Wykorzystanie cefalosporyn III generacji w gabinecie POZ – korzyści terapeutyczne (opisy przypadków)

dr n. med. Dorota Szydlarska

Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Centrum Medycyny Translacyjnej Szkoły Głównej Gospodarstwa Wiejskiego

Artykuł sponsorowany

Najbardziej zróżnicowaną spośród cefalosporyn pod względem właściwości i zakresu działania jest ich III generacja. Doustne antybiotyki, które należą do tej grupy, to cefiksym, ceftibuten i proksetyl cefpodoksymu, natomiast preparaty do stosowania w formie pozajelitowej to cefotaksym, ceftazydym i ceftriakson. Zakres ich działania przeciwbakteryjnego obejmuje zarówno bakterie Gram(+), na które jednak działają słabiej niż cefalosporyny I i II generacji, jak i Gram(-), wobec których charakteryzują się zwiększoną aktywnością w porównaniu z bakteriami Gram(+). Cefalosporyny III generacji są szczególnie aktywne w stosunku do Pseudomonas aeruginosa, także tych opornych na działanie aminoglikozydów. Najsilniejsze działanie wobec pałeczek ropy błękitnej wykazuje ceftazydym, a najsłabsze, pomimo długiego okresu półtrwania, ceftriakson. Różnice farmakokinetyczne pomiędzy poszczególnymi lekami w obrębie tej grupy dotyczą również skuteczności ich działania wobec dwoinek rzeżączki, które wytwarzają β-laktamazę. W zakażeniach wywołanych przez dwoinki rzeżączki najsilniejsze działanie spośród cefalosporyn III generacji wykazuje cefotaksym. Spośród właściwości kinetycznych leków, które różnią poszczególne preparaty, jest zdolność pokonywania bariery krew−mózg, a w konsekwencji penetracja do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Skutecznymi lekami w terapii zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu są cefotaksym i ceftriakson^1,2.

W gabinecie lekarza podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) zastosowanie mają głównie antybiotyki podawane w formie doustnej, natomiast znacznie rzadszym wyborem w terapii domowej pacjentów pozostają preparaty w formie parenteralnej. Jednym z powszechniej używanych leków z grupy cefalosporyn III generacji w praktyce specjalisty medycyny rodzinnej pozostaje cefiksym. Cefiksym to półsyntetyczny antybiotyk ß-laktamowy, który jest przeznaczony do podawania doustnego. Mechanizm działania cefiksymu, podobnie jak wszystkich innych ß-laktamów, polega na blokowaniu syntezy bakteryjnej ściany komórkowej³. Z tego powodu zakres działania bakteriobójczego obejmuje bakterie Gram(+) oraz bakterie Gram(-), które mają ścianę komórkową⁴. Cefiksym działa przeciwdrobnoustrojowo na bakterie Gram(+) takie jak: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae oraz bakterie Gram(-): Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter spp., Pasteurella multocida, Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter amalonaticus, Citrobacter diversus, Serratia marcescens. W praktyce klinicznej antybiotyk ma zastosowanie przede wszystkim w terapii infekcji wywołanych przez bakterie Gram(-), w tym również zakażeń dróg moczowych^5-7. Na działanie cefiksymu opornych jest część bakterii Gram(+): Listeria monocytogenes, Enterococcus spp., większość szczepów gronkowców koagulazo(-) i koagulazo(+) oraz Gram(-) bakterii z rodzaju Pseudomonas, jak również większość bakterii beztlenowych. We wskazaniach do stosowania tego leku producent wymienia terapię ostrych i przewlekłych zakażeń wywołanych przez drobnoustroje chorobotwórcze wrażliwe na cefiksym, do których zaliczamy zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych, niepowikłane zakażenia układu moczowego oraz zakażenia wywołane przez Shigella spp. Bezsprzeczną zaletą cefiksymu jest jego doustne stosowanie i zakres działania obejmujący bakterie Gram(-), dlatego zaleca się podawanie tego antybiotyku w zakażeniach wywołanych przez N. gonorrhoeae (rzeżączka, rzeżączkowe zapalenie stawów i rzeżączka rozsiana), w zakażeniach dróg moczowych (również u niemowląt w pierwszych 3 miesiącach życia) oraz w czerwonce bakteryjnej (biegunka wywołana przez szczepy z rodzaju Shigella)^8,9.

