Kwas α-liponowy w chorobach układu nerwowego

- Omówienie mechanizmów działania kwasu α-liponowego
- Możliwości zastosowania kwasu α-liponowego w chorobach układu nerwowego, zwłaszcza w neuropatii cukrzycowej, chorobie Alzheimera, stwardnieniu rozsianym i depresji (według badań przedklinicznych i klinicznych)

Wprowadzenie
Kwas α-liponowy (ALA – alpha-lipoic acid; kwas 1,2-ditiolano-3-pentanowy, kwas tioktynowy) to substancja wytwarzana endogennie, koenzym dla 2 ważnych dehydrogenaz: pirogronianowej i α-ketoglutarowej w procesie dekarboksylacji oksydacyjnej α-ketokwasów zachodzącym w mitochondriach. ALA w niewielkich ilościach jest dostarczany z pożywieniem (szpinak, brokuły), jest też syntetyzowany w wątrobie.
Wykazuje właściwości antyoksydacyjne ze względu na łatwość przechodzenia od formy utlenionej (kwas α-liponowy) do formy zredukowanej (kwas dihydroliponowy [DHLA – dihydrolipoic acid]). Kompleks ALA/DHLA jest uważany za uniwersalny antyoksydant. ALA z łatwością przenika przez barierę krew−mózg i jest internalizowany przez komórki nerwowe. Bierze również udział w wewnątrzkomórkowej syntezie innego antyoksydantu – glutationu. Ponadto uwrażliwia komórki na działanie insuliny i poprawia transport glukozy do komórki.
Działanie tego przeciwutleniacza na organizm człowieka jest więc różne: wymiata wolne rodniki, wpływa na redukcję peroksydacji lipidów, działa jako kofaktor kompleksów enzymatycznych, bierze udział w regeneracji uszkodzonych tkanek i chelatacji metali, przyczyniając się w ten sposób do homeostazy oksydacyjnej.
Badania eksperymentalne wykazały wieloraki wpływ ALA na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Opisano działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne – protekcyjne w zakresie uszkodzenia neuronów przez reaktywne formy tlenu (ROS – reactive oxygen species) oraz wpływ na zmiany patofizjologiczne obserwowane w przebiegu chorób neurodegeneracyjnych. Działanie przeciwzapalne ALA wiąże się m.in. z hamowaniem jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (NF-κB – nuclear factor κB), jednego ze składników transkrypcji odpowiedzialnych za ekspresję kilku genów łączonych ze stanem zapalnym, z regulacją ilości ROS w komórce, a także z wpływem na apoptozę. Ponadto wiadomo, że ALA zwiększa stężenie noradrenaliny i dopaminy w mózgu, blokuje receptory D₂ u gryzoni oraz oddziałuje na zmiany aktywności acetylocholinoesterazy mózgowej u starszych zwierząt^1-4.
Zastosowanie kwasu α-liponowego w chorobach układu nerwowego zostało poddane ocenie w wielu badaniach przedklinicznych i klinicznych.

