Nowe dane na temat kwestii bezpieczeństwa leczenia hipoglikemizującego

przeciwcukrzycowych

W ciągu ostatnich 15 lat nastąpił istotny postęp w leczeniu cukrzycy, ponieważ na rynek wprowadzono nowe leki hipoglikemizujące, a prace nad kolejnymi lekami są w toku. Cukrzyca wciąż wywiera jednak istotny wpływ na zdrowie publiczne. Choroba ta występuje łącznie u 28,5 miliona osób, czyli 8,3% dzieci i dorosłych w Stanach Zjednoczonych, a w 2010 roku rozpoznano w tym kraju 1,9 miliona nowych przypadków cukrzycy. ¹ Oszacowano, że w 2012 roku koszty leczenia cukrzycy osiągnęły wartość 254 milionów dolarów. ² Personel opieki zdrowotnej wciąż stoi przed wyzwaniem dalszej poprawy opieki nad tą populacją.

American Diabetes Association (ADA) podkreśla znaczenie indywidualizacji opieki podczas podejmowania decyzji klinicznych w celu określenia najlepszego planu postępowania u chorych na cukrzycę. ³ Jednym z ważnych aspektów wyboru leków hipoglikemizujących jest profil ich działań niepożądanych i bezpieczeństwa. W tym artykule dokonano przeglądu częstych i klinicznie istotnych działań niepożądanych każdej klasy leków przeciwcukrzycowych (podsumowanych w tabeli) w tym również sposobów zapobiegania ich występowaniu oraz przeciwdziałania ich skutkom.

Leki uwrażliwiające tkanki na działanie insuliny

Metformina

Metformina jest preferowanym początkowym środkiem farmakologicznym w leczeniu cukrzycy typu 2, jeżeli nie jest przeciwwskazana i jest tolerowana. ³ Jest to jedyny lek z grupy biguanidów dostępny w Stanach Zjednoczonych, od kiedy w 1976 roku wycofano fenforminę z powodu istotnego związku z występowaniem kwasicy mleczanowej. ^{4, 5} Działanie metforminy polega głównie na zmniejszaniu insulinooporności, co z kolei prowadzi do zmniejszenia glukoneogenezy i lipogenezy. Uważa się również, że metformina zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę, zmniejsza wchłanianie glukozy w jelicie oraz utlenianie kwasów tłuszczowych, a także sprzyja redukcji masy ciała lub stabilizacji jej przyrostu. Nie ma ryzyka hipoglikemii, ponieważ jest to lek uwrażliwiający tkanki na działanie insuliny, a nie zwiększający jej wydzielanie. ^{6, 7}

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi tej klasy leków są objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka oraz zaburzenia smaku. Mają one zwykle niewielkie nasilenie, są przemijające (występują w okresie rozpoczynania leczenia) i zależą od dawki. ^{6, 7, 8, 9, 10} Tym objawom ze strony przewodu pokarmowego można zapobiegać lub je minimalizować przez rozpoczynanie leczenia od stosowania małej dawki, podawanie leku raz na dobę oraz powolne zwiększanie dawki. Do innych sposobów minimalizowania objawów należą: przyjmowanie metforminy razem z posiłkami oraz unikanie przejadania się. Dostępne są również preparaty o przedłużonym uwalnianiu, które wywołują słabsze objawy ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego. ^{7, 8}

Kwasica mleczanowa jest dobrze znanym, ale rzadkim działaniem niepożądanym metforminy. Zapadalność wynosi 9 na 100 000 osób rocznie, natomiast zapadalność na kwasicę mleczanową podczas stosowania fenforminy wynosiła 40-64 na 100 000 osób rocznie. ¹¹ Kwasica mleczanowa rozwija się niemal wyłącznie u pacjentów z ciężkimi chorobami sprzyjającymi wystąpieniu tego stanu, takimi jak dysfunkcja nerek lub wątroby oraz niewydolność krążeniowo-oddechowa. ¹² Metformina jest wydalana przez nerki w 90-100% i dlatego jest przeciwwskazana u pacjentów z niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dl u mężczyzn i ≥1,4 mg/dl u kobiet). ¹² Jest również przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, niewydolnością serca lub niewydolnością oddechową oraz dysfunkcją wątroby, zwłaszcza jeżeli jednocześnie chory nadużywa alkoholu. Jeżeli wystąpi kwasica mleczanowa, zaleca się nawodnienie, leczenie choroby podstawowej, a w ciężkich przypadkach, takich jak zatrucie z przedawkowania, również hemodializę. ¹³

Należy zachowywać ostrożność u pacjentów otrzymujących środki kontrastowe w związku z badaniami i zabiegami radiologicznymi, aby uniknąć wzrostu ryzyka nefropatii pokontrastowej. Prawie 8% przypadków kwasicy mleczanowej związanej ze stosowaniem metforminy występuje w sytuacji nefropatii pokontrastowej. ^{14, 15} Wyrażano pogląd, że pacjenci z oszacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) >60 ml/min/1,73 m ² , którym podaje się środek kontrastowy, mogą normalnie kontynuować leczenie metforminą. ¹⁶ Jeżeli stężenie kreatyniny wynosi >1,5 mg/dl lub eGFR <60 ml/min/1,73 m ² , na kilka dni przez badaniem lub zabiegiem metforminę można zastąpić alternatywnym lekiem przeciwcukrzycowym. Niektóre źródła zalecają przerwanie podawania metforminy na 48 godzin przed takimi zabiegami, natomiast inne – nie. ^{16, 17, 18} Ryzyko wystąpienia nefropatii pokontrastowej może zmniejszyć nawodnienie fizjologicznym roztworem chlorku sodu lub roztworem wodorowęglanu sodu.

