Zastosowanie metotreksatu w dermatologii – przegląd piśmiennictwa

Komentowany artykuł poglądowy dotyczy niezwykle ważnego zagadnienia w lecznictwie dermatologicznym, a mianowicie jednego z najstarszych leków immunosupresyjnych – metotreksatu (MTX). Jest on stosowany w dermatologii od lat 50. XX wieku w wielu jednostkach chorobowych o podłożu zapalnym i immunologicznym, najczęściej jednak w terapii łuszczycy o średnim i ciężkim nasileniu. Mimo tylu lat doświadczeń z metotreksatem często lekarze, szczególnie w praktyce ambulatoryjnej, obawiają się jego stosowania, a równocześnie nie ma jednoznacznych schematów stosowania tego leku ani monitorowania działań niepożądanych, co wynika m.in. z braku badań klinicznych z tym preparatem.

W dermatologii metotreksat jest najczęściej podawany doustnie. W przypadku nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego stosuje się wstrzyknięcia podskórne. W Polsce w terapii łuszczycy z zastosowaniem metrotreksatu najczęściej stosuje się dawki od 10 – maksymalnie 25 mg/tydzień, w trzech dawkach podzielonych (co 12 godzin) z następowym podaniem kwasu foliowego. Podajemy go 24 godziny po ostatniej dawce MTX albo w jednorazowej dawce 15 mg/24 h, lub codziennie w dawce 5 mg/24 h. Autorzy podkreślają, że nie ma różnic w skuteczności przy podawaniu MTX co 12 godzin bądź w dawce jednorazowej, a także między doustną a podskórną drogą podania. Niektórzy uważają, że biodostępność leku stosowanego podskórnie jest istotnie większa niż podanego doustnie, stąd celowa wydaje się zmiana drogi podawania, gdy nie uzyskujemy satysfakcjonujących wyników terapii. Na podstawie doświadczeń własnych zgadzam się z tym poglądem, często bowiem zmiana sposobu podawania, nawet z zachowaniem równoważnej dawki, istotnie poprawia efekt terapeutyczny. W naszym kraju podskórne iniekcje MTX były nieco ograniczone ze względów ekonomicznych, jednak ostatnio podskórna formuła w ampułkostrzykawkach znalazła się na listach leków refundowanych, co bez wątpienia zwiększy liczbę chorych otrzymujących ten preparat w tej formie.

Z praktycznego punktu widzenia niezwykle ważna jest informacja, że 50-90% leku jest wydalana z moczem 24 godziny po podaniu, a także to, że MTX wiąże się z albuminami, dlatego wskazane jest określanie stężenia albumin u chorych przed rozpoczęciem terapii, a hipoalbuminemia jest jednym z przeciwwskazań do jego stosowania.

Najwięcej kontrowersji dotyczących stosowania MTX dotyczy możliwych działań niepożądanych. W praktyce klinicznej najczęściej obserwujemy złą tolerancję leku (zaburzenia żołądkowo-jelitowe), podwyższenie prób wątrobowych oraz leukopenię i niedokrwistość. Z praktyki klinicznej wiadomo, o czym również piszą Shen i wsp., że złe samopoczucie pacjentów zwykle jest zależne od dawki i drogi przyjmowania leku, a także, że można je zminimalizować przez przyjmowanie kwasu foliowego. Zaburzenia hematologiczne występują stosunkowo rzadko, najczęściej u osób obciążonych internistycznie, przyjmujących inne leki działające supresyjnie na szpik kostny, u chorych z ciężką niewydolnością nerek oraz hipoalbuminemią, dlatego jeszcze raz należy podkreślić konieczność oznaczania tego wskaźnika przed włączeniem leczenia. Zaburzenia hepatologiczne obserwujemy znacznie częściej, stąd zawsze przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy ocenić czynność wątroby. Ponieważ jednym z działań niepożądanych może być zwłóknienie i marskość wątroby, którym nie zawsze towarzyszy wzrost prób wątrobowych, wytyczne wielu państw zalecają określanie stężenia aminopeptydu prokolagenu III, a także wykonywanie biopsji wątroby po przyjęciu przez chorych łącznej dawki MTX powyżej 1,5-2 g. W Polsce te badania nie są rutynowo wykonywane, choć wydaje się, że coraz większa dostępność MTX, a także częstsze przepisywanie tego leku przez polskich dermatologów zmotywuje nas do przeprowadzania tych badań. Bez wątpienia w przeszłości polscy chorzy dostawali małe dawki MTX jako leku niemalże ostatniego rzutu, a również liczba tur była stosunkowo niewielka. Zmiana podejścia do łuszczycy, uznanie jej za chorobę ogólnoustrojową, wymagającą leczenia systemowego, a także większa świadomość chorych i chęć otrzymywania przez nich skutecznego leczenia, zmniejszającego wartości PASI oraz podnoszącego jakość życia, powoduje szersze zastosowanie MTX w większych dawkach i przez dłuższy czas. Ponadto MTX jest obecnie stosowany u części chorych w skojarzeniu z leczeniem biologicznym bądź w celu zwiększenia skuteczności terapii, bądź zmniejszenia immunogenności (powstania przeciwciał).