Neuropatia cukrzycowa
Neuropatia cukrzycowa jest najczęstszym przewlekłym powikłaniem cukrzycy, dotyczącym nawet do 90% chorych. W jej przebiegu uszkodzeniu mogą ulec pojedyncze nerwy (mononeuropatia) oraz wiele nerwów (polineuropatia) obwodowych i/lub czaszkowych, zarówno ruchowych, czuciowych, jak i autonomicznych. Wyróżnia się neuropatie ogniskowe i wieloogniskowe (neuropatia czaszkowa, radikuloneuropatia, kończynowa neuropatia ogniskowa, proksymalna neuropatia cukrzycowa – amiotrofia cukrzycowa) oraz neuropatie uogólnione (przewlekła symetryczna polineuropatia dystalna, ostra bolesna neuropatia czuciowa, neuropatia autonomiczna). W praktyce najczęściej spotyka się przewlekłą symetryczną polineuropatię dystalną i neuropatię autonomiczną.
Mimo coraz lepszej wiedzy na temat patogenezy neuropatii cukrzycowej oraz intensywnie prowadzonych badań wciąż niedostępna jest skuteczna farmakoterapia przyczynowa. Istnieje jednak kilka leków, które na podstawie przeprowadzonych badań uzyskały pozytywną ocenę. Do leków tych należy przede wszystkim ALA. W kilku randomizowanych badaniach klinicznych (ALADIN I-III, DEKAN, ORPIL, SYDNEY, NATHAN I-II) dowiedziono skuteczności ALA w leczeniu neuropatii cukrzycowej^5-7.
ALA wpływa korzystnie na takie objawy polineuropatii cukrzycowej, jak parestezje (pieczenie, drętwienie, mrowienie) i ból. Warto pamiętać o rzadkich działaniach niepożądanych leku. ALA może nasilać działanie substancji hipoglikemizujących (zarówno insuliny, jak i leków doustnych), w związku z czym wskazana jest ścisła kontrola glikemii, zwłaszcza na początku terapii. Kwas tioktynowy może również indukować autoimmunologiczny zespół insulinowy oraz powodować cholestatyczne zapalenie wątroby. Odnotowano reakcje alergiczne, głównie skórne, istnieje jednak niebezpieczeństwo wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego (szczególnie po wlewie dożylnym). Lek ten może również (choć bardzo rzadko) powodować zaburzenia krzepliwości krwi, zaburzenia smaku, zawroty głowy. Opisano pojedyncze przypadki drgawek oraz podwójnego widzenia po podaniu leku.
W neuropatii o umiarkowanym nasileniu objawów zaleca się stosowanie ALA w dawce 600 mg/24 h doustnie. Rekomendowane jest zażywanie go około 30 min przed pierwszym posiłkiem w celu lepszego wchłaniania. Może być przyjmowany przewlekle.
W neuropatii o ciężkim przebiegu na początku można podawać ALA w postaci powolnych dożylnych wlewów, w dawce 600 mg 1 ×/24 h przez 2-4 tygodnie. Lek należy przygotować bezpośrednio przed podaniem (rozcieńczyć zawartość ampułki w 50-250 ml 0,9% NaCl) i chronić przed światłem. Wlew powinien trwać co najmniej 30 min. W sporadycznych przypadkach zbyt szybkie podanie dożylne powodowało, że pacjenci zgłaszali uczucie ucisku w głowie, opisano również pojedyncze przypadki niewydolności oddechowej. Po terapii z zastosowaniem wlewów dożylnych zaleca się kontynuację leczenia w postaci preparatu podawanego doustnie^8-10.