Niedobór witaminy B₁₂ może wystąpić u 10-30% chorych na cukrzycę, którzy przyjmują metforminę, i trzeba go brać pod uwagę u pacjentów, u których podczas stosowania tego leku wystąpią parestezje i neuropatia. Metformina wpływa na zależną od wapnia czynność błonową powierzchni komórek jelita krętego, zmniejszając w ten sposób wychwyt kompleksu witaminy B₁₂ i czynnika wewnętrznego. ¹⁹ Nie ma zgodnych poglądów na temat przesiewowego poszukiwania niedoboru witaminy B₁₂. Nie stwierdzono skuteczności suplementacji witaminy B₁₂ za pomocą preparatów wielowitaminowych dostępnych bez recepty. ²⁰ Preparat Metanx, będący kombinacją kwasu lewomefoliowego (5-metylotetrahydrofolianu), metylokobalaminy i fosforanu pirydoksalu, został zarejestrowany do łagodzenia objawów neuropatii obwodowej, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących metforminę. ²¹

Tiazolidynediony

Tiazolidynediony, zwane też glitazonami, są lekami uwrażliwiającymi tkanki na działanie insuliny, które działają przez agonistyczne wiązanie się z receptorami aktywowanymi przez proliferatory peroksysomów typu γ (PPAR-γ), będącymi rodziną jądrowych czynników transkrypcyjnych. Prowadzi to do zwiększenia ekspresji przenośników glukozy (w tym transporterów glukozy typu 1 i 4), zmniejszenia stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, zmniejszenia uwalniania glukozy z wątroby oraz zmniejszenia różnicowania się preadipocytów w adipocyty. ¹² Podobnie jak metformina, leki te nie wywołują hipoglikemii. Troglitazon, pierwszy tiazolidynedion wprowadzony w Stanach Zjednoczonych w 1997 roku, został wycofany z rynku w 2000 roku po tym, jak udokumentowano rzadkie, ale czasami śmiertelne przypadki dysfunkcji wątroby. ⁷ Obecnie w Stanach Zjednoczonych często stosowanymi lekami z tej klasy są rozyglitazon i pioglitazon.

Ta klasa leków jest metabolizowana w wątrobie. W przeciwieństwie do troglitazonu nie wykazano, aby tiazolidynediony drugiej generacji wywoływały hepatoksyczność; donoszono jedynie o izolowanych i odwracalnych przypadkach. ²² Mimo to Food and Drug Administration (FDA) zaleciła dokumentowanie bezpieczeństwa stosowania tych leków. W momencie rozpoczynania leczenia oraz okresowo później wymagane jest wykonywanie badań czynności wątroby. Leki te są przeciwwskazane u pacjentów z aktywną chorobą wątroby, a także u każdej osoby, u której aktywność aminotransferazy alaninowej w surowicy przekracza ponad 2,5 razy górną granicę normy. ^{7, 12} Nie ma potrzeby modyfikowania dawki w zależności od czynności nerek, a lek można podawać niezależnie od pór posiłków. ⁹

Do częstych działań niepożądanych tiazolidynedionów należą przyrost masy ciała, obrzęki oraz niedokrwistość. Przyrost masy ciała wynika zarówno z retencji płynów, jak i z nagromadzenia podskórnej tkanki tłuszczowej, co prowadzi do wzrostu całkowitej masy tłuszczu. Natomiast ilość tłuszczu trzewnego, wątrobowego i zawartego w komórkach mięśni w rzeczywistości się zmniejsza. W każdym razie przyrost masy ciała wywiera negatywny wpływ na satysfakcję pacjenta i lekarza. Należy więc kłaść nacisk na poradnictwo dotyczące zmian stylu życia i odżywiania. ^{7, 12} Przyrostowi masy ciała można zapobiegać przez ograniczenie wartości energetycznej pożywienia oraz modyfikacje zachowania. ²³

U około 2,5-16,2% pacjentów, u których stosuje się monoterapię tiazolidynedionem, może dojść do retencji płynów i obrzęków. ^{24, 25, 26} Uważa się, że dzieje się tak w następstwie zwiększonego zwrotnego wchłaniania sodu w nerkach, co prowadzi do wzrostu objętości osocza, przesiąkania przez naczynia włosowate lub obu tych zjawisk. ^{26, 27} Na podstawie jednego z badań można sądzić, że ryzyko obrzęków jest większe w przypadku rozyglitazonu niż pioglitazonu. ²⁸ Do innych czynników zwiększających to ryzyko należą uprzednio występujące obrzęki, stosowanie insuliny (10-15%), płeć żeńska, otyłość, predyspozycja genetyczna (za pośrednictwem polimorfizmu w obrębie locus genu NFATC2), uprzednio występująca niewydolność nerek oraz dysfunkcja rozkurczowa lewej komory. ^{6, 7}

