoniazyd, penicylamina, hydralazyna. Wówczas może dojść do rozwoju polineuropatii czuciowo-ruchowej. U osób tych zaleca się suplementacyjne podawanie witaminy B₆ w dawce maksymalnie do 100 mg (zbyt wysokie dawki podawane przez dłuższy czas również mogą prowadzić do rozwoju polineuropatii czuciowej).

U chorych z niedoborem wielu składników bardzo dobrym rozwiązaniem są preparaty wielowitaminowe. Przy zaburzeniach wchłaniania z przewodu pokarmowego lub w celu szybkiego uzupełnienia niedoborów witamin zaleca się preparaty pozajelitowe. Mogą mieć one szczególne zastosowanie w przypadku neuropatii u osób przewlekle nadużywających alkoholu, chorych na cukrzycę, a także wspomagająco w bólowych zespołach kręgosłupowych i innych zespołach związanych z uszkodzeniem nerwów obwodowych¹.

Podsumowanie

Należy pamiętać o możliwym niedoborze witaminy B₁₂, zwłaszcza u osób starszych, wegetarian, chorych z problemami gastrycznymi, cukrzycą typu 2, a także za każdym razem w przypadku wystąpienia charakterystycznych objawów ze strony układu nerwowego (neuropatia obwodowa, zaburzenia funkcji poznawczych, parapareza spastyczna, zaburzenia równowagi i niezborność). Suplementacja preparatami witaminy B₁₂ w tych przypadkach prowadzi najczęściej do wyraźnej poprawy.

Zaburzenia działania układu nerwowego mogą pojawić się również w wyniku niedoboru innych witamin z grupy B, a zwłaszcza tiaminy (B₁) i pirydoksyny (B₆). U chorych z zespołami wieloniedoborowymi i zaburzeniami wchłaniania z przewodu pokarmowego zaleca się preparaty pozajelitowe.

Piśmiennictwo

1.    Ahmed A, Kothari MJ. Recovery of neurologic dysfunction with early intervention of vitamin B12. J Clin Neuromuscul Dis 2010;11(4):198-202.
2.    Ahmed MA. Metformin and Vitamin B12 Deficiency: Where Do We Stand? J Pharm Pharm Sci 2016;19(3):382-98.
3.    Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(4):1754-61.
4.    Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, et al. Neurologia w praktyce klinicznej. Lublin: Czelej, 2007.
5.    Dalla Torre C, Lucchetta M, Cacciavillani M, et al. Reversible isolated sensory axonal neuropathy due to cobalamin deficiency. Muscle Nerve 2012;45(3):428-30.
6.    Franques J, Chiche L, De Paula AM, et al. Characteristics of patients with vitamin B12-responsive neuropathy: a case series with systematic repeated electrophysiological assessment. Neurol Res 2019;41(6):569-76.
7.    Hasan NU, Makki MU, Abid I, et al. Association of vitamin B12 deficiency with intake of oral metformin in diabetic patients. J Ayub Med Coll Abbottabad 2019;31(1):72-5.
8.    Issac TG, Soundarya S, Christopher R, et al. Vitamin B12 deficiency: an important reversible co-morbidity in neuropsychiatric manifestations. Indian J Psychol Med 2015;37(1):26-9.
9.    Kim J, Ahn CW, Fang S, et al. Association between metformin dose and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes. Medicine (Baltimore) 2019;98(46):e17918.
10.    Langan RC, Goodbred AJ. Vitamin B12 Deficiency: Recognition and management. Am Fam Physician 2017;96(6):384-9.
11.    Louis E, Mayer SA, Rowland LP. Merritt Neurologia. Wrocław: Edra Urban & Partner, 2017.
12.    Mikkelsen K, Stojanovska L, Apostolopoulos V. The effects of vitamin B in depression. Curr Med Chem 2016;23(38):4317-37.
13.    Misra UK, Kalita J, Das A. Vitamin B12 deficiency neurological syndromes: a clinical, MRI and electrodiagnostic study. Electromyogr Clin Neurophysiol 2003;43(1):57-64.
14.    Moore E, Mander A, Ames D, et al. Cognitive impairment and vitamin B12: a review. Int Psychogeriatr 2012;24(4):541-56.
15.    Siswanto O, Smeall K, Watson T, et al. Examining the association between vitamin B12 deficiency and dementia in high-risk hospitalized patients. J Nutr Health Aging 2015;19(10):1003-8.
16.    Shipton MJ, Thachil J. Vitamin B12 deficiency – A 21st century