Stwardnienie rozsiane
Stwardnienie rozsiane (SM – sclerosis multiplex) jest przewlekłą zapalną chorobą OUN o podłożu autoimmunologicznym. Wyróżnia się następujące postacie kliniczne SM: rzutowo-remisyjną (RRMS – relapsing-remitting multiple sclerosis), pierwotnie postępującą (PPSM – primary progressive multiple sclerosis), wtórnie postępującą (SPSM – secondary progressive multiple sclerosis) oraz postępująco-nawracającą (PRSM – progressive-relapsing multiple sclerosis). Najczęściej występuje postać rzutowo-remisyjna, która stanowi około 85% ogólnej liczby zachorowań. Mimo wielu badań etiopatogeneza SM nie została do końca poznana. Brane są pod uwagę przede wszystkim czynniki immunologiczne, infekcyjne, genetyczne, środowiskowe oraz teoria stresu oksydacyjnego.
Dostępnych jest kilka prac prezentujących zarówno badania przedkliniczne, jak i kliniczne dotyczące zastosowania kwasu α-liponowego w stwardnieniu rozsianym.
W badaniach na zwierzętach z eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i rdzenia (EAE – experimental autoimmune encephalomyelitis) wykazano, że stosowanie ALA miało istotny wpływ na demielinizację i uszkodzenie aksonów w obrębie nerwów wzrokowych, mózgu i rdzenia kręgowego, a efekt zależny był od dawki i drogi podania. Najlepsze efekty uzyskano po dootrzewnowym podaniu ALA₂.
Khalili i wsp. w badaniu klinicznym z udziałem 46 pacjentów z RRMS ocenili wpływ dziennego spożycia ALA w dawce 1200 mg/24 h na profile mediatorów stanu zapalnego, głównie cytokin. Stężenie interferonu γ (INFγ), cząsteczki adhezji międzykomórkowej 1 (ICAM-1 – intercellular adhesion molecule 1), transformującego czynnika wzrostu β (TGFβ – transforming growth factor β) i interleukiny 4 (IL-4) było istotnie niższe w grupie zażywającej ALA w porównaniu z grupą placebo. Nie zaobserwowano natomiast wpływu na stężenie czynnika martwicy nowotworu α (TNFα – tumor necrosis factor α), interleukiny 6 (IL-6) i metaloproteinazy macierzy 9 (MMP-9 – matrix metalloprotease 9) ani na stopień niepełnosprawności oceniany za pomocą rozszerzonej skali stanu niepełnosprawności (EDSS – Expanded Disability Status Scale). Autorzy odnotowali również aktywność antyoksydacyjną leku: jego przyjmowanie przyniosło znaczną poprawę w zakresie całkowitego statusu antyoksydacyjnego (TAS – total antioxidant status)^11,12.
Riccio i wsp. obserwowali wpływ leczenia żywieniowego z zastosowaniem oleju rybiego, ALA (300 mg/24 h), wielonienasyconych kwasów tłuszczowych ω-3 oraz resweratrolu na obniżenie stężenia w surowicy aktywowanych izoform MMP-9 w PPMS i RRMS, co świadczy również o działaniu przeciwzapalnym składników suplementu. Przyjmowanie ALA przez chorych na SM przełożyło się na obniżenie stężenia IL-6 i interleukiny 17 (IL-17). Ponadto stwierdzono spadek aktywności limfocytów T o 50% (na podstawie pomiarów stężenia interleukiny 2 [IL-2]). Analiza immunoblot wykazała, że ALA prowadzi do zwiększenia fosforylacji Lck, dalszego efektora kinazy białkowej A (PKA – proteine kinase A), a podanie inhibitora PKA blokuje wpływ ALA na hamowanie produkcji IL-2 oraz INFγ¹³.
Salinthone i wsp. zaobserwowali, że podawanie 1200 mg ALA chorym na SM skutkowało wzrostem stężenia cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) o 43% w komórkach jednojądrzastych z krwi obwodowej (PBMC – peripheral blood mononuclear cells). Zatem działanie przeciwzapalne ALA może być związane również ze zmianami w kaskadzie sygnalizacji cAMP/PKA¹⁴.

Choroba Alzheimera
Najczęstszą przyczyną otępienia pierwotnego jest choroba Alzheimera. Szacuje się, że w Polsce choruje na nią 350-400 tys. ludzi. Chorobę Alzheimera powoduje amyloidoza, czyli proces zwyrodnieniowy polegający na nadmiernym odkładaniu się β-amyloidu w postaci tzw. blaszek starczych, czemu towarzyszy zwyrodnienie neurofibrylarne. Następuje spadek stężenia neuroprzekaźników takich jak acetylocholina i wzrost wydzielania czynników zapalnych, do których należą cytokiny i ROS. W konsekwencji pojawiają się zaburzenia funkcji poznawczych. Wczesne rozpoznanie jest trudne, ponieważ objawy kliniczne występują dopiero w przypadku nieodwracalnych zmian neurozwyrodnieniowych, czyli wówczas, gdy ubytek neuronów w mózgu jest znaczny, sięgający 60-80%.
Wydaje się, że antyoksydacyjne, przeciwzapalne i neuroprotekcyjne właściwości kwasu α-liponowego mogą zostać wykorzystane również w tej chorobie, o czym świadczą wyniki przeprowadzonych do tej pory badań.
W badaniach eksperymentalnych wykazano, że ALA chroni neurony hipokampu przed neurotoksycznym działaniem β-amyloidu i zwyrodnieniem neurofibrylarnym. W otwartym badaniu klinicznym podawano ALA w dawce 600 mg/24 h 9 pacjentom z chorobą Alzheimera, leczonym standardowo inhibitorami acetylocholinesterazy. Przyniosło to stabilizację w zakresie funkcji poznawczych ocenianych za pomocą testów neuropsychologicznych, takich jak krótka skala oceny stanu psychicznego (MMSE – Mini Mental State Examination) i podskala poznawcza skali oceny choroby Alzheimera (ADAS-Cog – Alzheimer Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale)^15-17.