Poważniejszą implikacją narastających obrzęków jest możliwość wystąpienia lub nasilenia zastoinowej niewydolności serca. Uważa się, że niewydolność serca jest bardziej prawdopodobna po kilku miesiącach od rozpoczęcia podawania leku, a mediana długości okresu leczenia do momentu wystąpienia niewydolności serca wynosiła 24 tygodnie. ²⁹ Z tego względu tiazolidynediony są przeciwwskazane u pacjentów w III lub IV klasie czynnościowej według New York Heart Association (NYHA). ^{12, 26} Pacjentów, u których rozważa się leczenie tiazolidynedionem, należy ocenić pod kątem występowania współistniejącej choroby serca (przebyty zawał mięśnia sercowego, choroba wieńcowa, zastoinowa niewydolność serca lub wada zastawkowa), obrzęków lub duszności, zwłaszcza wysiłkowej. Należy też sprawdzić, czy nie stosują oni innych leków, które mogą sprzyjać retencji płynów lub obrzękom stóp (np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków rozszerzających naczynia i antagonistów wapnia). ^{7, 30}

Zaleca się, aby leczenie rozpoczynać od najmniejszej możliwej dawki (pioglitazon 15 mg na dobę, rozyglitazon 4 mg na dobę), zwłaszcza jeżeli u pacjenta już występują obrzęki. Jeżeli kontrola glikemii jest wciąż niewystarczająca i nie wystąpiły istotne obrzęki, po 1-3 miesiącach dawkę można zwiększyć. ⁷ Warto zauważyć, że w badaniu opublikowanym w 2011 roku nie stwierdzono wzrostu częstości występowania zastoinowej niewydolności serca wśród pacjentów stosujących tiazolidynediony. ³¹

U około 4% pacjentów otrzymujących tiazolidynediony może wystąpić niedokrwistość. Wynika ona raczej z rozcieńczenia krwi w następstwie wzrostu objętości krążącego osocza niż z faktycznego zmniejszenia masy krwinek. ¹²

Stosowanie tiazolidynedionów wiąże się również ze zwiększonym ryzykiem złamań wśród kobiet zarówno przed, jak i po menopauzie (zapadalność około 1,9 na 100 000 pacjentolat). Ten wzrost ryzyka ujawnia się dopiero po upływie ponad roku od rozpoczęcia stosowania leku. ³² Chociaż początkowe dane nie wskazywały na zwiększone ryzyko wśród mężczyzn, w niektórych badaniach stwierdzono, że złamania są bardziej prawdopodobne również wśród mężczyzn w wieku powyżej 50 lat. ³³ Złamania dotyczą najczęściej miejsc dystalnych, takich jak kończyny górne i dolne, chociaż opisano również przypadki złamań w obrębie kręgosłupa lędźwiowego. ^{7, 34} Postulowanym patomechanizmem jest stymulacja adipogenezy w szpiku kostnym, co powoduje zahamowanie powstawania osteoblastów i zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). ¹² Nie ma zaleceń dotyczących prewencji ani leczenia spadku BMD w związku ze stosowaniem tiazolidynedionów, chociaż rozsądna byłaby przesiewowa ocena BMD oraz ryzyka złamań. ⁷

Pojawiły się również zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa poszczególnych agonistów PPAR-γ. Na podstawie metaanalizy 42 randomizowanych prób klinicznych wyrażono przypuszczenie, że leczenie rozyglitazonem wiązało się z większym ryzykiem zawału mięśnia sercowego, dławicy piersiowej i incydentów przemijającego niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego. ³⁵ W badaniu Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes in Oral Agent Combination Therapy for Type 2 Diabetes (RECORD) nie wykazano jednak wzrostu łącznego ryzyka chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. ²³ FDA ograniczyła stosowanie rozyglitazonu do sytuacji, w których nie można było uzyskać odpowiedniej kontroli glikemii za pomocą innych leków lub pacjenci nie tolerowali pioglitazonu, ¹² ale obecnie te ograniczenia zostały już uchylone.

W niektórych badaniach stwierdzono związek między stosowaniem pioglitazonu a rakiem pęcherza moczowego. ^{36, 37} Krótkoterminowe stosowanie leku nie wiązało się ze wzrostem zapadalności na ten nowotwór, ale leczenie przez ponad 2 lata lub przyjęcie łącznej dawki ponad 28 000 mg wiązało się ze zwiększeniem ryzyka. ^{38, 39, 40, 41}

Tiazolidynediony są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w związku z tym mogą wchodzić w interakcje z innymi lekami metabolizowanymi tym samym szlakiem. Ketokonazol może zwiększać działanie tiazolidynedionów przez hamowanie ich metabolizmu. Z kolei stężenie etynyloestradiolu/noretysteronu w osoczu może się zmniejszyć, co prowadzi do utraty działania antykoncepcyjnego. ⁹

Leki działające na kompleks sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika wiążą się z receptorem sulfonylomocznika typu 1 (SUR1), który jest podjednostką kanału potasowego wrażliwego na ATP, występującego na powierzchni komórek β trzustki. Związanie pochodnej sulfonylomocznika z receptorem SUR1 prowadzi do zamknięcia kanału potasowego, depolaryzacji komórki oraz napływu wapnia, co powoduje wydzielanie insuliny. Pochodne sulfonylomocznika są metabolizowane w wątrobie z wytworzeniem nieaktywnych lub słabo aktywnych metabolitów, które są następnie wydalane przez nerki. Są one zatem przeciwwskazane w przypadku ciężkiego upośledzenia czynności wątroby lub nerek.

