Brunkow, Ramsdell i Sakaguchi z Noblem w medycynie

Zgromadzenie Noblowskie przy Instytucie Karolinska ogłosiło laureatów Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny. W 2025 roku wyróżnienie to trafiło do Mary E. Brunkow, Freda Ramsdella i Shimona Sakaguchiego „za odkrycia dotyczące peryferyjnej tolerancji odporności".

Tegoroczni laureaci Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny wyjaśnili, w jaki sposób kontrolowany jest system odpornościowy. Potężny układ odpornościowy organizmu musi być ściśle regulowany, w przeciwnym razie może zaatakować własne tkanki. Brunkow, Ramsdell i Sakaguchi zostali uhonorowani tegoroczną Nagrodą Nobla w dziedzinie medycyny za przełomowe odkrycia dotyczące mechanizmów nabywania tzw. immunotolerancji obwodowej.

Laureaci zidentyfikowali „ochroniarzy" układu odpornościowego - regulatorowe limfocyty T, które zapobiegają atakom komórek odpornościowych na nasz własny organizm. Prace noblistów mają ogromne znaczenie dla rozwoju wielu dziedzin medycyny. Wspierają postęp w leczeniu nowotworów i chorób autoimmunologicznych, a także mogą znaleźć zastosowanie w transplantologii.

Historia odkrycia

Historia nagrodzonego Noblem odkrycia sięga 1949 roku, kiedy w Oak Ridge National Laboratory w Stanach Zjednoczonych zaobserwowano u myszy spontaniczną mutację związaną z chromosomem X. 

Samce myszy cierpiały na ciężką chorobę autoimmunologiczną – z łuszczącą się skórą, utratą masy ciała i powiększeniem narządów. Z uwagi na fenotyp nazwano je „scurfy” – czyli szorstkie, pokryte łuskami. Dopiero w 2001 roku Mary Brunkow i Fred Ramsdell, od wczoraj nobliści, wykazali, że przyczyną choroby jest brak białka Foxp3, a tym samym upośledzenie powstawania komórek T regulatorowych.

Z kolei Shimon Sakaguchi, także nagrodzony wczoraj Noblem w dziedzinie medycyny odkrył, że autoimmunizacja nie wynika wyłącznie z nadaktywności limfocytów efektorowych, ale również z braku mechanizmów hamujących. Już w 1995 roku wraz ze swoim zespołem zidentyfikował on u myszy komórki CD4⁺CD25⁺ Treg, których usunięcie prowadziło do rozwoju ciężkiej choroby autoimmunologicznej – a ich ponowne wprowadzenie przywracało równowagę immunologiczną.

Połączenie tych badań pozwoliło ustalić, że limfocyty T regulatorowe są kluczowe dla utrzymania tolerancji immunologicznej, a gen FOXP3 pełni rolę ich głównego regulatora.

Dziś wiadomo, że limfocyty Treg odpowiadają za tłumienie nadmiernych reakcji układu odpornościowego – chronią organizm przed autoagresją, a także pełnią istotną rolę w czasie ciąży, zapobiegając odrzuceniu płodu przez organizm matki.

Onkolodzy o odkryciu

O znaczeniu dokonań wyróżnionych naukowców mówią eksperci Narodowego Instytutu Onkologii.

Prof. Elżbieta Sarnowska z Pracowni Immunoterapii Eksperymentalnej NIO-PIB podkreśla, że odkrycie zmieniło sposób, w jaki widzimy układ odpornościowy.  – Zrozumieliśmy, że jego siła nie polega tylko na zdolności do niszczenia patogenów, ale także na umiejętności powściągania samego siebie. Właśnie ta równowaga jest kluczem do zdrowia.

Limfocyty T regulatorowe występują również w środowisku nowotworowym, gdzie mogą hamować działanie innych komórek odpornościowych i tym samym sprzyjać wzrostowi guza.

- W onkologii limfocyty T regulatorowe są mieczem obosiecznym. Z jednej strony są niezbędne, by zapobiegać wyniszczającym reakcjom autoimmunologicznym, z drugiej – mogą chronić nowotwór przed odpowiedzią immunologiczną organizmu. Dlatego zrozumienie ich działania ma kluczowe znaczenie dla dalszego rozwoju immunoterapii nowotworów - wyjaśnia dr hab. n. med. Sergiusz Markowicz z NIO-PIB.