Podawanie cefalosporyn III generacji w ciąży w systemie oceny Agencji Żywności i Leków (FDA) ma kategorię B, co oznacza, że leki te nie są przeciwwskazane dla kobiet w ciąży. W porównaniu z cefalosporynami I i II generacji, leki III generacji mają znacznie niższą biodostępność po podaniu doustnym i uważa się, że wszystkie preparaty z tej grupy mogą być stosowane u kobiet karmiących piersią¹⁰. Cefiksym był niewykrywalny w mleku po doustnym podaniu dawki 100 mg. Po podaniu pozajelitowym 1-2 g ceftazydymu jego stężenie w mleku osiągnęło maksimum po 5 godzinach, przy przybliżonej penetracji mleka, wynoszącej około 4%. Spośród podawanych pozajelitowo cefalosporyn III generacji ceftazydym, ceftriakson i cefotaksym zostały zatwierdzone przez Amerykańską Akademię Pediatryczną (AAP) do stosowania u matek karmiących piersią¹⁰.

Cefiksym, czołowy przedstawiciel cefalosporyn III generacji do stosowania doustnego, należy zaliczyć do leków o wysokim profilu bezpieczeństwa. Do przeciwwskazań w jego podawaniu zaliczamy nadwrażliwość na substancję czynną lub inne antybiotyki cefalosporynowe, natychmiastową i/lub ciężką reakcję nadwrażliwości na penicylinę lub którykolwiek z grupy antybiotyków ß-laktamowych w wywiadzie.

W gabinecie lekarza POZ najczęstsze wskazania do stosowania cefiksymu to angina paciorkowcowa, ostre zapalenie ucha środkowego (OZUŚ) oraz zakażenia dróg oddechowych. Na zakażenie mają wpływ czynniki środowiskowe, takie jak przebywanie w miejscu opieki zbiorowej, krótki okres karmienia piersią, bierne palenie tytoniu czy długotrwałe stosowanie smoczków¹¹. W etiologii OZUŚ główną rolę odgrywają wirusy, jednak wyłącznie wirusowa etiologia jest stwierdzana rzadko. Wśród patogenów bakteryjnych dominują Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae. Uwzględniając Narodowy program ochrony antybiotyków w celu opóźnienia rozwoju oporności patogenów na antybiotyki, preparaty o szerokim zakresie działania są zarezerwowane jako terapia kolejnego rzutu, natomiast w pierwszej kolejności zaleca się stosowanie leków o możliwie wąskim zakresie działania.

Zgodnie z rekomendacjami lekiem pierwszego wyboru w terapii anginy pochodzenia paciorkowcowego jest penicylina fenoksymetylowa, natomiast w ostrym zapaleniu ucha środkowego zalecana jest amoksycylina w odpowiednio wysokich dawkach, zapewniających skuteczność wobec pneumokoków oraz H. influenzae¹². Należy podkreślić istotny udział bakterii lekoopornych w patogenezie OZUŚ. W Polsce odsetek szczepów Streptococcus pneumoniae niewrażliwych na penicylinę wynosi około 20%, na amoksycylinę około 5%, na cefuroksym ponad 20%, na cefalosporyny III generacji (cefotaksym, ceftriakson) 15%, na makrolidy około 30%. OZUŚ jest jedną z częstszych przyczyn udzielania porad w gabinecie lekarza POZ, szczególnie wśród grupy pacjentów pediatrycznych. To jedna z częstszych infekcji wieku dziecięcego, a szczyt zachorowań przypada na wiek od 6 do 12 miesiąca życia oraz na okres jesienno-zimowy, podobnie jak w przypadku zachorowań na infekcje górnych dróg oddechowych. Do głównych objawów OZUŚ należą ból ucha lub niepokój dziecka, które pojawiają się zwykle po 2–3 dniach poprzedzającej infekcji górnych dróg oddechowych. Objawom tym mogą towarzyszyć wysoka gorączka oraz zaburzenia łaknienia, szczególnie często obserwowane u najmłodszych dzieci. Na początkowym etapie infekcji rekomendowane jest postępowanie objawowe pod postacią leczenia przeciwbólowego i przeciwzapalnego. W przypadku braku poprawy obrazu klinicznego zalecane jest wdrożenie antybiotykoterapii. OZUŚ może prowadzić do wystąpienia niebezpiecznych dla życia powikłań, które dzielimy na wewnątrzskroniowe i wewnątrzczaszkowe¹³. Do powikłań wewnątrzskroniowych zaliczamy zapalenie wyrostka sutkowatego, porażenie nerwu twarzowego, ropień podokostnowy oraz zapalenie ucha wewnętrznego. Najczęstszym powikłaniem wewnątrzskroniowym OZUŚ jest zapalenie wyrostka sutkowatego. Do powikłań wewnątrzczaszkowych należą: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, ropień nadtwardówkowy, ropień podtwardówkowy, ropień mózgu, zakrzepowe zapalenie zatoki esowatej oraz wodogłowie usznopochodne. Każde dziecko z objawami OZUŚ i powikłaniami wewnątrzskroniowymi powinno być ściśle obserwowane w kierunku rozwijania się ewentualnych powikłań wewnątrzczaszkowych. Na wystąpienie tych powikłań wskazują: pojawienie się objawów neurologicznych takich jak drgawki, jakościowe i ilościowe zaburzenia świadomości czy objawy oponowe. Pojawienie się u dziecka z OZUŚ objawów neurologicznych pod postacią zaburzeń świadomości, drgawek, silnego bólu głowy lub sztywności karku sugeruje wystąpienie powikłań wewnątrzczaszkowych. Konieczne jest wówczas pilne wykonanie badań obrazowych oraz interwencja laryngologiczna, która w istotny sposób wpływa na tempo procesu gojenia i dalsze rokowanie.