Głównym działaniem niepożądanym pochodnych sulfonylomocznika jest hipoglikemia. Jest ona bardziej prawdopodobna w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak zaawansowany wiek, zmniejszona podaż pokarmów lub zły stan odżywienia, choroby wątroby i nerek, spożywanie alkoholu, polipragmazja, a także częste hospitalizacje w wywiadzie. ^{9, 10} Ze względu na czas działania lekami z grupy pochodnych sulfonylomocznika, które najczęściej wywołują długotrwałą hipoglikemię, są chloropropamid, glibenklamid oraz długo działające preparaty glipizydu. ^{9, 10} Działanie pochodnych sulfonylomocznika może być nasilane lub osłabiane przez interakcje lekowe. Warfaryna, chloramfenikol, antagoniści receptora histaminowego H₂, fenylbutazon oraz sulfonamidy konkurują z pochodnymi sulfonylomocznika o utlenianie w wątrobie i w rezultacie ich jednoczesne podawanie powoduje wzrost stężenia aktywnej pochodnej sulfonylomocznika w osoczu i zwiększenie ryzyka hipoglikemii. Probenecyd i allopurynol zmniejszają wydalanie chloropropamidu w cewkach nerkowych, co również zwiększa ryzyko hipoglikemii. ^{9, 12}

Obawy budzi również możliwość działania kardiotoksycznego i wzrostu częstości występowania arytmii oraz incydentów niedokrwiennych. Receptor sulfonylomocznika typu 2 (SUR2) występuje w tkankach naczyń i serca, co powoduje, że pochodne sulfonylomocznika mogą na niego oddziaływać, czego rezultatem jest hamowanie autoregulacyjnych mechanizmów obronnych, takich jak hartowanie przez niedokrwienie. ^{7, 9, 42, 43}

U niektórych pacjentów, u których początkowo uzyskano odpowiednią kontrolę cukrzycy typu 2 za pomocą pochodnej sulfonylomocznika, obserwuje się wtórne niepowodzenie leczenia. Uważa się, że etiologia tego stanu jest wieloczynnikowa, a rolę odgrywają następujące czynniki: naturalna progresja choroby, nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych z powodu przyrostu masy ciała i hipoglikemii, a także możliwa desensytyzacja komórek β spowodowana ich długotrwałą stymulacją. ^{9, 44}

Pochodne sulfonylomocznika pierwszej generacji nie są już powszechnie stosowane i w związku z tym nie będą szczegółowo omawiane. Do wartych odnotowania działań niepożądanych chloropropamidu należą objawowa hiponatremia, zaczerwienienie skóry po spożyciu alkoholu (reakcja disulfiramopodobna) oraz odwracalna żółtaczka cholestatyczna. ^{7, 12, 32, 45, 46}

Do pochodnych sulfonylomocznika drugiej generacji należą glibenklamid, glipizyd, gliklazyd i glimepiryd. Leki te są lepiej rozpuszczalne w tłuszczach, co zapewnia im większą penetrację i selektywność wiązania. Są one również silniejsze, wywierają mniej działań niepożądanych i w mniejszym stopniu wchodzą w interakcje lekowe. Glibenklamid powoduje jedynie niewiele działań niepożądanych poza hipoglikemią. Hipoglikemia wywołana przez glibenklamid może być jednak istotna i długotrwała, co powoduje, że jest to mniej atrakcyjny lek u chorych w podeszłym wieku. Glipizyd działa słabiej i ma krótszy okres półtrwania, hipoglikemia jest zatem mniejszym problemem. Jest to preferowana pochodna sulfonylomocznika u osób w podeszłym wieku. Nie dotyczy to jednak preparatów glipizydu o powolnym uwalnianiu. Lek ten podlega w 90% metabolizmowi jelitowo-wątrobowemu, a jedynie niewielkie ilości są wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Glipizyd jest zatem przeciwwskazany w niewydolności wątroby, natomiast lepiej niż glibenklamid nadaje się do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek. ^{12, 13} Gliklazyd nie jest dostępny w Stanach Zjednoczonych. Glimepiryd jest najnowszą pochodną sulfonylomocznika o podobnym profilu występowania hipoglikemii jak inne pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są zawroty i bóle głowy. Do rzadkich działań niepożądanych należą hiponatremia, niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Propranolol zwiększa stężenie glimepirydu o 20%. ^{20, 32, 47}

Meglitynidy

Repaglinid jest meglitynidem, który został zarejestrowany do stosowania w Stanach Zjednoczonych. Ma on podobną budowę jak glibenklamid, ale nie zawiera grupy sulfonylomocznikowej. W rezultacie zamknięcie kanału potasowego wrażliwego na ATP następuje za pośrednictwem bardziej dystalnego miejsca wiążącego w obrębie receptora SUR1. ¹² Repaglinid jest wchłaniany szybciej, co powoduje, że bodziec do wydzielania insuliny występuje wcześniej i trwa krócej. Prowadzi to do mniejszego nasilenia hipoglikemii i przyrostu masy ciała. Lek ten jest metabolizowany w wątrobie przez izoformę 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4), trzeba zatem zachowywać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne leki, które mogą hamować lub indukować ten izoenzym. ^{7, 12} Ze względu na tę charakterystykę repaglinid może być lepszym rozwiązaniem niż pochodne sulfonylomcznika u pacjentów w podeszłym wieku lub z chorobą nerek. Inny lek z grupy meglitynidów, mityglinid, został zarejestrowany tylko w Japonii.