Choroba Parkinsona
Choroba Parkinsona dotyczy 1% populacji >65 r.ż., a jej pierwsze objawy można zaobserwować u części osób pomiędzy 50 a 60 r.ż. Chorobę powoduje stopniowy zanik znajdującej się w śródmózgowiu istoty czarnej, który to zanik jest efektem odkładania się wewnątrzkomórkowych złogów patologicznego białka, α-synukleiny, oraz obecności śródplazmatycznych wtrętów określanych jako ciała Lewy’ego. Te patologiczne zmiany zwyrodnieniowe są obecne nie tylko w obrębie pnia mózgu i w jądrach podkorowych mózgowia, ale także w splotach nerwowych przewodu pokarmowego (Meissnera i Auerbacha) oraz w układzie autonomicznym. Skutkiem zwyrodnienia jest obniżenie stężenia dopaminy.
Aktywacja mikrogleju i towarzyszący stres oksydacyjny oraz zapalenie odgrywają kluczową rolę w patogenezie choroby Parkinsona. W zwierzęcych modelach eksperymentalnych chorobę skutecznie imituje proces patologiczny wywołany donosowym zastosowaniem lipopolisacharydu (LPS). ALA może blokować proces zapalny spowodowany przez LPS. Podanie kwasu α-liponowego łagodziło dysfunkcje ruchowe, chroniło neurony dopaminergiczne i zmniejszało gromadzenie α-synukleiny w istocie czarnej. W mikrogleju ALA blokował aktywację czynnika jądrowego B i ekspresję cząsteczek prozapalnych.
Neuroprotekcyjne działanie ALA było również badane w eksperymentalnym modelu choroby Parkinsona wywołanym u szczurów płci męskiej Wistar przez doprążkowiowy wtrysk 6-hydroksydopaminy (6-OHDA – 6-hydroxydopamine). ALA zwiększał wydajność uczenia się i pamięci oraz poprawiał koordynację nerwowo-mięśniową. Zaobserwowano znaczne obniżenie stężenia peroksydacji lipidów, poprawę w zakresie aktywności katalazy i wzrost stężenia dopaminy, co prowadziło do redukcji stresu oksydacyjnego.
Na podstawie wyżej przywołanych badań eksperymentalnych można stwierdzić, że ALA wykazuje znaczący efekt przeciwparkinsonowski, który jednak wymaga dalszej eksploracji w badaniach klinicznych^18,19.