Wśród pacjentów internistycznych jednym ze wskazań do wdrożenia antybiotykoterapii jest pozaszpitalne zapalenie płuc¹⁴. Do kryteriów rozpoznania pozaszpitalnego zapalenia płuc zaliczamy kaszel, duszność, ból opłucnowy, krwioplucie, nowe zlokalizowane objawy obecne w badaniu przedmiotowym klatki piersiowej, towarzyszące objawy ogólnoustrojowe (poty, dreszcze, bóle mięśniowe lub temperatura ciała ≥38°C) po wykluczeniu innych chorób o podobnym obrazie klinicznym. Czynniki etiologiczne odpowiedzialne za pozaszpitalne zapalenie płuc to najczęściej Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae i Legionella pneumophila. U części chorych zakażenie jest spowodowane przez więcej niż jeden drobnoustrój, koinfekcja może być wywołana bakteriami lub być mieszana: bakteryjno-wirusowa. W badaniu podmiotowym stwierdza się podwyższoną temperaturę ciała z towarzyszącymi dreszczami i potami, ból w klatce piersiowej o charakterze opłucnowym, kaszel z towarzyszącą dusznością. U chorych w podeszłym wieku objawy pozaszpitalnego zapalenia płuc częściej są nietypowe, rzadziej występuje gorączka, a pierwszym objawem może być utrudniony kontakt, będący skutkiem współistniejących zaburzeń świadomości. W badaniu przedmiotowym mogą być obecne tachypnoë i przyspieszona czynność serca, nad obszarem nacieku zapalnego wyczuwalne są: wzmożone drżenie głosowe, stłumienie odgłosu opukowego, trzeszczenia; czasami obecny jest szmer oskrzelowy, a w przypadku obecności płynu w jamie opłucnej − zniesienie drżenia głosowego, stłumienie odgłosu opukowego i ściszenie dźwięków oddechowych. Przebieg naturalny choroby zależy w dużej mierze od stanu immunologicznego i wieku pacjenta, chorób współistniejących, a także czynnika etiologicznego. Zapalenia płuc wywołane przez gronkowce i Legionella pneumophila czy bakterie beztlenowe zwykle mają cięższy przebieg niż zapalenia pneumokokowe i mykoplazmatyczne. Antybiotykoterapia powinna być dostosowana do wywołującego zapalenie patogenu, uzupełniona o leki wykrztuśne, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne oraz inne objawowe. Należy podjąć również rozważną decyzję, czy terapia zapalenia płuc może być bezpiecznie prowadzona w warunkach domowych, czy pacjent będzie wymagał hospitalizacji.