Nateglinid

Nateglinid jest pochodną D-fenyloalaniny, która wiąże się z receptorem SUR1, powodując zamknięcie kanału potasowego wrażliwego na ATP. Lek ten działa szybko i powoduje szybki wzrost stężenia insuliny, osiągając szczyt działania w ciągu godziny. ¹² Repaglinid i nateglinid wiążą się bardziej wybiórczo z receptorami SUR1, natomiast ich wiązanie z receptorami SUR2 w sercu i mięśniach gładkich naczyń jest bardzo słabe, co powoduje, że budzi mniejsze obawy o kardiotoksyczność. Pozostaje jednak ryzyko hipoglikemii i przyrostu masy ciała, chociaż być może w mniejszym stopniu niż w przypadku pochodnych sulfonylomocznika. ^{7, 12}

Inne leki nasilające wydzielanie insuliny/działające za pośrednictwem układu inkretyn

Inkretyny są hormonami jelitowymi, a do tej grupy należą peptyd glukagonopodobny typu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) oraz glukozozależny polipeptyd insulinotropowy (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). GLP-1 zwiększa poposiłkowe wydzielanie insuliny w sposób zależny od glukozy, hamuje nieodpowiedni wzrost stężenia glukagonu, zmniejsza łaknienie, wydłuża czas opróżniania żołądka i zwiększa uczucie sytości.

Agoniści receptora GLP-1

Agoniści receptora GLP-1 są peptydami, które zwiększają aktywność GLP-1, co prowadzi do zmniejszenia glikemii na czczo i po posiłkach, a także redukcji masy ciała. Do często stosowanych leków z tej grupy należą obecnie eksenatyd i liraglutyd.

Eksenatyd

Eksenatyd, inaczej eksendyna 4, jest dostępny w postaci preparatu krótko działającego, który wymaga podawania dwa razy na dobę, oraz dłużej działającego preparatu podawanego raz na tydzień. Najczęstszymi objawami niepożądanymi są nudności występujące u 40-50% pacjentów (chociaż wystąpiły one tylko u 9% uczestniczących w badaniu DURATION-6, w którym oceniano preparat eksenatydu przeznaczony do podawania raz na tydzień) ⁴⁸ i będące przyczyną przerwania leczenia w mniej więcej 3-5% przypadków. ^{7, 48} Nudności zależą zwykle od dawki i są bardziej nasilone na początku leczenia, a z czasem się zmniejszają. Zaleca się więc rozpoczynanie leczenia od najmniejszej dawki, którą następnie powoli zwiększa się w ciągu tygodni. Do innych częstych objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należą biegunka (6%) i wymioty (4%). ⁴⁸

Często podnoszonym problemem dotyczącym skuteczności eksenatydu jest powstawanie przeciwciał neutralizujących ten lek. Obecność tych przeciwciał w dużym mianie u niektórych pacjentów może ograniczać zdolność eksenatydu do zmniejszania stężenia glukozy we krwi. W takich przypadkach wykazano, że zamiana eksenatydu na innego agonistę receptora GLP-1, liraglutyd, poprawia kontrolę glikemii. ^{49, 50}

Ponieważ eksenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, wchłanianie innych leków może zostać zaburzone. Dla uniknięcia tej interakcji doustne środki antykoncepcyjne i antybiotyki powinny być przyjmowane na godzinę przed podaniem eksenatydu. ¹² Eksenatyd nie wywołuje hipoglikemii, ale może zwiększać działanie hipoglikemizujące innych leków, takich jak pochodne sulfonylomocznika. W celu zapobiegania hipoglikemii w takich sytuacjach zaleca się, aby w momencie rozpoczynania leczenia eksenatydem dawkę pochodnej sulfonylomocznika zredukować do najmniejszej możliwej. Później dawkę leku stymulującego wydzielanie insuliny można znowu zwiększyć.

Wyrażano obawy dotyczące związku między stosowaniem eksenatydu a zapaleniem trzustki. Pojawiły się one, kiedy FDA otrzymała doniesienia o pierwszych 30 przypadkach zapalenia trzustki wykrytych po wprowadzeniu go na rynek. U ponad 90% z tych pacjentów występowały jednak również inne czynniki ryzyka zapalenia trzustki. ⁵¹ Od tamtego czasu zagadnienie to było oceniane w badaniach na różnych gryzoniach oraz w badaniach klinicznych u ludzi, ale nie udowodniono związku przyczynowo-skutkowego ani nie określono mechanizmu patofizjologicznego, który byłby odpowiedzialny za taki związek. ^{52, 53} Mimo to najlepiej zrezygnować ze stosowania leków działających za pośrednictwem układu inkretyn u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie lub z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipertriglicerydemia. ⁷ Instrukcje dla pacjentów powinny również obejmować poradę, iż należy zwracać uwagę na występowanie nasilonego, utrzymującego się i niewyjaśnionego bólu brzucha. ¹²