Odkrycia nagrodzonych naukowców stały się fundamentem badań również w immunoterapii nowotworów. Mechanizmy regulacji odporności są dziś podstawą opracowywania inhibitorów punktów kontrolnych (checkpoint inhibitors), które „zdejmują hamulec” z układu odpornościowego i umożliwiają mu skuteczniejszy atak na komórki rakowe.

Jak dodaje prof. Sarnowska - Dzięki lepszemu poznaniu funkcji Tregów możemy szukać sposobów, by wzmocnić odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworowi, jednocześnie unikając nadmiernej aktywacji, która mogłaby prowadzić do autoagresji. To balans, którego nauczyła nas biologia.

Zrozumienie roli limfocytów T regulatorowych nie tylko zmieniło sposób leczenia chorób autoimmunologicznych, ale także otworzyło drogę do bardziej skutecznych i bezpiecznych terapii przeciwnowotworowych.

- To, co dziś widzimy w klinikach onkologicznych, ma swoje korzenie w fundamentalnych badaniach sprzed dekad. Każdy postęp w zrozumieniu układu odpornościowego przybliża nas do skuteczniejszego i bardziej spersonalizowanego leczenia raka – podsumowuje dr hab. n. med. Markowicz.

W NIO-PIB prowadzone są badania nad mechanizmami tzw. wyczerpania limfocytów T pod wpływem komórek nowotworowych. Naukowcy poszukują metod, które pozwolą modulować aktywność i funkcje tych kluczowych komórek układu odpornościowego. Starają się również zrozumieć, w jaki sposób nowotwór „przeprogramowuje” odporność organizmu oraz czy już na wczesnym etapie choroby można wykryć w krwi obwodowej subtelne sygnały świadczące o toczącym się procesie nowotworowym. Innymi słowy - czy komórki układu odpornościowego mogą pełnić rolę swoistych „sensorów” nowotworu od jego najwcześniejszych faz. Badany jest także wpływ, jaki limfocyty T efektorowe wywierają na komórki raka.

To rodzaj presji selekcyjnej, przed którą nowotwór stara się uciec, zmieniając swój profil molekularny i fenotypowy.

Komentarze biologów i immunologów

Werdykt Komitetu Noblowskiego komentują także naukowcy z innych ośrodków.

Prof. Paweł Sikorski z Uniwersytetu Warszawskiego podkreślił, że odkrycie ma szerokie implikacje w transplantologii, chorobach autoimmunologicznych oraz onkologii, i stanowi fundament dla dalszego rozwoju medycyny. Zaznaczył również, że badania podstawowe naukowców przyczyniają się do rozwoju nowych terapii klinicznych.

Prof. Edyta Brzózka-Wójtowicz z Instytutu Biologii, Rozwoju i Nauk Biomedycznych Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego stwierdziła, że Komitet Noblowski zaskoczył. Dodała, że te odkrycia są fundamentalne dla poznania podłoża chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, gdzie mechanizm tolerancji zawodzi i układ odpornościowy odpowiada zbyt mocno.

Prof. Piotr Trzonkowski z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego w portalu Gdansk.pl wyjaśnił, że Sakaguchi już wiele lat temu zidentyfikował w krwi limfocyty T regulatorowe (limfocyty TREG). Odkrycie to zainteresowało polskiego lekarza. – Uznałem, że to znakomita okazja, żeby stworzyć z tego lek – mówi prof. Trzonkowski. 

Wraz z hematologami z gdańskiego UCK badał, dlaczego niektórzy pacjenci po przeszczepie szpiku rozwijają chorobę zwaną przeszczep przeciw gospodarzowi. Wynika to z faktu, iż nie otrzymują oni w przeszczepie wystarczającej ilości limfocytów Treg. - Uznaliśmy, że prostym sposobem, żeby chronić pacjentów cierpiących na przeszczep przeciw gospodarzowi, będzie dodawanie im tych komórek po przeszczepie. W 2007 roku zaczęliśmy podawać je naszym pacjentom. Było to pierwsze na świecie zastosowanie kliniczne limfocytów Tregs - wyjaśnia prof. Trzonkowski.

Lek jest obecnie w fazie badań klinicznych w Polsce, Europie i Stanach Zjednoczonych.