OPIS PRZYPADKU 1

Do gabinetu lekarza POZ zgłosiła się mama z 14-miesięcznym dzieckiem. Opisywała występowanie gorszego apetytu u dziecka od trzech dni, zwiększoną senność, apatię, brak ochoty do zabawy. Objawy wystąpiły nagle, nie zaobserwowała tendencji do ich stopniowego nasilania się. Przed czterema dniami dziecko wykazywało cechy infekcji górnych dróg oddechowych z dominującymi objawami takimi jak kaszel i katar. Od kilku dni utrzymywał się stan podgorączkowy. Zgodnie z informacją uzyskaną od mamy dziecko przyjmowało amoksycylinę w ciągu ostatnich 4 tygodni z powodu podejrzenia zapalenia oskrzeli. W badaniu przedmiotowym parametry życiowe: ciśnienie tętnicze, czynność serca, liczba oddechów pozostawały prawidłowe, nad polami płucnymi słyszalny był szmer pęcherzykowy obustronnie prawidłowy, brzuch był miękki, niebolesny, węzły chłonne dostępne w badaniu palpacyjnym były niepowiększone, uwidoczniono nieznacznie zaczerwienioną tylną ścianę gardła. W badaniu otoskopowym u dziecka widoczne było zaczerwienienie i uwypuklenie błony bębenkowej w części wiotkiej i wzdłuż rękojeści młoteczka po stronie lewej, nie wykryto natomiast zmian po stronie prawej. Wobec obrazu klinicznego i wyniku badania przedmiotowego rozpoznano OZUŚ. U małego pacjenta wykluczono sytuacje, w których należy wdrożyć antybiotykoterapię natychmiast (wiek dziecka poniżej 6. miesiąca życia, obustronne OZUŚ u dziecka poniżej 2. roku życia, ropny wyciek z ucha, silne dolegliwości bólowe, gorączka >39°C, gorączka z towarzyszącymi wymiotami), dziecko dotychczas było zdrowe, bez wywiadu wad twarzoczaszki, bez zaburzeń odporności oraz aberracji chromosomowych. Wdrożono strategię wyczekującą i leczenie objawowe w związku z samoograniczającym się charakterem infekcji, zalecając wizytę kontrolną po 48 godzinach. Jednoczesne stosowanie paracetamolu w dawce 12,5 mg/kg m.c. wraz z ibuprofenem w dawce 10 mg/kg m.c. ma silniejsze działanie przeciwbólowe niż podawanie tych preparatów osobno, a jednocześnie pozwala uniknąć wdrożenia leków opioidowych¹². Nie zalecono terapii miejscowej w postaci kropli do uszu, leków przeciwhistaminowych ani obkurczających błonę śluzową nosa. Podczas kolejnej wizyty mama zgłosiła, że u dziecka nadal utrzymuje się gorszy apetyt, obecny jest w dalszym ciągu stan podgorączkowy, negowała występowanie wymiotów czy objawów neurologicznych. Kolejne badanie otoskopowe podczas wizyty kontrolnej wskazywało na rozwój stanu zapalnego pod postacią zaczerwienienia i uwypuklenia błony bębenkowej obejmującego całą błonę bębenkową. Zdecydowano o zasadności wdrożenia antybiotykoterapii. Antybiotykiem z wyboru w leczeniu OZUŚ jest amoksycylina, ze względu na wysoką skuteczność wobec Streptococcus pneumoniae oraz Hemofilus influenzae, stosowana w dawce 75–90 mg/kg m.c./dobę w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin u dzieci o masie ciała do 40 kg, lub 1500–2000 mg co 12 godzin u pacjentów o masie ciała powyżej 40 kg. Czas terapii niepowikłanego OZUŚ można skrócić do 5 dni u pacjentów internistycznych i dzieci >2. roku życia, natomiast u młodszych dzieci zaleca się utrzymanie terapii do 10 dni¹². U pacjentów z nadwrażliwością późną alternatywą są cefalosporyny, np. acetyl cefuroksymu, w dawce 30 mg/kg m.c./dobę w 2 dawkach. U chorych z reakcją uczuleniową na amoksycylinę typu natychmiastowego stosuje się makrolidy, a preparatem z wyboru spośród makrolidów w leczeniu OZUŚ jest klarytromycyna. Natomiast skuteczność innego antybiotyku z rodzaju makrolidów, azytromycyny, jest niewystarczająca do eradykacji bakterii odpowiedzialnych za wystąpienie OZUŚ. U pacjentki pediatrycznej zastosowano cefiksym w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej podawanej przed posiłkiem lub w trakcie posiłku. Przekazano mamie zalecenia dotyczące przechowywania sporządzonej zawiesiny (należy przechowywać w temperaturze <25ºC lub w lodówce). Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) cefiksym ma zastosowanie u dzieci w wieku powyżej 6. miesiąca życia, a dawkowanie (uzależnione od masy ciała pacjenta pediatrycznego) to dawka pojedyncza lub dwie dawki podzielone, stosowane co 12 godzin. U naszej pacjentki wdrożono terapię w dawkach podzielonych 2 ×/dobę po 1,25 ml, zalecając ponowną wizytę kontrolną po 3 dobach stosowanej terapii. Podczas kolejnej wizyty kontrolnej mama zgłosiła znaczną poprawę stanu ogólnego dziecka, ustąpienie stanów podgorączkowych, córka przestała być apatyczna, powrócił jej apetyt, potwierdzono również poprawę w badaniu otoskopowym. Zalecono kontynuację antybiotykoterapii. Z uwagi na poprawę stanu ogólnego dziecka oraz poprawę widoczną w badaniu przedmiotowym i badaniu otoskopowym nie zalecono wykonania badań laboratoryjnych.