Eksenatyd jest eliminowany z osocza przez filtrację w kłębuszkach nerkowych i dlatego nie należy go stosować u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m ² ). Istnieją również doniesienia na temat ostrej niewydolności nerek u pacjentów otrzymujących eksenatyd. U większości z nich występowała jednak również przewlekła choroba nerek lub jeden bądź więcej czynników ryzyka choroby nerek. Autorzy jednego z badań ⁵⁴ doszli do wniosku, że czynnikiem predysponującym do niewydolności nerek była sama cukrzyca, a nie stosowanie eksenatydu u pacjentów. Na podstawie innego badania ⁵⁵ można sądzić, że niewydolność nerek może występować w mechanizmie przednerkowym z powodu nudności, wymiotów, biegunki i jadłowstrętu. ^{7, 12, 55}

Liraglutyd

Liraglutyd jest dłużej działającym agonistą receptora GLP-1, który wymaga podawania raz na dobę. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności występujące u 10-21% pacjentów. Rzadziej obserwuje się biegunkę (13%) i wymioty (11% pacjentów). ⁴⁸ Tolerancję można zwiększyć przez powolne zwiększanie dawki leku. Zmniejszenie dawki do ostatniej, która była jeszcze tolerowana przez pacjenta, również może się przyczynić do ograniczenia tych objawów niepożądanych. ⁵⁰ Istnieją także doniesienia na temat przypadków zapalenia trzustki podczas stosowania liraglutydu. ^{56, 57}

Główne obawy w odniesieniu do tego leku wywołuje możliwość występowania raka rdzeniastego tarczycy. U szczurów i innych gryzoni wykazano, że liraglutyd pobudza wydzielanie kalcytoniny i zwiększa częstość występowania hiperplazji komórek C, a w rezultacie również raka rdzeniastego tarczycy. ⁵⁸ Należy w związku z tym odnotować, że ludzkie komórki C mają istotnie mniej receptorów GLP-1 niż komórki C u gryzoni, a w przeprowadzonych badaniach nie wykazano takich samych zmian u małp, które są bliżej spokrewnione z ludźmi. ⁵⁸ Chociaż nie wykazano jednoznacznie zależności między rakiem rdzeniastym tarczycy a liraglutydem, zaleca się, aby nie stosować tego leku u pacjentów z osobniczym lub rodzinnym wywiadem raka rdzeniastego tarczycy bądź zespołu wielogruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2. Obecnie nie zaleca się przesiewowej diagnostyki w kierunku raka rdzeniastego tarczycy przed rozpoczęciem leczenia liraglutydem. ^{7, 12, 52, 53}

Inhibitory dipeptydylopeptydazy typu 4

Peptyd glukagonopodobny typu 1 jest rozkładany na drodze proteolizy przez dipeptydylopeptydazę typu 4 (DPP-4). Inhibitory DPP-4 hamują więc rozkład endogennie wytwarzanych GLP-1 i GIP, co powoduje dwukrotny wzrost ich stężenia i wydłużenie czasu działania. Do inhibitorów DPP-4 stosowanych powszechnie w Stanach Zjednoczonych należą sytagliptyna, saksagliptyna oraz linagliptyna.

W przeciwieństwie do agonistów receptora GLP-1 inhibitory DPP-4 nie wywołują nudności, wymiotów ani spadku masy ciała. Wynika to prawdopodobnie z tego, że wywołują one mniej istotny wzrost aktywności GLP-1 w porównaniu z antagonistami receptora GLP-1. Mimo że hipoglikemia nie jest problemem u pacjentów otrzymujących inhibitory DPP-4 w monoterapii, może ona występować, kiedy inhibitor DPP-4 stosuje się w połączeniu z innymi lekami. Także i w tym przypadku można zapobiegać hipoglikemii, rozpoczynając podawanie insuliny lub innego leku zwiększającego wydzielanie insuliny od mniejszych dawek.

Chociaż po wprowadzeniu inhibitorów DPP-4 na rynek pojawiły się doniesienia o przypadkach zapalenia trzustki podczas ich stosowania, podobnie jak w przypadku eksenatydu nie wykazano zależności przyczynowo-skutkowej ani nie poznano mechanizmu tego działania. ^{52, 53} Mimo to wydaje się rozsądne, aby nie przepisywać leków z tej grupy pacjentom z zapaleniem trzustki w wywiadzie, a także doradzać chorym, aby podczas leczenia zwracali uwagę na występowanie objawów brzusznych.

Głównymi działaniami niepożądanymi inhibitorów DPP-4 są skłonność do zakażeń górnych dróg oddechowych lub zapalenia błony śluzowej nosa i gardła oraz bóle głowy. Leki te są wydalane przez nerki i w związku z tym muszą być stosowane ostrożnie u pacjentów z chorobami nerek. U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek (w stadium 3 lub wyższym) zaleca się mniejsze dawki.

Stosowanie sytagliptyny wiąże się z istotnymi reakcjami alergicznymi, takimi jak obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja oraz stany przebiegające ze złuszczaniem się skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. ⁵⁹ Patogeneza tych reakcji jest nieznana, chociaż mogą one być związane z ekspresją DPP-4 w subpopulacjach limfocytów T CD4 i CD8, limfocytów B oraz komórek NK. ⁵⁹ Wykazano, że saksagliptyna sprzyja występowaniu zakażeń dróg moczowych, a także niektórych reakcji nadwrażliwości. ¹² Kiedy saksagliptynę stosuje się razem z tiazolidynedionami, mogą występować obrzęki obwodowe. ⁶⁰ Ponieważ saksagliptyna jest metabolizowana przez kompleks 3A4/5 cytochromu P450, silne inhibitory lub induktory tego układu mogą wpływać na jej farmakokinetykę. W przypadku stosowania razem z inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, dawkę saksagliptyny należy zmniejszyć do 2,5 mg na dobę.