Depresja
Depresja jest jednym z najczęstszych przewlekłych stanów będących przyczyną długotrwałej niesprawności, szczególnie u kobiet. Dezorganizuje życie rodzinne, zawodowe i społeczne, wpływa istotnie na jakość życia i satysfakcję z niego. Obniżony nastrój, anhedonia, brak zainteresowań, zaburzenia snu, zaburzenia odżywiania i zmęczenie – to główne objawy depresji.
Zmiany neurooksydacyjne oraz dysfunkcje mitochondrialne są uważane za istotne czynniki związane z neurobiologią depresji, dlatego można również rozważyć, czy kwas α-liponowy mógłby zostać wykorzystany w leczeniu zaburzeń afektywnych.
Brennan i wsp. oceniali wpływ ALA w chorobie afektywnej dwubiegunowej (ChAD). Randomizowane, kontrolowane placebo badanie przeprowadzili w grupie 40 chorych i oceniali efekty po 12 tygodniach. Pacjenci zażywali ALA (600-1800 mg/24 h) i acetylo-L-karnitynę (1000-3000 mg/24 h). Przyjmując jako podstawę oceny skalę depresji (MADRS – Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), badacze nie zauważyli różnic pomiędzy grupą badaną a kontrolną stosującą placebo. Nie udało im się tym samym wykazać działania przeciwdepresyjnego acetylo-L-karnityny i ALA w stosowanej dawce po 3 miesiącach²⁰.
Natomiast de Sousa i wsp. odnotowali pozytywny wpływa ALA (w połączeniu z deswenlafaksyną) na zaburzenia pamięci towarzyszące depresji wywołanej eksperymentalnie u myszy. To badanie i inne dostarczają obiecujących dowodów na użyteczność ALA w leczeniu depresji^21-23.
Skuteczność ALA badano również w zespole piekących ust (BMS – burning mouth syndrome; piekący ból lub dyskomfort na języku, wargach lub w całej jamie ustnej), przykrej dolegliwości o często nieustalonej przyczynie, która zwykle towarzyszy depresji, zaburzeniom lękowym i zaburzeniom osobowości²⁴. Podawanie ALA łagodziło objawy BMS.

Inne zastosowania kwasu α-liponowego
Można znaleźć publikacje dotyczące pozytywnych efektów suplementacji kwasem α-liponowym w wielu innych chorobach i stanach, m.in. w chorobie Huntingtona, otyłości, u chorych stosujących chemioterapię, w migrenie, po udarze, w przewlekłych zespołach bólowych, schizofrenii, chorobach mitochondrialnych, po urazowym uszkodzeniu mózgu. Są to jednak w większości badania przedkliniczne lub obejmujące niewielką liczbę chorych^25-27.

Podsumowanie
Kwas α-liponowy dzięki właściwościom antyoksydacyjnym, przeciwzapalnym i neuroprotekcyjnym może sprawdzić się w wielu dziedzinach medycyny. Wyniki badań przedklinicznych i klinicznych są obiecujące. Najlepsze efekty stosowania ALA odnotowano w neuropatii cukrzycowej. Korzystny wpływ substancji wykazano również w przypadku innych chorób układu nerwowego, zwłaszcza SM, choroby Alzheimera i choroby Parkinsona. Przyjmowanie ALA jest bezpieczne, działania niepożądane zdarzają się bardzo rzadko. Konieczne są dalsze badania, z udziałem większych grup chorych, aby opracować szczegółowe wskazania i wytyczne dotyczące zastosowania kwasu α-liponowego w chorobach układu nerwowego.

ABSTRACT
The article discusses the mechanisms of action of alpha-lipoic acid and the possibilities of its use in diseases of the nervous system, in particular in diabetic neuropathy, Alzheimer’s disease, multiple sclerosis and depression.
KEYWORDS: alpha-lipoic acid, diabetic neuropathy, Alzheimer’s disease, multiple sclerosis, depression

Adres do korespondencji:
dr hab. n. med. Beata Łabuz-Roszak
Klinika Neurologii
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. św. Jadwigi w Opolu
ul. Wodociągowa 4, 45-221 Opole
e-mail: beatamaria.pl@hoga.pl