OPIS PRZYPADKU 2

Do gabinetu lekarza POZ zgłosił się 64-letni pacjent w towarzystwie córki. Wywiad był utrudniony do zebrania, polegał głównie na uzyskiwaniu informacji od córki. Od dwóch dni zaobserwowała ona pogorszenie kontaktu słowno-logicznego z ojcem, polegający głównie na spowolnieniu myślenia i pogorszeniu pamięci, okresowo występował kaszel wykrztuśny, temperatura ciała pacjenta była prawidłowa, przy obecnych bólach mięśniowych. Spośród chorób towarzyszących stwierdzono otyłość, zaburzenia gospodarki lipidowej oraz nadciśnienie tętnicze. Pacjent był w stanie ogólnym dość dobrym, przytomny, ale z utrudnionym kontaktem słowno-logicznym. Parametry życiowe pozostały stabilne: ciśnienie tętnicze (RR) 128/80 mmHg, częstotliwość rytmu serca (HR) 90/min, saturacja 96%, liczba oddechów 12-14/min. W badaniu przedmiotowym chory był zorientowany auto- i allopsychicznie, nie miał trudności z utrzymaniem równowagi, natomiast uwagę zwracały: zaczerwienienie spojówki oka lewego oraz wzmożone drżenie głosowe, stłumienie odgłosu opukowego i trzeszczenia u podstawy płuca prawego. Nie stwierdzono cech obturacji nad polami płucnymi. Z uwagi na całokształt obrazu klinicznego zdecydowano o wykonaniu badań dodatkowych w tym samym dniu. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono następuje wyniki: kreatynina 1,08 mg/dl, wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) 67 ml/min, mocznik <7 mmol/l, białko C-reaktywne (CRP) 116 mg/l, leukocyty (WBC) 13 tys., międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) 2,52, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) 58 sek. W badaniu EKG opisano rytm zatokowy miarowy o częstości 90/min, normogram, zapis bez cech świeżego niedokrwienia mięśnia sercowego. W badaniu RTG klatki piersiowej uwidoczniono zagęszczenia w polu dolnym płuca prawego (ryc. 1). W skali CURB-65 oceniono pacjenta na 1 punkt, tym samym szacując ryzyko zgonu na poniżej 3%¹⁵. Rozpoznano pozaszpitalne zapalenie płuc i wdrożono empiryczną antybiotykoterapię cefiksymem, cefalosporyną III generacji, oraz dodatkowo lek wykrztuśny. Zalecana u pacjentów dorosłych dawka to 400 mg 1 ×/dobę lub 200 mg 2 ×/dobę. U chorych z klirensem kreatyniny ponad 20 ml/min oraz w przypadku dializoterapii nie należy przekraczać dawki 200 mg 1 ×/dobę. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u chorych w podeszłym wieku lub z zaburzeniem czynności nerek z klirensem kreatyniny ≥20 ml/min. Leczenie trwa zwykle 7 dni, ale w zależności od stopnia ciężkości zakażenia można je przedłużyć do 14 dni. Zalecono dodatkowo leki przeciwgorączkowe, płyny doustnie oraz odpoczynek. Ustalono termin wizyty kontrolnej po 3 dobach terapii, zaplanowano wówczas wykonanie laboratoryjnych badań kontrolnych. Zaznaczono, że w przypadku pogorszenia stanu ogólnego pacjenta konieczna będzie pilna ponowna wizyta u lekarza POZ. Jednocześnie wystawiono skierowanie do pielęgniarki środowiskowej w celu prowadzenia regularnego medycznego nadzoru nad pacjentem pozostającym w domu. Wypożyczono pacjentowi pulsoksymetr do monitorowania saturacji w warunkach domowych. Nie wdrożono płynoterapii dożylnej w warunkach pozaszpitalnych. Zgodnie z zaleceniami pacjent zgłosił się na zaplanowaną wizytę kontrolną. Kontakt słowno-logiczny uległ poprawie. W wyniku zastosowanej farmakoterapii uzyskano poprawę stanu klinicznego i funkcji poznawczych, parametry życiowe pozostawały stabilne, w kontrolnych badaniach obserwowano obniżenie wykładników stanu zapalnego. Zalecono kontynuację dotychczasowej antybiotykoterapii.