Inhibitory α-glukozydazy

Leki z tej grupy hamują kompetycyjnie α-glukozydazy w rąbku szczoteczkowym nabłonka jelitowego, hamując w ten sposób końcowy etap trawienia węglowodanów. Opóźnia to wchłanianie węglowodanów, osłabiając poposiłkowy szczyt glikemii i zapewniając czas na wydzielenie odpowiedniej ilości insuliny.

Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem inhibitorów α-glukozydazy jest zwiększenie ilości gazów jelitowych wytwarzanych przez florę bakteryjną z niestrawionych węglowodanów docierających do jelita grubego. Objaw ten występuje u około 20-30% pacjentów. Mogą również występować inne objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak biegunka (u 3%), wzdęcie, powiększenie obwodu brzucha oraz burczenie w brzuchu. W celu poprawy tolerancji leczenie należy zaczynać od małej dawki podawanej raz na dobę, którą następnie powoli się zwiększa. Objawy czasami słabną w trakcie dalszego leczenia i po zastosowaniu odpowiednich modyfikacji żywieniowych, takich jak minimalizacja spożycia sacharozy i stosowanie diety o dużej zawartości węglowodanów złożonych. Przeprowadzone badania wykazały, że te objawy są zależne od dawki, rozwiązaniem może być zatem też zmniejszenie dawki leku. Należy zauważyć, że podczas stosowania inhibitorów α-glukozydazy nie występuje nietolerancja laktozy, ponieważ laktaza jest β-galaktozydazą, leki z tej grupy nie wpływają zatem na jej aktywność. ^{7, 12, 32, 61, 62}

Nie wykazano, aby akarboza stosowana w monoterapii wywoływała hipoglikemię. Lek ten może jednak zwiększać ryzyko hipoglikemii, jeżeli stosuje się go razem z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika. W takich przypadkach podanie sacharozy, czyli cukru spożywczego, nie będzie skutecznym leczeniem hipoglikemii i konieczne jest podanie glukozy. W niektórych badaniach wykazano, że akarboza wywołuje dysfunkcję wątroby, zwłaszcza w dawkach przekraczających 300 mg na dobę, chociaż zdarza się to niezbyt często. ^{63, 64} Ta dysfunkcja wątroby jest na ogół bezobjawowa i odwracalna po przerwaniu podawania leku. Do czynników predysponujących należą płeć żeńska, otyłość, rasa (Afroamerykanie) oraz czas trwania cukrzycy powyżej 5 lat. Rozsądnie byłoby, aby na początku leczenia oraz okresowo później wykonywać badania czynności wątroby. W niektórych badaniach zaobserwowano niedokrwistość i uważa się, że wynika ona z zaburzeń wchłaniania żelaza, które prowadzą do niedoboru tego pierwiastka w organizmie. ^{12, 32, 62, 63, 64, 65} Miglitol jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki i w związku z tym nie powinien być stosowany w niewydolności nerek. ^{12, 18, 66}

Pramlintyd

Pramlintyd jest syntetycznym analogiem ludzkiej amyliny, czyli polipeptydu amyloidu wysp trzustkowych. Amylina jest hormonem neuroendokrynnym wydzielanym razem z insuliną przez komórki β wysp trzustki. Mechanizm jej działania obejmuje zmniejszenie wydzielania glukagonu, osłabienie łaknienia oraz opóźnienie opróżniania żołądka.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności, które występują u 30-50% pacjentów. Są one zależnie od dawki i słabną w trakcie kontynuacji leczenia. W celu przeciwdziałania temu leczenie należy zaczynać od małych dawek (15 µg przed każdym posiłkiem w cukrzycy typu 1 oraz 60 µg przed każdym posiłkiem w cukrzycy typu 2), które później stopniowo się zwiększa.

Sam pramlintyd nie wywołuje hipoglikemii. Ponieważ jednak podaje się go razem z insuliną, hipoglikemia jest istotnym problemem. Kiedy rozpoczyna się leczenie pramlintydem, należy zmniejszyć posiłkowe dawki insuliny o 50%. Ponieważ ten lek opóźnia opróżnianie żołądka, wchłanianie węglowodanów również może się opóźniać, co może stać się problemem w przypadku epizodów hipoglikemii. Rozwiązaniem w takich sytuacjach może być stosowanie penów z glukagonem. Leki podawane doustnie, które wymagają szybkiego wchłaniania, powinny być przyjmowane na godzinę przed podaniem pramlintydu lub 2 godziny po jego podaniu. ^{7, 12}

Insulina

Insulina pozostaje podstawowym lekiem u chorych na cukrzycę typu 1, a także tych chorych na cukrzycę typu 2, u których kontrola glikemii jest niedostateczna mimo stosowania innych leków przeciwcukrzycowych. Głównymi działaniami niepożądanymi insuliny są hipoglikemia oraz przyrost masy ciała.