Bez wątpienia grupa obciążona największym ryzykiem rozwoju zaburzeń hepatologicznych po zastosowaniu MTX to chorzy na cukrzycę typu 2, nadużywający alkoholu, otyli, zakażeni wirusem HBV lub HCV. W tych grupach należy zachować największą ostrożność, a terapię należy stosować tylko u chorych, którzy rozumieją problem i decydują się na pełną współpracę z lekarzem. Zawsze warto również w tych przypadkach, przed włączeniem leczenia, skonsultować ich z lekarzem specjalistą chorób wątroby.

Niezwykle ważnym zagadnieniem jest teratogenność MTX, a także jego wpływ na spermatogenezę. Dlatego wszyscy chorzy, którzy są w wieku reprodukcyjnym i przyjmują ten lek, powinni przestrzegać zasad antykoncepcji. Z praktyki klinicznej wydaje się, że czasami zapomina się poinformować o tym pacjentów, szczególnie mężczyzn, a bez wątpienia wymaga to szczególnej rozwagi. Uważa się, że powinno upłynąć przynajmniej 3 miesiące od zaprzestania przyjmowania MTX a zapłodnieniem (ten przedział czasowy dotyczy zarówno kobiet, jak i mężczyzn).

Do tej pory nie udowodniono jednoznacznie związku między przyjmowaniem MTX a rozwojem chorób nowotworowych, w tym raków kolczystokomórkowych skóry i chorób limfoproliferacyjnych. Mimo ukazujących się prac większość autorów nie uznaje bezpośredniego związku między tą terapią a rozwojem chorób nowotworowych. Przy okazji należy wspomnieć, że bez wątpienia związek taki został udowodniony w odniesieniu do przyjmowania cyklosporyny, szczególnie w skojarzeniu z metodą PUVA a rozwojem raków kolczystokomórkowych skóry. Pozostałe działania niepożądane, dotyczące płuc (włóknienie), mięśni, zaburzeń kardiologicznych bądź neurologicznych, występują niezwykle rzadko. Do działań niepożądanych szczególnie często obserwowanych przez dermatologów należy nadżerkowe zapalenie jamy ustnej, aczkolwiek najczęściej obserwuje się je u chorych przyjmujących istotnie większe dawki MTX niż 25 mg/turę.

W celu uniknięcia wystąpienia działań niepożądanych konieczne jest właściwe monitorowanie chorych, szczególnie wskaźników hepatologicznych i hematologicznych, zazwyczaj badania przeprowadza się przed rozpoczęciem terapii, następnie co 2 tygodnie, a po kilku miesiącach – w odstępach miesięcznych.

W artykule przedstawiono również zastosowanie metotreksatu w innych chorobach niż łuszczyca, a mianowicie łupieżu czerwonym mieszkowym, przyłuszczycy grudkowej, przewlekłej pokrzywce, atopowym zapaleniu skóry, chorobach pęcherzowych, twardzinie, zapaleniu skórno-mięśniowym, toczniu, zapaleniach naczyń, sarkoidozie i ziarniniaku obrączkowatym. Metotreksat ze względu na swoje działanie przeciwzapalne może być stosowany w różnych jednostkach chorobowych o podłożu zapalnym i immunologicznym, w których lekami pierwszego rzutu są glikokortykosteroidy, ale obciążenia chorych schorzeniami współistniejącymi czy wiek są przeciwwskazaniem do ich podania. Z doświadczenia Kliniki Dermatologii UM w Łodzi wynika, że bardzo dobre rezultaty leczenia MTX osiąga się u starszych chorych na pemfigoid i EBA, często dawki kontrolujące chorobę były małe, rzędu 5-10 mg/turę. W tych przypadkach stosowaliśmy MTX w dawce jednorazowej, raz na tydzień. Pozytywne obserwacje własne dotyczą również terapii zapalenia skórno-mięśniowego oraz liszaja płaskiego, szczególnie przerostowego. Wydaje się, że szczególnie u osób w podeszłym wieku ryzyko działań niepożądanych po glikokortykosteroidach ogólnych (m.in. zmiany glikemii, ciśnienia tętniczego, zaburzeń psychicznych) jest istotnie większe niż działań niepożądanych po MTX, pod warunkiem prawidłowego monitorowania chorych. Osoby w podeszłym wieku należy szczególnie przestrzec przed równoczesnym przyjmowaniem leków z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Na podstawie praktyki klinicznej oraz licznych danych z piśmiennictwa, mimo braku randomizowanych badań kontrolowanych z zastosowaniem metotreksatu, wydaje się, że przedstawiona wiedza oraz regularne badania kontrolne zabezpieczą pacjentów przed wystąpieniem działań niepożądanych i czynią tę terapię bezpieczną również w warunkach ambulatoryjnej praktyki klinicznej. Terapia metotreksatem, poza dużą skutecznością, cechuje się również niezwykle korzystnym profilem farmakoekonomicznym, stąd celowe wydaje się upowszechnianie wiedzy na temat bezpiecznego, długoterminowego stosowania tego leku.

Komentowany artykuł przedstawia niezwykle szczegółowo, na podstawie obficie cytowanego piśmiennictwa, zagadnienia związane z bezpieczeństwem i dawkowaniem metrotreksatu u pacjentów z chorobami skóry. Uważam, że przedstawione w nim wiadomości są systematyczne, wyważone oraz wyczerpujące. Bez wątpienia artykuł ten okaże się przydatny w uzupełnieniu wiedzy koniecznej do nowoczesnego leczenia chorych.