PODSUMOWANIE

Przytoczone opisy przypadków, zarówno pacjenta pediatrycznego, jak i internistycznego, wskazują na zasadność stosowania cefalosporyn III generacji w uzasadnionych sytuacjach klinicznych w ramach terapii ambulatoryjnej w praktyce lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. Szczególne uzasadnienie ma zastosowanie cefalosporyn III generacji w formie do podawania doustnego, co zapewnia skuteczność terapii, wygodę dla pacjenta, a także nie stwarza zagrożenia powstania powikłań, które mogą być obecne w przypadku hospitalizacji − szczególnie zakażenia patogenami typowo wewnątrzszpitalnymi, charakteryzującymi się dużą zjadliwością.

Materiał powstał we współpracy z firmą Aflofarm Farmacja Polska, która w swoim portfolio posiada Cetix (cefiksym) pod postacią tabletek oraz zawiesiny doustnej.

Piśmiennictwo

1. El-Shaboury SR, Saleh GA, Mohamed FA, Rageh AH. Analysis of cephalosporin antibiotics. J Pharm Biomed Anal 2007;45(1):1-19

2. van de Beek D, Cabellos C, Dzupova O, et al. ESCMID guideline: diagnosis and treatment of acute bacterial meningitis. Clin Microbiol Infect 2016;22 Suppl 3:S37-62

3. Auer GK, Weibel DB. Bacterial Cell Mechanics. Biochemistry 2017;56(29):3710-24

4. Hamilton-Miller JM. Overview of cefixime use in community-acquired infections. Clin Microbiol Infect 2000;6 Suppl 3:79-81

5. Sunjaya DB, Lennon RJ, Shah VH, et al. Prevalence and Predictors of Third-Generation Cephalosporin Resistance in the Empirical Treatment of Spontaneous Bacterial Peritonitis. Mayo Clin Proc 2019;94(8):1499-508

6. Buckman SA, Krekel T, Muller AE, Mazuski JE. Ceftazidime-avibactam for the treatment of complicated intra-abdominal infections. Expert Opin Pharmacother 2016;17(17):2341-9

7. van Duin D, Bonomo RA. Ceftazidime/Avibactam and Ceftolozane/Tazobactam: Second-genertion β-Lactam/β-Lactamase Inhibitor Combinations. Clin Infect Dis 2016;63(2):234-41

8. Ross JDC, Brittain C, Cole M, et al. Gentamicin compared with ceftriaxone for the treatment of gonorrhoea (G-ToG): a randomised non-inferiority trial. Lancet 2019;393(10190):2511-20

9. Tanvir SB, Tanvir SB, Qasim SSB, et al. Systematic review and meta-analysis on efficacy of cefixime for treating gonococcal infections. Int J Health Sci (Qassim) Sep-Oct 2018;12(5):90-100

10. Bar-Oz B, Bulkowstein M, Benyamini L, et al. Use of antibiotic and analgesic drugs during lactation. Drug Saf 2003;26(13):925-35

11. Fal AM, Babicki M, Brożek-Mądry E i wsp. Diagnostyka i leczenie wybranych infekcji oraz stanów zapalnych dróg oddechowych. Wytyczne dla lekarzy POZ. Lekarz POZ 2021;7(5)

12. Hryniewicz W, Albrecht P, Radzikowski A (red.). Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego. Narodowy Instytut Leków, Warszawa 2016

13. Schilder AGM, Marom T, Bhutta MF. Panel 7: Otitis Media: Treatment and Complications. Otolaryngol Head Neck Surg 2017 Apr;156(4):88-105

14. Jaśkowiak K, Dudzisz A, Golicki D. Zapalenia płuc u osób dorosłych w Polsce – pneumokokowe zapalenia płuc i ich profilaktyka. Lekarz POZ 2021(2);115-25

15. Jin-liang L, Feng X, Zhou H, et al. Expanded CURB-65: a new score system predicts severity of community-acquired pneumonia with superior efficiency. Sci Rep 2016;6:22911