Od keratynocytu do raka: patogeneza i model raka kolczystokomórkowego skóry

Zmieniona nowotworowo komórka ulega niekontrolowanym podziałom i staje się niewrażliwa na sygnały, co powoduje stopniowy rozrost guza w tkance macierzystej i niszczenie otaczających struktur. Proces prowadzący do powstania nowotworu nosi nazwę procesu nowotworzenia albo kancerogenezy. Artykuł opisuje szczegółowo zmiany zachodzące w keratynocycie, doprowadzające do transformacji nowotworowej. Dla pełnego zrozumienia tych skomplikowanych przemian warto przypomnieć najważniejsze jego etapy.

Kancerogeneza to proces długotrwały, wiążący się ze zmianami genetycznymi i epigenetycznymi w komórce, w rezultacie czego zmienia się ekspresja genów zaangażowanych w regulację cyklu komórkowego: protoonkogenów, genów supresorowych lub genów mutatorowych. Komórka nowotworowa jest niewrażliwa na sygnały kierujące ją na drogę samobójczej śmierci.

W procesie kancerogenezy wyróżnia się trzy zasadnicze etapy: inicjację, promocję i progresję. Inicjacja to wystąpienie pierwszej nieodwracalnej mutacji. W drugim etapie dochodzi do nagromadzenia zmian genetycznych i epigenetycznych doprowadzających do konwersji komórki zmutowanej w nowotworową, która dalej ulega niekontrolowanym podziałom, co może trwać wiele lat. Podczas progresji nowotwór rozwija się, nabiera zdolności do naciekania tkanek i tworzenia przerzutów. Wyróżnia się także niekiedy etap preinicjacji, określający ekspozycję na czynniki kancerogenne. Najważniejszym kancerogenem związanym z rozwojem raka kolczystokomórkowego skóry jest promieniowanie ultrafioletowe. Ekspozycja na czynnik kancerogenny może jednak trwać przez całe życie i nie prowadzić do powstania nowotworu. Zwiększona podatność niektórych komórek na działanie kancerogenów wiąże się z występowaniem niestabilności genetycznej, która może ujawniać się jako niestabilność chromosomalna, czyli nagromadzenie aberracji liczbowych i strukturalnych chromosomów. Zmiana długości alleli powstała w wyniku zwiększenia bądź zmniejszenia liczby powtórzeń nukleotydowych określana jest jako niestabilność mikrosatelitarna, której wynikiem jest powstanie krótkich sekwencji tandemowych, równomiernie rozłożonych, o nie do końca poznanej roli. Za pomocą analiz wybranych sekwencji mikrosatelitarnych można oznaczyć utratę heterozygotyczności, określającą utratę dwóch alleli tego samego genu, co może wystąpić na każdym etapie rozwoju nowotworu.

Zmiany w ekspresji genów niezwiązane bezpośrednio z sekwencją DNA określane są jako niestabilność epigenetyczna i w przypadku nowotworów pojęcie to dotyczy genów odpowiedzialnych za procesy różnicowania i proliferacji komórek, regulację cyklu komórkowego, naprawę DNA, aktywność czynników wzrostu i apoptozę.

Kluczową rolę w procesie nowotworzenia odgrywają onkogeny; geny, które ulegając ekspresji powodują przekształcenie się zdrowej komórki w nowotworową. Prawidłowe wersje onkogenów nazywa się protoonkogenami. Ich aktywacja zachodzi przez mutację lub amplifikację, przy czym mutacje protoonkogenów mają charakter dominujący. Onkogeny określane są trzycyfrowymi kodami i wyróżnia się onkogeny związane z czynnikami wzrostu (sis, fms, ras) oraz onkogeny jądrowe, kodujące czynniki transkrypcyjne, regulujące ekspresję innych genów (myc, jun, fos, erbA).

Geny mutatorowe odpowiadają za utrzymanie integralności DNA i biorą udział w procesach naprawczych uszkodzonego materiału genetycznego. Mutacje genów mutatorowych prowadzą do mikrosatelitarnej niestabilności genomu i warunkują zwiększoną predyspozycję do nowotworzenia. W prawidłowych komórkach geny supresorowe transformacji nowotworowej funkcjonują jako ujemne regulatory cyklu komórkowego. Właściwości onkogennych nabierają w wyniku mutacji powodujących utratę ich prawidłowej funkcji.

Właściwości genów supresorowych wykazuje gen p53, który chroni komórkę przed uszkodzeniami prowadzącymi do transformacji nowotworowej. Mutacje genu p53 obserwuje się w około 50% nowotworów człowieka, w tym w raku kolczystokomórkowym skóry.