Piśmiennictwo
1.    de Sousa CNS, da Silva Leite CMG, da Silva Medeiros I, et al. Alpha-lipoic acid in the treatment of psychiatric and neurological disorders: a systematic review. Metab Brain Dis 2019;34(1):39-52
2.    Tóth F, Cseh EK, Vécsei L. Natural molecules and neuroprotection: kynurenic acid, pantethine and α-lipoic acid. Int J Mol Sci 2021;22(1):403
3.    Shay KP, Moreau RF, Smith EJ, et al. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochim Biophys Acta 2009;1790(10):1149-60
4.    Theodosis-Nobelos P, Papagiouvannis G, Tziona P, et al. Lipoic acid. Kinetics and pluripotent biological properties and derivatives. Mol Biol Rep 2021;48(9):6539-50
5.    Ziegler D, Nowak H, Kempler P, et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004;21(2):114-21
6.    Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 1999;22(8):1296-301
7.    Ziegler D, Ametov A, Barinov A, et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 2006;29(11):2365-70
8.    Łabuz-Roszak B. Najczęstsze problemy w diagnostyce i leczeniu neuropatii cukrzycowej. Diabetol Dypl 2015;12(4):8-14
9.    Łabuz-Roszak B. Najczęstsze błędy w leczeniu neuropatii cukrzycowej. Neurol Dypl 2015;10(6):13-9
10.    Łabuz-Roszak B. Leczenie przyczynowe neuropatii cukrzycowej. Diabetol Dypl 2018;15(2):26-30
11.    Khalili M, Azimi A, Izadi V, et al. Does lipoic acid consumption affect the cytokine profile in multiple sclerosis patients: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Neuroimmunomodulation 2014;21:291-6
12.    Khalili M, Eghtesadi S, Mirshafiey A, et al. Effect of lipoic acid consumption on oxidative stress among multiple sclerosis patients: a randomized controlled clinical trial. Nutr Neurosci 2014;17:16-20
13.    Riccio P, Rossano R, Larocca M, et al. Anti-inflammatory nutritional intervention in patients with relapsing-remitting and primary-progressive multiple sclerosis: a pilot study. Exp Biol Med (Maywood) 2016;241:620-35
14.    Salinthone S, Yadav V, Schillace RV, et al. Lipoic acid attenuates inflammation via cAMP and protein kinase a signaling. PLoS One 2010;5:e13058
15.    Zhang WJ, Frei B. Alpha-lipoic acid inhibits TNF-alpha-induced NF-kappaB activation and adhesion molecule expression in human aortic endothelial cells. FASEB J 2001;15:2423-32
16.    Ono K, Hirohata M, Yamada M. Alpha-lipoic acid exhibits anti-amyloidogenicity for betaamyloid fibrils in vitro. Biochem Biophys Res Commun 2006;341:1046-52
17.    Hager K, Marahrens A, Kenklies M, et al. Alpha-lipoic acid as a new treatment option for Azheimer type dementia. Arch Gerontol Geriatr 2001;32:275-82
18.    Zhang WJ, Wei H, Hagen T, et al. Alpha-lipoic acid attenuates LPS induced inflammatory responses by activating the phosphoinositide 3-kinase/Akt signaling pathway. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:4077-82
19.    Tancheva LP, Lazarova MI, Alexandrova AV, et al. Neuroprotective mechanisms of three natural antioxidants on a rat model of Parkinson’s disease: A Comparative Study. Antioxidants 2020;9:49
20.    Brennan BP, Jensen JE, Hudson JI, et al. A placebo-controlled trial of acetyl-L-carnitine and α-lipoic acid in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychopharmacol 2013;33(5):627-35
21.    de Sousa CNS, Meneses LN, Vasconcelos GS, et al. Neuroprotective evidence of alpha-lipoic acid and desvenlafaxine on memory deficit in a neuroendocrine model of depression. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2018;391(8):803-17
22.    Silva MC, de Sousa CN, Gomes PX, et al. Evidence for protective effect of lipoic acid and desvenlafaxine on oxidative stress in a model depression in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2016;64:142-8
23.    Salazar MR. Alpha lipoic acid: a novel treatment for depression. Med Hypotheses 2000;55(6):510-2
24.    McMillan R, Forssell H, Buchanan JA, et al. Interventions for treating burning mouth syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2016;11(11)
25.    Fogacci F, Rizzo M, Krogager C, et al. Safety Evaluation of α-Lipoic Acid Supplementation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Clinical Studies. Antioxidants (Basel) 2020;9(10):1011
26.    Salehi B, Berkay Yılmaz Y, Antika G, et al. Insights on the use of α-lipoic acid for therapeutic purposes. Biomolecules 2019 Aug 9;9(8):356
27.    Tibullo D, Li Volti G, Giallongo C, et al. Biochemical and clinical relevance of alpha lipoic acid: antioxidant and anti-inflammatory activity, molecular pathways and therapeutic potential. Inflamm Res 2017;66(11):947-59