Ryzyko hipoglikemii można zminimalizować przez edukację pacjentów oraz systematyczne samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Monitorowanie wyprzedzające może polegać na okresowych oznaczeniach glikemii we wczesnych godzinach porannych lub podczas intensywnych wysiłków, ponieważ wtedy częściej zdarza się nierozpoznana hipoglikemia. Analogi insuliny lepiej naśladują fizjologiczne wydzielanie insuliny i w związku z tym ryzyko hipoglikemii jest mniejsze. ⁶⁷ Rzecz jasna, wiedza na temat początku, szczytu i długości czasu działania każdego rodzaju insuliny jest podstawowym narzędziem w ręku każdego lekarza przepisującego te leki.

Przyrost masy ciała jest istotnym problemem, ponieważ może on wpływać na profil ryzyka sercowo-naczyniowego, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów oraz ich motywację. Do zalecanych sposobów minimalizacji lub prewencji przyrostu masy ciała należą: zwiększanie insulinowrażliwości dzięki podejmowaniu wysiłków fizycznych, przestrzeganiu zasad zdrowego żywienia, a także stosowaniu leków zmniejszających zapotrzebowanie na insulinę, takich jak pramlintyd lub metformina.

Do rzadkich działań niepożądanych należą uczulenia oraz przewlekłe reakcje skórne, takie jak dystrofia i przerost tkanki tłuszczowej. Takim reakcjom skórnym można zapobiegać przez rotacyjne zmiany miejsca wstrzykiwania insuliny. W niektórych badaniach wykazano silną korelację między ryzykiem nowotworów a dawką insuliny, zwłaszcza glarginy. Glarginę powiązano również ze zwiększoną mitogennością w porównaniu z ludzką insuliną w linii komórek ludzkiego kostniakomięsaka. ^{12, 68}

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2

Białko kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (sodium glucose co-transporter 2, SGLT-2) w cewkach bliższych nerek jest odpowiedzialne za zwrotne wchłanianie przefiltrowanego ładunku glukozy. Inhibitory SGLT-2 zapobiegają więc zwrotnemu wchłanianiu glukozy i zwiększają jej wydalanie przez nerki, zmniejszając stężenie HbA_1C o około 0,5-0,7%. Inhibitory SGLT-2 są lekami trzeciego rzutu, które rozważa się zwykle wtedy, kiedy u pacjentów mimo stosowania dwóch leków doustnych wciąż występuje hiperglikemia. ⁶⁹ Do stosowania w Stanach Zjednoczonych zarejestrowano kanagliflozynę i dapagliflozynę.

Do częstych działań niepożądanych należą zakażenia dróg moczowych i grzybicze zakażenia narządu rodnego, które w większości przypadków można leczyć standardowymi antybiotykami lub lekami przeciwgrzybiczymi bez przerywania podawania leku przeciwcukrzycowego. ^{70, 71, 72} Istnieją również doniesienia o wzroście stężenia cholesterolu LDL, chociaż na razie nie ma danych z długoterminowych obserwacji.

Kolesewelam

Wykazano, że kolesewelam, będący środkiem wiążącym kwasy żółciowe, powoduje umiarkowane zmniejszenie stężenia glukozy i cholesterolu LDL, co prowadzi do spadku stężenia HbA_1C o około 0,5%, natomiast stężenie cholesterolu LDL zmniejsza się o około 15%. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest podrażnienie przewodu pokarmowego, które występuje u około 10% pacjentów, chociaż zwykle nie jest na tyle nasilone, aby konieczne było przerwanie podawania leku. Kolesewelam może powodować wzrost stężenia triglicerydów o około 5-20% i w związku z tym jest przeciwwskazany u pacjentów z wywiadem hipertriglicerydemii przekraczającej 500 mg/dl lub zapalenia trzustki wywołanego przez hipertriglicerydemię. ^{7, 73, 74, 75}

Bromokryptyna

Wykazano, że bromokryptyna w postaci preparatu o szybkim uwalnianiu, będąca agonistą receptora dopaminy typu D2, powoduje niewielkie zmniejszenie stężenia HbA_1C. Jeżeli lek zostanie przyjęty w ciągu 2 godzin od przebudzenia, szczyt ośrodkowej aktywności dopaminergicznej w ciągu jej rytmu dobowego prowadzi do zwiększenia wrażliwości tkanek na insulinę, Najczęstszymi objawami niepożądanymi są nudności, które występują u około 30% pacjentów i są przyczyną przerwania leczenia u około 10% chorych przyjmujących większe dawki. Proponuje się w związku z tym, aby w celu poprawy tolerancji leku stosować mniejsze dawki i przyjmować je razem z pokarmem. ^{7, 76, 77}

Podsumowanie

Leczenie cukrzycy jest wciąż wyzwaniem dla lekarzy na całym świecie. Wymaga ono indywidualizacji opieki oraz współpracy między lekarzem a pacjentem. W leczeniu cukrzycy wykorzystuje się wiele leków o różnych mechanizmach działania i profilach działań niepożądanych. Znajomość i rozumienie tych czynników powinny być podstawą podejmowania decyzji klinicznych, umożliwiając lekarzom zapewnienie chorym na cukrzycę jak najlepszej opieki.

Copyright 2014 American Diabetes Association. From Diabetes Spectrum, Vol. 27, No. 2, 2014, p. 92. Update of safety issues related to antihyperglycemic therapy. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.